专利名称：哌啶和哌嗪衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐 其中，Ind为未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR2或CH2R2单取代或多取代的吲哚-3-基，R1为未被取代的或被CN、CH2OH、CH2OA或COR2单取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-4-酮-6-基，3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，Q为CmH2m，Z为N或CR3，A为C1-6烷基，
Hal为F、Cl、Br或I，R2为OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3为H、OH或OAm为2、3或4。
本发明的目的是要发现能用于制备药物的新型化合物。
现已发现，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成盐具有价值的药理作用。具体是对中枢神经系统起作用，特别是指5-HT1A-兴奋和5-HT-再摄取抑制。该化合物还可作为5-羟色胺兴奋剂和拮抗剂起作用。它们可抑制氚化5-羟色胺配位体与海马受体的结合(Cossery et al.European J.Pharmacol.140(1987)，143-155)，它们也可改善在纹状体中的DOPA的聚集和在中缝核(neuleiraphas)中5-HTP的聚集(Seyfied et al.，European J.Pharmaiol.160(1989)，31-41)。它们还有止痛和降压的作用;因而在给插入导管的、有意识的原发性高血压的大鼠口服该化合物后，直接测量的血压降低了(StrainSHR/Okamoto/NIH-MO-CHB-Kissla egg，methodq.V.Weeksand Jones，Proc.Soc.Exptl.Biol.Med.104(1960)，646-648)。它们还可用于预防和治疗脑梗塞(大脑卒中)所引起的后遗症，如中风和脑局部缺血。
因此，式Ⅰ化合物及其生理相容酸加成盐可作为抗焦虑剂、抗抑郁剂、精神抑制剂、精神安定剂和/或抗高血压剂的活性成分，还可用作制备其他药物活性成分的中间体。
本发明涉及式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物和其生理相容的酸加成盐。
A为C1-C6烷基，特别是C1或C2，优选甲基，也可如乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。OA优选甲氧基，也可为乙氧基、正丙氧基、乙丙氧基、正-丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。NHA优选甲基氨基，也可为乙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基或叔丁基氨基。NA2优选二甲基氨基，也可为N-乙基-N-甲基氨基、二乙基氨基、二-正丙基氨基、二异丙基氨基或二-正丁基氨基。
类似地，CO-NHA优选N-甲基氨基甲酰基或N-乙基氨基甲酰基;CO-NA2优选N，N-二甲基氨基甲酰基或N，N-二乙基氨基甲酰基。
Ind基为未取代或被所述基团的一种-取代或二取代的吲哚-3-基。优选在5-位取代，也可在4-、6-或7-位取代。而且也可能在1-位或2-位取代。在吲哚-3-基上的取代基优选OH、OA、CN、CONH2、CH2OH，也可为CO2H、F、Cl、Br、I、CH2NH2、CONHA或CONA2，其中A为相应的甲基或乙基。
R1基优选未被取代或被-CH2OH、-CONH2、-CO2A或-CO2NHA单取代的苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、苯并二氢吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基。
Q优选-(CH2)4-，也可为-(CH2)2-或(CH2)3-，此时Z优选-N-，-C(OH)-或-CH-。
本发明特别涉及这样的式Ⅰ化合物，其中至少所述基团之一有上述定义，特别是有上述优选定义。优选的一些化合物可用下面与式Ⅰ对应的通式Ia-Ig表示，其中未更详述的基团与参数的定义如式Ⅰ所述，但其中在Ia中，Ind为在5-位被OH或OA取代的吲哚-3-基;
在Ib中，Ind为在5-位被CONH2或CN取代的吲哚-3-基;
在Ic中，Z为N，R1为取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;
在Id中，Z为-C(OH)-，R1为取代的或未取代的苯并呋喃-5-基;
在Ie中，Z为N，R1为2，3-二氢苯并呋喃-5-基;
在If，Z为N，R1为苯并二氢吡喃-6-基;
在Ig中，Z为N，R1为苯并吡喃-4-酮-6-基。
特别优选的化合物为那些对应于式Ⅰ和Ia-Ig且具有式Ih和Iah-Igh、但其中的Q为-(CH2)4-的化合物。
本发明还涉及制备式Ⅰ的吲哚衍生物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物
其中，X′为X或NH2，X为Cl、Br、I、OH或将OH基修饰后得到的反应活性基团，Ind和Q如上述定义，
与式Ⅲ化合物反应其中，X2和X3可相同或不同，当X1＝NH2时，则各为X;在其他情况下均为NHZ和R1如上述定义，或为制备式I化合物，其中Z为N，将式Ⅳ化合物其中，X、Q和Ind如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，
其中，R1如上述定义，或将具有式Ⅰ结构，但一个或多个氢原子被一个或多个还原基团和/或一个或多个其它的C-C和/或C-N键所取代的化合物与还原剂反应，式将具有式Ⅰ结构，但一个或多个氢原子被一个或多个溶剂化基团所取代的化合物与溶剂化剂反应，和/或OA基任意分解为OH基，和/或吲哚基和/或Ar基变为另一种吲哚基和/或Ar基，和/或将得到的式Ⅰ碱或酸，通过与酸或碱反应，变为盐的形式之一。
也可用已知方法制备式Ⅰ化合物，如在文献(如，在经典著作，如Honben-weyl，Methoden der Oganischen Chemie(Methods ofOrganic Chemistry)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart;Organic Reactions，John Wiley & Sons，Inc.，New York;German Offenlag-ungsschift 4101686)中所述的那些方法，即在那些已知的适宜于所述反应的反应条件下进行。也可使用那些不再在这里详述的已知的其他方法。
如有必要，也可在原位用如下方式制备用于权利要求所述的方法中的初始化合物不将其从反应混合物中分离而是立即继续反应得到式Ⅰ化合物。
在式Ⅱ化合物中，X1优选X，相应地，在式Ⅲ化合物中，X2和X3均优选NH。X基优选Cl或Br，也可为I、OH或将OH基功能修饰而得的反应活性基团，特别是C1-6的烷基磺酰氧基(如，甲磺酰氧基)或C6-10芳基磺酰氧基(如，苯磺酰氧基、对-甲苯磺酰氧基、萘基-1-或-2-磺酰氧基)。
因此，将式Ind-Q-Cl或Ind-Q-Br化合物与式中X2和X3均为NH基的式Ⅲ哌啶/哌嗪衍生物(下文以Ⅲa表示)反应，可得到式Ⅰ吲哚衍生物。
一些式Ⅱ和式Ⅲ化合物已为人们所熟悉，对于未知的式Ⅱ或Ⅲ化合物，可通过与已知的化合物类似的方法很容易地制备。
如通过还原相应的羧酸或其酯，可得到式Ind-Q-OH的伯醇。用亚硫酰氯、溴化氢、三溴化磷或类似的卤化化合物处理，可得到式Ind-Q-Hal的相应卤化物。通过与相应磺酰氯反应，可由Ind-Q-OH醇得到相应的磺酰氧化合物。
如通过碘化钾与相应对-甲苯磺酸酯反应，可得到式Ind-Q-I的碘化合物。如从卤化物和苯邻二甲酰亚胺钾，或通过还原相应的腈，可得到式Ind-Q-NH2胺。
大多数Ⅲa哌嗪衍生物为已知化合物，并可通过，如，将双(2-氯乙基)胺或双(2-氯乙基)铵氯化物与5-氨基苯并呋喃、2，3-二氢-5-氨基苯并呋喃、6-氨基苯并二氢吡喃或6-氨基苯并吡喃-4-酮或上述化合物的相应取代衍生物反应而得到。可通过还原烷基-OOC-CH2-ZR1-CH2-COO-烷基的二酯而得到式HO-CH2-ZR1-CH2OH(Ⅲ，X2＝X3＝OH)化合物而制备式Ⅲ化合物(任何条件下，X2和X3＝X)，如有必要，可继续与SOCl2或PBr3反应。
按照文献中用于胺烷基化的已知相应的方法进行式Ⅱ或Ⅲ化合物的反应。在密封的试管中或必要时在高压釜中，在无溶剂的条件下，将各种组分一起熔化。然而也可在惰性溶剂存在下使化合物反应。适宜溶剂的实例如烃，如苯、甲苯或二甲苯;酮，如丙酮或丁酮;醇，如甲醇、乙醇、异丙醇或正-丁醇;醚，如四氢呋喃(THF)或二恶烷;酰胺，如二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮;或腈，如乙腈，或如有必要，这些溶剂之间组成的混合物或这些溶剂与水组成的混合物也可使用。建议加入一种酸结合剂为有利，如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸或二碳酸盐或一种弱酸的另一种碱金属或碱土金属盐，优选钾盐、钠盐或钙盐，或加入一种有机碱，如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉，或过量的Ind-Q-NH2胺或过量的式Ⅲa哌啶或哌嗪衍生物。根据所选用的条件，反应时间为数分钟到14天，反应温度为0-150℃，通常为20-130℃。
也可通过将式Ind-Q-N(CH2-CH2-X)2(Ⅳ)化合物与式R1-NH2(Ⅴ)化合物反应而得到式Ⅰ化合物。
大多数式Ⅴ化合物为已知化合物;对于未知化合物，可通过与已知化合物类似的方法容易地制备。如，通过还原反应，可将相应取代的硝基化合物变为式Ⅴ胺。通过将Ind-Q-Cl、Ind-Q-Br或Ind-Q-I与式NH(CH2-CH2-X)2的仲胺反应，可制备式Ⅳ化合物。
按照文献中所述的已知方法和上述用于胺烷基化的方法，进行式Ⅳ和Ⅴ化合物的反应。
也可在-80～+250℃，在至少一种惰性溶剂的存在下，用还原剂处理其中氢原子被一个或多个还原基团和/或一个或多个另外的C-C和/或C-N键取代的药物前体，可得到式Ⅰ化合物。
还原基团(可被氢取代的基团)特指羰基中的氧、羟基、芳基磺酰基(如，对-甲苯磺酰氧基)，N-苯磺酰基、N-苯甲基或O-苯甲基。
原理上，通过还原反应，可大体将只含一种上述基团或其它键或含二个或多个相邻的上述基团或其它键的化合物变为式Ⅰ化合物，同时也还原在初始化合物中存在的Ind基团中的取代基。本反应优选使用初生态氢或金属氢化物复合物或通过Wolff-Kslhner还原反应或在过渡金属催化剂作用下用氢气还原而进行。
用于还原反应的优选初始化合物有式Ⅵ 其中，Ind′为可在1-位被芳基磺酰基或烷氧羰基取代的Ind基，L为Q或对应于Q基的链，但一个或多个-CH2基被-CO-取代和/或一个或多个氢原子被一个或多个OH基或双键取代，R1如上述定义，但其中下述定义不能同时成立Ind′＝Ind和L＝Q。
在式Ⅵ化合物中，L优选-CO-(CH2)n-2-CO-，[特别是-COCO-，COCH2CO-，-CO(CH2)2-CO-，-CO-(CH2)3-CO-]-(CH2)n-1-CO-[特别是-CH2-CO-，-CH2CH2-CO-，-(CH2)3-CO-或(CH2)4-CO-]，还有实例为-CO-CH2CH2-，-CO-(CH2)3-，-CH2-COCH2CH2-或-CH2CH2-CO-CH2-。
在上述用于Ⅱ与Ⅲ反应的条件下，通过如，将4-R1-哌嗪或4-R1-哌啶与式Ⅶ化合物反应Ind′-L-X1Ⅶ其中R1、Ind1、L和X1均如上述定义，可制备式Ⅵ化合物。
如果初生态氢用作还原剂，可通过，如，将金属与弱酸或碱反应而制备。因此可用，如，锌与碱金属氢氧化物溶液的混合物或铁与乙酸的混合物。也可适当地用钠或其他碱金属溶于醇，如乙醇、异丙醇、丁醇、戊醇或异戊醇或苯酚。也可使用铝镍合金的碱性水溶液，必要时加入乙醇。钠汞合金或铝汞合金的醇水溶液或水溶液也适于制备初生态氢。该反应也可在混和相中进行，此时可简单地使用水相和苯或甲苯相。
其他特别优选使用的还原剂有金属氢化物复合物，如LiAlH4、NaBH4、二异丁基铝氢化物或NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2、乙硼烷，如有必要，可加入催化剂，如BF3、AlCl3或LiBr。适于此目的的溶剂为醚，如乙醚、二正丁醚、THF、二恶烷、二甘醇二甲醚或1，2-二甲氧基乙烷，和烃，如苯。适用于与NaBH4进行的还原反应的溶剂如伯醇，如甲醇或乙醇，还有水和含水醇。通过这些方法进行的还原反应的温度优选在-80℃-+150℃之间，特别是约0-100℃之间。
在酰胺中的-CO基(如，那些L为-(CH2)n-1-CO基的式Ⅵ酰胺)还原为CH2基的反应可在温度约0-66℃、用LiAlH4作还原剂，在THF中进行。同时可通过还原反应，消除在吲哚环的1-位上的芳基磺酰基保护基团。通过在液氨中用钠还原，可消除N-苯甲基。
也可按照Wolff-Kishne方法，还原一个或多个羰基为CH2基，如通过在约150-250℃，加压，在无水乙醇中与无水肼反应而进行。优选加入醇钠的作为催化剂。也可对照Huang-Minlon法进行的还原反应进行修饰，即在碱金属，如氢氧化钠的存在下，在高沸点水混溶性溶剂中，如二甘醇或三甘醇，用水合肼进行反应。反应混合物通常需沸腾3-4小时。将水蒸发并在约200℃下将形成的腙分解。也可在室温下，在二甲亚砜中用肼进行Wolff-Kishner还原反应。
还可在过渡金属催化下，如阮内镍或钯，用氢气进行一些还原反应。这种情况下，如Cl、Br、I、SH或有时甚至是OH基可被氢取代。硝基也可被在甲醇中的Pd/H2催化氢化而转为NH2基。
具有式Ⅰ结构、但一个或多个H原子被一个或多个溶剂化基团所取代的化合物可被溶剂化，特别是水解，而得到式Ⅰ化合物。
如，通过将Ⅲa与具有式Ⅱ(X1＝X)结构、但一个或多个氢原子被一个或多个溶剂化基团所取代的化合物反应，可得到用于溶剂化的初始化合物。因而具体地讲，1-酰基吲哚衍生物(其具有式Ⅰ结构，但在Ind基的1-位有一酰基，优选有至多10个C的烷氧羰基、烷酰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，如甲磺酰基、苯磺酰基或对-甲苯磺酰基)，可被水解而得到在吲哚环1-位未取代的相应吲哚衍生物，如，在酸性或优选中性或碱性介质中，在0-200℃温度区间内进行。碱优选使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙，碳酸钠或碳酸钾，或氨。溶剂优选水;低级醇，如甲醇或乙醇;醚，如THF或二恶烷;砜，如环丁砜;或其混合物，尤其是含水混合物。也可直接单用水处理而水解，尤其在沸点水解。
通过已知方法，可将式Ⅰ化合物进一步变为另一种式Ⅰ化合物。
通过衍生相应的羧基吲哚-3-基化合物，可得到式中Ind为被CO-R1取代的的吲哚-3-基的式Ⅰ化合物。如，可通过已知方法，用相应的醇或醇化物将酸酯化。也用伯或仲胺将酸或酯酰胺化。优选在肽合成条件下，将游离羧酸与胺反应。本反应宜在下列条件下进行有脱水剂存在，如碳化二亚胺，如二环己基碳化二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺，或丙基磷酸酐(q.V.Angew Chem.92，129(1980))，二苯基磷酰基叠氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基-羰基-1，2-二氢喹啉，使用惰性溶剂，如卤化烃，如二氯甲烷，醚，如THF或二噁烷，酰胺，如DMF或二甲基乙酰胺，或腈，如乙腈，温度选择在约-10℃-40℃，优选0°-30℃。也可在反应中用酸或酰胺的反应活性衍生物取代酸或酰胺本身，如那些在反应中间阶段其反应基团被保护基团保护起来的衍生物。酸也可以其活化酯的形式使用，该活化酯可在原位轻易制备，如通过1-羟基苯基三唑或N-羟基琥珀酰亚胺的加成而制备。
氰基取代的吲哚-3-基可水解为羧基-吲哚-3-基或脲基-吲喘-3-基。
相反地，从酰胺通过除去水也可轻易制备腈，如使用三氯乙酰氯/Et3N[Synthesis(2)，184，(1985)]或用PoCl3(J.Org.Chem.26，1003(1961))。
用酸可将式Ⅰ碱变如相应的酸加成盐。可制备生理相容盐的酸适用于本反应。因而可用无机酸，如硫酸、氢卤酸，如盐酸或氢溴酸，磷酸，如正磷酸，硝酸和氨基磺酸，还可用有机酸，即特指脂肪酸、环脂肪酸、芳基脂肪酸、芳香酸或杂环一元或多元羧酸、磺酸或硫酸、如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、苯甲酸、水杨酸、二苯基丙酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘-磺酸和萘二磺酸和月桂硫酸。
如有必要，如果在分子中无其他酸基，可通过与强碱反应，如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾，将式Ⅰ的游离碱从其盐中还原出来。当式Ⅰ化合物有游离酸基时，通过与碱反应，也可形成盐。适用的碱为碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或以伯、仲或叔胺形式出现的有机碱。
本发明还涉及式Ⅰ化合物及其生理相容盐对制备药物制剂的应用，特别是通过一个非化学路线。因而，它们可与至少一种赋形剂或添加剂，如有必要，与一种或多种附加的活性成分结合，而成为一种适宜剂量制剂。
本发明还涉及包含至少一种式Ⅰ化合物和/或其生理相容盐的组合物，特别指药物制剂。这些制剂可被用作人类医学或兽医学中的药物。适用的赋形剂为适于胃肠给药(如，口服)，胃肠外给药或局部给药且不与新化合物反应的无机或有机物质，这些赋形剂的实例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物，如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石粉和凡士林。用于胃肠给药的制剂如片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、糖汁剂、滴剂或栓剂，用于胃肠外给药的制剂为溶液剂，优选油或水溶液，悬浮剂、乳化剂或植入剂，用于局部给药的制剂如膏剂、乳膏剂或粉剂。也可将新化合物冷冻干燥，得到的冷冻干燥物用于制备注射剂。
所述的制剂可消毒灭菌和/或含有添加剂，如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或加湿剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、矫味剂和/或调味剂。如有必要，它们也可含有一种或多种附加的活性成分，如一种或多种维生素。
式Ⅰ化合物及其生理相容盐可用于对人体或动物体的治疗并抑制疾病。它们可用于治疗中枢神经系统的紊乱，如紧张，抑郁和/或精神病，和治疗高血压(如用α-甲基多巴)引起的副作用。该化合物还可用于内分泌学和妇科学，如用于治疗肢端肥大症、性腺机能不足、继发性经闭、经前期综合症和异常产后期泌乳，还可用于预防和治疗脑紊乱(如周期性偏头痛)，特别是用于与某些麦角菌生物碱类似的老年病，和用于治疗脑梗塞(大脑卒中)后遗症，如中风和脑局部缺血。
在这些治疗中，通常按与已知市售药物类似的方法服用本发明化合物，优选剂量为约0.2-500mg，特别是0.2-50mg/剂量单位。日服量优选在约0.001-10mg/kg体重。低剂量(约0.2-1mg/剂量单位;约0.001-0.005mg/kg体重)特别适用作抗周期性偏头痛制剂;10-50mg/剂量单位的剂量适于其他情况。但对于每一个患者的特殊剂量受很多因素的影响而改变，如所用特别化合物的活性、年龄、体重、健康状况、性别、食物、给药的时间和方法，排泄速率、药物结合和所治疗的特殊疾病的严重程度。优选口服给药。
在下面实例中，“按常规方式操作”指如有必要时加水，用二氯甲烷萃取，分离出有机相，用硫酸钠干燥并过滤，蒸发滤液并用硅胶层析和/或结晶法纯化底液。温度以℃表示。通过在硅胶上薄层层析，可得到Rf值。
实例1将1.8g 3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚[可如下得到将对-甲氧苯胺重氮化，按Japp-Klingemann法与乙基环己酮-2-羧酸酯反应而得到4-(2-乙氧甲酰吲哚-3-基)]丁酸，碱解，去羧基化，用LAlH4还原并与SOCl2反应]与1.9g 1-(2-羟甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪[可通过N，N-双(2-氯乙基)胺与2-羟甲基-5-氨基苯并呋喃]溶于200ml乙腈，在室温搅拌此混合物10小时。常规操作后得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羟甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.159℃。
类似地，可分别得到下列产物将3-(4-氯丁基)-5-甲氧吲哚与1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.111-112℃;
将3-(4-氯丁基)-5-羟基吲哚与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪，m.p.220-222℃;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪，m.p.129-130℃;
将3-(4-氯丁基)-5-吲哚羧酸甲酯与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-吲哚羧酸甲酯与1-(苯并吡喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧吲哚与1-(苯并吡喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚与1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-氯吲哚与1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-氯吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌啶反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌啶;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶;
将3-(4-氯丁基)-5，6-二甲氧基吲哚与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5，6-二甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢呋喃-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-氰基吲哚与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并二氢呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-6-氟吲哚与1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(6-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪。
实例2将1.8g1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)-丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌啶[由实例1制备]与100ml2NKOH乙醇溶液沸腾0.5小时;常规操作后得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-苯并二氢吡喃-6-基哌嗪。
相似地，通过碱解相应的酯，可得到下列产物从1-[4-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)]丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-)-4-羟基哌啶，可得到1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶。
实例3将2.8g 1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪悬浮于100ml N-甲基吡咯烷酮。然后加入3.2g 2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐并在室温搅拌此混合物12小时。向所得溶液通入干燥过的NH3气直至饱和，再搅拌此混合物10小时。常规操作后，可得到1-[4-(5-氨基甲酰吲哚-3-)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-哌嗪。
类似地，用2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐将下列羧酸酰胺化，可分别得到下列产物1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌啶，m.p.155-157℃从1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶，可得到1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶，m.p.69℃(分解);
从1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)-哌嗪，可得到1-[4-(5-氨基甲酰吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)-哌嗪。
实例4类似实例3，将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪与2-氯-1-甲基吡啶翁甲磺酸盐反应;可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.269-272℃(盐酸盐)。
实例5将由2.6g3-(2-氨基乙基)-5-氰基吲哚[可通过5-氰基吲哚与2-氯乙酰氯反应而得到3-(2-氯乙酰基)-5-氰基吲哚，用乙硼烷还原，再与苯邻二甲酰亚胺反应并水解而制备]和1当量5-[N，N-双(2-氯乙基)氨基]苯并呋喃[可通过将2-氯乙酰氯与5-氨基苯并呋喃反应并用乙硼烷还原而制备]组成的混合物溶于40ml丙酮和40ml水中，沸腾20小时，然后进行常规操作。可得到1-[2-(5-氰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪。
类似地，将5-[N，N-双(2-氯乙基)氨基]苯并呋喃与3-(4-氨基丁基)-5-甲氧甲基吲哚反应，可得到
1-[4-(5-甲氧基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(3-氨基丙基)-5-甲氧吲哚反应，可得到1-[3-(5-羟基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(2-氨基乙基)-5-羟基吲哚反应，可得到1-[2-(5-甲氧吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(3-氨基乙基)-5-吲哚羧酸甲酯反应，可得到1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(2-氨基乙基)-5-吲哚羧酸乙酯反应，可得到1-[2-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(4-氨基乙基)-5-氟吲哚反应，可得到1-[2-(5-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
与3-(3-氨基丙基)-5-氰基吲哚反应，可得到1-[3-(5-氰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪。
实例6
类似于实例5，将3.2g3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基吲哚与1.3当量的6-[N，N-双(2-氯乙基)氨基]苯并二氢吡喃[可通过将2-氯乙酰氯与6-氨基苯并二氢吡喃反应并用乙硼烷还原而制备]反应而得到1-[2-(5-甲氧吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪。
类似地，将6-[N，N-双(2-氯乙基)氨基]苯并二氢吡喃与3-(4-氨基丁基)-5-甲氧甲基吲哚反应，得到1-[4-(5-甲氧基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(3-氨基丙基)-5-羟基吲哚反应，得到1-[3-(5-羟基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(2-氨基乙基)-5-甲氧基吲哚反应，得到1-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(3-氨基乙基)-5-吲哚羧酸甲酯反应，得到1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(2-氨基乙基)-5-吲哚羧酸乙酯反应，得到1-[2-(5-乙氧羰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(4-氨基乙基)-5-氟吲哚反应，得到1-[4-(5-氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与3-(3-氨基乙基)-5-氰基吲哚反应，得到1-[3-(5-氰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-羧基苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪。
实例7将250ml含3.9g1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并喃喃-5-基)哌嗪的DMF溶液与1gN-甲基吗啉反应。在搅拌下加入5ml含1当量叔丁胺的DMF溶液、1.3g1-羟基苯并三唑和20ml含1.9gN-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐的DMF溶液。在室温搅拌此混合物16小时并蒸发滤液。常规操作后得到1-[4-(5-N-叔丁基氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪。
类似地，将叔丁胺与1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-N-叔丁基氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
与1-[4-(4-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到
1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-N-叔丁基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪。
实例8将由2.1g1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)]丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪[可由实例1制备]、1.8g盐酸吡啶和50ml吡啶组成的混合物沸腾3小时。冷却并蒸发，按常规操作处理底液可得到1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪，m.p.220-222℃。
相似地，可得到下列产物从1-[4-(5-甲氧基吲哚-4-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羟基羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-4-酮-6-基)哌嗪;
从1-[4-(5-甲氧甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[4-(5-羟甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[2-(5-羟基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪;
从1-[2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪，可得到1-[2-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-5-基)哌嗪。
实例9类似于实例1，将3-(4-氯丁基)-5-氰基基吲哚[可通过将5-氰基吲哚与4-氯丁酰氯反应得到3-(4-氯丁酰基)-5-甲氧基吲哚，再用NaAlH2(OCH2CH2OCH2)2还原而制备]与1-(2-乙氧羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪[可通过将N，N-双(2-氯乙基)胺与2-乙氧基羰基-5-氨基苯并呋喃反应而制备]反应，经过常规操作后，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-乙氧羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪，m.p.221-223℃(二盐酸盐)。
类似地，可分别得到下列产物
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚与1-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5，6-二甲氧基吲哚与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5，6-二甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5，6-二氟吲哚与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5，6-二氟吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-6-吲哚羧酸甲酯与1-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
将3-(3-氯丙基)-6-吲哚羧酸乙酯与1-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[3-(6-乙氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(2-氰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧基吲哚与1-(2-N-甲基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-N-甲基氨基甲酰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-6-氯吲哚与1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(6-氯吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
将3-(2-氯乙基)-5-氰基吲哚与1-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪反应，可得到1-[2-(5-氰基吲哚-3-基)乙基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪;
将3-(2-氯乙基)-5，6-二氯吲哚与1-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[2-(5，6-二氯吲哚-3-基)乙基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯丁基)-5-甲氧羰基吲哚与4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(4-氯乙基)-5-甲氧羰基吲哚与1-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪反应，可得到
1-[2-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)哌嗪;
将3-(2-氯丁基)-6-甲氧羰基吲哚与4-(3-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶反应，可得到1-[4-(6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(3-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶;
将3-(4-氯丁基)-7-甲氧羰基吲哚与4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶反应，可得到1-[4-(7-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(3-羧基苯并吡喃-5-基)-4-羟基哌啶;
将3-(4-氯丁基)-5，6-甲氧羰基吲哚与4-(3-羧基苯并吡喃-5-基)-4-羟基哌啶反应，可得到1-[4-(5，6-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并吡喃-5-基)哌嗪。
实例10在室温搅拌下，将40ml含3.6g1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪的THF溶液逐滴加到20ml(含0.6g氢化锂铝的THF悬浮液中。然后在25℃再搅拌此混合物1小时，加入20ml稀释的氢氧化钠溶液，将混合物过滤，将滤液进行常规操作，可得到1-[4-(5-羟基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并吡喃-4-酮-6-基)哌嗪。
类似地还原反应，可得到下列产物将1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪还原，可得到1-[4-(5-羟基甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;
将1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并呋喃-6-基)哌嗪还原，可得到1-[4-(5-羟甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢呋喃-6-基)哌嗪;
将1-[3-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪还原，可得到1-[3-(5-羟甲基吲哚-3-基)丙基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌啶;
将1-[2-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪还原，可得到1-[2-(5-羟甲基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌啶。
实例11将HCl气体通入50ml含2.5g1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪的无水甲醇沸腾溶液2小时。再使混合物继续沸腾1小时，常规操作后得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌嗪。
类似地，可分别制得下列产物将1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶酯化，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-羟基哌啶;
将1-[4-(5-羧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)-哌嗪酯，可得到1-[4-(5-甲氧羰基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)-哌嗪啶;
将1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羧基苯并呋喃-5-基)-哌嗪酯化，可得到1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-甲氧羰基并呋喃-5-基)-哌嗪。
实例A注射瓶剂用2N盐酸，将3l含100g式Ⅰ活性成分和5g磷酸氢二钠的双蒸水溶液调至pH6.5，无菌过滤，装入注射瓶中，冷冻干燥并无菌封口。每注射瓶中含5mg活性成分。
实例B栓剂将含20mg式Ⅰ活性成分的混合物与100g大豆卵脂和1400g可可油一起熔化，倒入模具中使其冷却。每支栓剂含20mg活性成分。
实例C溶液剂将1g式Ⅰ活性成分、9.38g NaH2PO4×2H2O、28.48g Na2HPO4×12H2O和0.1g苯并烷翁氯(benzalkonium chloride)氯苄烷胺溶于940ml双蒸水中制成溶液。调至pH6.8，将溶液加至1升，照射灭菌。此溶液剂可用于滴眼制剂。
实例D膏剂在无菌条件下，将500mg式Ⅰ活性成分与99.5g凡士林混合而成。
实例E片剂将由1kg式Ⅰ活性成分、4kg乳糖、1.2kg马铃薯淀粉、0.2kg滑石粉和0.1kg硬脂酸镁组成的混合物按常规方法压制成片，每片含10mg活性成分。
实例F包衣片剂按类似于实例E的方法压制成片，按常规方法用由蔗糖、马铃薯淀粉、滑石粉，黄蓍胶和着色剂制成的包衣将其包上。
实例G胶囊剂按常规方法，将2kg式Ⅰ活性成装入硬明胶胶囊中，使每个胶囊含20mg活性成分。
实例H安瓶剂将60l含1kg式Ⅰ活性成分的双蒸水溶液装入安瓿瓶中，在无菌条件下冷冻干燥并在无菌条件下将安瓿瓶封口。每支安瓿瓶含10mg活性成分。
权利要求
1.式Ⅰ哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐 其中，Ind为未取代或被OH、OA、CN、Hal、COR2或CH2R2单取代或多取代的吲哚-3-基，R1为未被取代的或被CN、CH2OH、CH2OA或COR2单取代的苯并呋喃-5-基或2，3-二氢苯并呋喃-5-基，苯并二氢吡喃-6-基、苯并二氢吡喃-4-酮-6-基，3-苯并吡喃-6-基或苯并吡喃-4-酮-6-基，Q为CmH2m，Z为N或CR3，A为C1-6烷基，Hal为F、Cl、Br或I，R2为OH、OA、NH2、NHA或NA2，R3为H、OH或OAm为2、3或4。
2.权利要求1的化合物选自(a)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-羟基甲基苯并呋喃-5-基)哌嗪;(b)1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-羟基-4-(2，3-乙氢苯并呋喃-5-基)哌啶;(c)1-[4-(5-氨基甲酰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌啶;(d)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)哌啶;(e)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-乙氧基-羰基苯并呋喃-5-基)哌嗪;(f)1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)丁基]-4-(2-氨基甲酰苯并呋喃-5-基)哌嗪;(g)1-[4-(5-甲氧基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪;(h)1-[4-(5-羟基吲哚-3-基)丁基]-4-(苯并二氢吡喃-6-基)哌嗪。
3.制备权利要求1所述的式I哌嗪和哌啶衍生物及其盐的方法，其特征在于将式Ⅱ化合物其中，X′为X或NH2，X为Cl、Br、I、OH或将OH基修饰后得到的反应活性基团，Ind和Q如上述定义，与式Ⅲ化合物反应其中，X2和X3可相同或不同，当X1＝NH2时，各为X;在其他情况下均为NHZ和R1如上述定义，或为制备式I化合物，其中Z为N，将式Ⅳ化合物其中，X、Q和Ind如上述定义，与式Ⅴ化合物反应，其中，R1如上述定义，或用还原剂处理具有式I结构，但一个或多个氢原子被一个或多个还原基团和/或被一个或多个其它的C-C和/或C-N键所取代的化合物，或用溶剂化剂处理具有式I结构，但一个或多个H原子被一个或多个溶剂化基团所取代的化合物，和/或OA基任意分解为OH基，和/或Ind基或R1基转变为另一种Ind基和/或R1基，和/或用酸或碱将得到的式Ⅰ碱或酸转变为其盐的形式。
4.制备药物制剂的方法，其特征在于将权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理相容盐与至少一种固态、液态或半液态的赋形剂或添加剂一起制成适宜剂量制剂。
5.药物制剂，其内含至少一种权利要求1所述的式Ⅰ化合物和/或其生理相容盐。
6.权利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理相容盐在药物生产上的应用。
7.权利要求1所述式Ⅰ化合物或其生理相容盐在治疗疾病上的应用。
全文摘要
本发明涉及式I哌啶和哌嗪衍生物及其生理相容盐，式中各基团定义见说明书。本发明还涉及它们对中枢神经系统的活性。
文档编号A61K31/495GK1106811SQ9411658
公开日1995年8月16日 申请日期1994年9月27日 优先权日1993年9月30日
发明者H·布特歇尔, C·瑟福里德, G·巴陶兹科, H·戈莱尔 申请人:默克专利股份有限公司