专利名称：含有蚕粉末为有效成分的降血糖剂及其制造方法
技术领域：
本发明是涉及含有蚕粉末为有效成分的降血糖剂及其制造方法，更详细地说，是涉及包括用氮气将蚕粉末进行防氧化处理及冷冻干燥后粉末化工序的蚕粉末制造方法及含其为有效成分的降血糖剂及健康辅助食品。
糖尿病是由于遗传或环境等原因引发的全身性代谢疾病的一种，是由于在体内绝对或相对缺少所谓胰岛素的激素而引起的疾病。作为其主要的疾病症状是由于脂肪及蛋白质代谢异常，呈现非正常的高血糖及尿糖，并表现出三多的症状，即多食、多渴及多尿等，同时身体极度疲劳、倦怠，病症严重时，身体消瘦。
最近，糖尿病的发病率急剧增加，但发现在发病的初期，给予有效的血糖剂以预防并发症，是最有效地治疗方法。即，通过给药，连续地调节饭后血糖，可以减血糖红蛋白、降低平均血糖及减少空腹时的血糖值，其结果是，通过胰岛素的抵抗性好转，可恢复大致正常人的生活。
另一方面，目前作为糖尿病的治疗剂，主要采用胰岛素制剂及口服用降血糖剂(sulfonylurea及biguanide)时，与饮食物摄取后的血糖浓度急剧增加相比较，所服用的胰岛素却在血液内出现得相对较慢，由此出现饭后血糖量升高与血中胰岛素的出现时间不匹配(mismatch)的现象。特别是在皮下注射胰岛素时，其吸收进一步缓慢，则更加深了不匹配现象，因此，出现了饭后高血糖(postprandial hyperglycemia)、食间的高胰岛素症(hyperinsulinaemia)及低血糖症状。
因此，理想的降血糖剂，必须是不仅其药效迅速起作用，防止饭后血糖升高、在短期内其药效消失，不引起不必要的低血糖，而且是同时可以矫正糖尿病带来的代谢变化的稳定的口服用药剂。目前，迫切要求开发这样的降血糖药，而使用传统的药物或民间疗法治疗糖尿病方法则显示出发展趋势。
另一方面，在以东医宝鉴为首的东洋医学古书中，记载着蚕的蛹及茧有治疗糖尿病的效果。最近，民间疗法中，以蚕本身用于降血糖的实例有所增加，这是由于蚕本身具有延缓饮食品吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂(α-glucosidase inhibitor)的效果，可以推断来自桑叶的物质在蚕体内被变成具有上述效果的物质。
一般，蚕从卵孵化后，经过4次脱皮，从茧变成蛹，再变成蛾，产卵，大致经过2周时间死亡的一生完全变态的昆虫的一种。已知随着蚕的幼虫成长阶段，生理上的变化非常大，脱皮前后的幼虫体内酶的物质含量差异很显著。蚕的体内主要有桑叶成分的蚕粪及含有各种酶的中肠消化液和血液，其中中肠消化液与血液具有强氧化力，与空气接触时，就容易被氧化变黑而灭活。
在现存的民间疗法中，将5龄3日蚕或5龄末最大重量的蚕进行热风干燥，制成粉末，但这些方法造成蚕体内存在的各种酶灭活。因此，为了用蚕制造更优良的降血糖剂，在粉末化过程中，必需进行防氧化处理。其结果是在使用蚕粉末开发降血糖药时，研究蚕幼虫的成长阶段的哪一个阶段可制成什么药剂、给药量的多少以及用什么方法给药等已成为当前主要课题。
为解决上述课题，本发明的目的在于提供包括用氮气将4龄乃至5龄末最大重量的蚕进行防氧化处理及冷冻干燥后粉末化工序的蚕粉末制造方法。
进而，本发明的目的在于提供将上述蚕粉末作成有效成分，并含有在药学上可允许的载体的降血糖剂。
进而，本发明的目的在于提供含有上述蚕粉末为有效成分的健康辅助食品。
在此，本发明者们通过用氮气将4龄乃至5龄末最大重量的蚕进行防氧化处理及次序冷冻干燥后，将蚕粉末制剂化，用白鼠，通过临床试验确认作为降血糖剂的最佳功效，从而完成了本发明。
在本发明中，用氮气将4龄乃至5龄末最大重量的蚕进行防氧化处理，保存在超低温冷冻机(deepfreezer)内，冷冻干燥后进行粉末化，制造蚕粉末。其后，作为高血糖预防方法，研究可延迟食品吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂的效果，将具有这样功效的阿卡糖(acarbose)用于对照区比较了含有上述蚕粉末为有效成分的降血糖剂和民间疗法使用的蚕粉末抑制血糖升高的效果。其结果是，与正常的白鼠血糖值10.6±3.6相比，民间疗法中主要使用5龄3日蚕的热风干燥粉末时，血糖值是78.8±8.2，血糖升高抑制效果是55％，与对照区阿卡糖的的84％相比，显示了非常低的效果，5龄末最大重量的蚕热风干燥粉末的血糖升高抑制效果是49％，比5龄3日的干燥粉末显示了更低的效果。
可是，在用本发明方法制造的5龄3日的冷冻干燥粉末时，血糖值为58.0±3.1，比正常值升高48.6，血糖升高抑制效果是67％，显示了非常高的效果。因此显示了4龄乃至5龄末最大重量，最好是5龄3日蚕生成最多的能抑制血糖吸收的物质。另外，为了使利用效率更高，用氮气进行防氧化处理后，进行冷冻干燥，其效果最佳。
另一方面，以健康志愿者为对象，测定其对本发明制造的含有蚕粉末为有效成分的降血糖剂的给药量及血糖下降效果，进行临床试验结果表明，食后第45分钟的血糖下降效果，分别显示了在1,162mg给药组中，是100％、在830mg给药组中，是72％、在498mg给药组中是65％。另外，在各给药组随时间变化的血糖值中，显示出在498mg给药组中，食后45分钟的血糖值比空腹时的血糖值高，但比非给药时则显示了在低的血糖值后又慢慢升高的现象。在830mg给药组中，显示了一面维持比空腹时血糖值高一些的水平，一面慢慢地减少血糖值至最理想的结果。进而，在1,162mg给药组中，显示了食后45分钟的血糖值抑制活性，到比空腹时低的血糖值水平后，再升高的现象。结果在1,162mg给药组时，发现了过多的抑制活性，因此确认了给药830mg是最适宜的药量。另外，为了调节食后的血糖量，确认了本发明蚕粉末的制剂的给药时间及方法，其结果是饭后口服给药有好的效果。
以下通过实施例具体地说明本发明。这些实施例是专门说明本发明的，但本发明不受这些限制。
实施例1
蚕粉末的制造用氮气分别将4龄蚕乃至5龄末最大重量蚕的幼虫，分别用氮气进行防氧化处理，将其保存在超低温冷冻机内进行冷冻干燥后，用粉碎的方法进行粉末化。这是食品工业中广泛使用的冷冻方法的一种，是通过制成后的蚕粉末不残留氮气，被确认为对人体无害的方法。
实施例2确认本发明的降血糖剂对血糖升高的抑制效果为了研究作为预防高血糖的方法，可延缓饮食品吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂的效果，将具有这样效果的阿卡糖为对照区，以在实施例1制造的蚕粉末为有效成分的降血糖剂与民间疗法使用的蚕粉末血糖升高抑制效果进行比较(参照表1)。
如以下表1所示，与正常的白鼠血糖值10.6±3.6相比，民间疗法中主要用5龄3日蚕的热风干燥粉末时，血糖值是78.8±8.2，血糖升高抑制效果是55％，与对照区阿卡糖的84％相比，显示了非常低的效果。另一方面，5龄末最大重量蚕的热风干燥粉末的血糖升高抑制效果是49％，比5龄3日的干燥粉末更低。
但是，使用本发明方法制造的5龄3日冷冻干燥粉末时，显示了血糖值为58.0±3.1，比正常值升高48.6左右，血糖升高抑制效果是67％，显示了非常高的效果。作为参考而提出的4龄期蚕的热风干燥粉末，显示了非常高的效果。作为参考而提出的4龄期蚕的热风干燥粉末，显示了比5龄3日蚕的效果低，但与5龄末最大重量蚕的热风干燥的效果相同。
(表1-蚕粉末的血糖上升抑制效果的比较
5HD5龄3日蚕热风干燥粉末MHD5龄末最大重量蚕的热风干燥粉末5CD5龄3日蚕的冷冻干燥粉末4HD4龄蚕的热风干燥粉末4CD4龄蚕的冷冻干燥粉末
5A5龄3日蚕的冷冻干燥粉末＋成虫蚕的粉碎液MAC5龄末最大重量蚕的热风干燥粉末＋阿卡酶(alcalase)以上结果表明，在4龄蚕乃至5龄末最大重量的蚕，更好的是5龄3日蚕，可大量地生成可抑制血糖吸收的物质，为了更加提高利用率，在用氮气进行防止氧化处理后，进行冷冻干燥是最有效的。
实施例3确定本发明的降血糖剂的给药量，给药时间及方法以30名体重为65-80kg的健康志愿者为对象测定实施例1中制造的降血糖剂(蚕粉末)的给药量及降血糖效果，将临床试验的结果表示在表2中。在表2中分别显示出食后第45分钟的降血糖效果，在1，162mg给药组中是100％，在830mg给药组中是72％，在498mg给药组中是65％。另外，各给药组随时间的变化的血糖值分别表示在
图1、图2及图3中。在图1的498mg给药组中，显示了食后第45分钟的血糖值比空腹时的血糖值高，但比非给药时则显示了在低的血糖值后又慢慢升高的现象。另一面，在图2的830mg给药组中，显示了一面维持比空腹时高的血糖值，一面慢减少血糖值的最理想结果。进而，在图3的1,162mg给组中，显示了食后第45分钟的血糖值比空腹时的血糖值低的活性后，再升高的现象。
表2-依给药量食后第45分钟的血糖上升抑制效果
从以上结果可以看出在1,162mg给药组时，有过多的抑制活性，所以可确认830mg为最适宜的给药量。另外，对于调节食后的血糖量的本发明的蚕粉末制剂的给药时间及方法中，认为食后口服给药是最有效果的。因此，食后口服本发明的降血糖剂830mg的糖尿病治疗方法是在食后血糖值最高点的食后第45分钟～1小时之间，大致可消除现存制剂中的不匹配现象，90分钟后也显示血糖量缓慢下降现象，所以可以确认是防止食后高血糖和空腹时的低血糖的最理想的血糖量调节方法。
另一方面，本发明制造的蚕粉末可以添加药学上可允许的载体，以组合物的形态口服给药。作为口服用的组合物，例如有片剂及明胶胶囊，这些除去活性成分以外，还含有稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露(糖)醇、山梨(糖)醇、纤维素及/或甘氨酸)、润滑剂(例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸及其镁或钙盐和/或聚乙二醇)，片剂还含有粘合剂(例如镁铝硅酸盐、淀粉糊、明胶、甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)、根据情况最好还含有崩解剂(例如淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐)和/或吸水剂、着色剂、香味剂及甜味剂。上述降血糖剂的组合物可通过通常的混合、颗粒化或被覆方法来制造，对于总组合物，含有大约70％～85％(W/W)，优选的大约80％～83％(W/W)的蚕粉末作为活性成分。而且对于大约50kg～70kg的哺乳动物的单位容量，含有800mg～830mg的活性成分。
如上所述，本发明制造的降血糖剂，比起以往的热风干燥的蚕粉末抑制血糖升高效果好，用它治疗糖尿病时可消除现存药剂中的不匹配现象，具有可以防止食后高血糖及空腹时的低血糖的理想降血糖效果。
附图的简单说明图1表示给与本发明降血糖剂498mg的给药组的血糖量随时间变化的图。
图2表示给与本发明降血糖剂830mg的给药组血糖量随时间变化图。
图3表示给与本发明降血糖剂1,162mg的给药组血糖量随时间变化图。
权利要求
1.蚕粉末的制造方法，其中包括用氮气将4龄蚕乃至5龄最大重量的蚕进行防氧化处理及冷冻干燥后进行粉末化的工序。
2.降血糖剂，其含有将权利要求1方法制造的蚕粉末作为有效成分，及药学上可允许的载体。
3.健康辅助食品，其是含有将权利要求1方法制造的蚕粉末作为有效成分。
全文摘要
本发明是涉及包括用氮气将4龄至5龄最大重量蚕进行防氧化处理及冷冻干燥粉末化的工序的蚕粉末制造方法及含其为有效成分的降血糖剂及健康辅助食品。含有本发明制造的蚕粉末为有效的降血糖剂比起以往的热风干燥的蚕粉末，抑制血糖升高效果好，用它治疗糖尿病的方法大致消除了在食后血糖值最高顶点的食后45分钟～1消小时之间，现存的制剂中的不匹配现象，90分钟以后也显示了血糖量缓慢下降的现象，可认为是防止食后高血糖和空腹时的低血糖的最理想的血糖量调节方法。
文档编号A61P3/10GK1127637SQ95115559
公开日1996年7月31日 申请日期1995年8月15日 优先权日1995年1月23日
发明者柳江善, 洪起源, 郑圣显, 李相丰 申请人:农村振兴厅