专利名称：雌激素促效药的制作方法
技术领域：
本发明涉及雌激素促效药的药用用途。
自然产生的雌激素和具有“雌激素”活性的合成组合物在医学和治疗应用中具有一定价值。把雌激素单独或与其他活性物质共同使用的传统治疗应用包括口服避孕；缓解绝经症状；预防先兆流产或习惯性流产；缓解痛经；缓解机能障碍性子宫出血；卵巢发育助剂；治疗痤疮；减少妇女体毛的过多生长(多毛症)；预防心血管疾病；治疗骨质疏松症；治疗前列腺癌；和抑制产后泌乳(Good-man和Gilman，The Pharmacological Basis of Therapeutics(第七版)Macmillan Publishing Company，1985，第1421-1423页)。因此，在发现具有雌激素作用的新合成组合物和已知化合物的新用途方面正引起人们的兴趣，所述的雌激素作用即对雌激素反应组织能产生模拟的雌激素作用。
从致力于开发用于治疗人类疾病和特殊病理状况的新药的药理学家的观点看，最重要的是获得具有一些能表现出类雌激素作用但又没有增生副作用的化合物。举例说明后一个观点，使用全活性雌激素能够极大改善骨质疏松症，一种骨头逐渐变得更脆的疾病；但是，由于考虑到长期使用活性雌激素治疗的患者增加了得子宫癌的危险，临床上并不建议对未受损害的妇女使用全活性雌激素长期治疗骨质疏松症。所以，雌激素促效药是主要的焦点。
目前需要一种能够选择性作用于人体不同组织的改良的雌激素促效剂。他莫昔芬(Tamoxifen)，1-(4-β-二甲基胺乙氧苯基)-1，2-二苯基-1-丁烯，是一种对乳腺癌具有缓和作用的抗雌激素剂，但是，也报道对子宫具有雌激素活性。
Gill-Sharma等，J.Reproduction and Fertility(1993)99，395，公开了以200和400mg/kg/天的他莫昔芬能够减少实验者的体重和雄性鼠的第二性器官。
目前已有报道(Osteoporosis Conference Scrip No.1812/13April 16/20，1993，第29页)雷洛昔芬(raloxifene)，6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，表现有雌激素对骨和脂质的有益作用，但是，不象雌激素，它具有最小子宫促进作用。(Breast Cancer Res.Treat.10(1).1987第31-36页，Jordan，V.C.等)。
Neubauer等，The Prostate 23245(1993)公开了raloxifene治疗雄性鼠能够使腹侧前列腺退化。
人们已经把raloxifene及其酯和醚和相关化合物作为对治疗某些乳房和前列腺癌有效的抗雌激素和抗雄激素的物质。参见美国专利4,418,068和Charles D.Jones，等，J.Med.Chem.1984，27，1057-1066。
Jones，等人在美国专利4,133,814中描述了2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物可用作抗生育剂以及抑制乳腺癌的生长。
有人也报道了相关的2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩能够调节哺乳动物循环中清除抗体包裹的细胞，因此提供了一种治疗自身免疫疾病的方法，美国专利5,075,321。
本发明提供了一种治疗良性前列腺增生和前列腺癌的方法，它包括给患有前列腺疾病的哺乳动物施用有效治疗量的一种化合物，其通式如下 其中A，B和Z分别是(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；X是(a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-，
(k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 和R1SO2NH-；(b)C1-C8烷基，该烷基可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR2， 和R1SO2NH-；(c)C3-C8环烷基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-R1，-NH2， 和R1SO2NH-；(d)C3-C8环稀基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1， 和R1SO2NH-；(e)含有至多两个杂原子的五元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(f)含有至多两个杂原子的六元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(g)一个由稠合在苯环上的五元或六元杂环组成的双环结构，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，和-S(O)N-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，-OH，和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-
(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)单键；(b)苯基或最多三个取代基取代的苯基，该取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(c)一个五或六元杂环，可任意与苯环稠合，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q；G是(a)-NR7R8， 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；在相邻的碳原子可任意与一个或两个苯环稠合，并且在碳原子上可分别被一个到三取代基取代，并且可在氮原子上独立任意有一个取代基，该取代基选自于(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3，(3)
(5)卤原子(6) 注Ar为芳基 注Ar为芳基
注Ar为芳基 (13)-C≡CR1， 注Ar为芳基 (18)Ar-CH2-，注Ar为芳基 注Ar为芳基 (21)-(CF2)mCF3，(22)
(e)一个五或六元杂环，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；该杂环通过碳碳键或碳氮键与基团Z1连接；(f)-个或者桥合或者稠合的含有五到十二个碳原子的双环胺，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1和G的组合可以是 Ar是苯基或奈基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于R4；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-，
(g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-，(j) (k)-C≡C-R是(a)卤原子，(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羟基，(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤原子，C1-C6烷氧基，羟基和羧基；R2和R3分别是(a)氢，(b)C1-C4烷基；R4是
(a)氢，(b)卤原子，(c)C1-C4烷基，(d)C1-C4烷氧基，(e)C1-C4酰氧基，(f)C1-C4烷基硫，(g)C1-C4烷基亚磺酰基，(h)C1-C4烷基磺酰基，(i)羟基(C1-C4)烷基，(j)芳基(C1-C4)烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-C4烷基胺，(q)C1-C4二烷基胺，(r)-NHSO2R，(s)-NO2，(t)芳基；R5和R5分别是C1-C8烷基或者共同形成C3-C10碳环；R7和R8分别是(a)苯基，(b)饱和或不饱和的C3-C10碳环，
(c)含有选自于-O-，-N-，和-S-中最多两个杂原子的C3-C10杂环；(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者与R5或R6形成含氮的3-8元环；直链或者环状形式的R7和R8可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤原子，烷氧基，羟基和羧基；由R7和R8形成的环可任意与一个苯环稠合；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3；和几何学及光学异构体，及其药用可接受的盐。
本发明提供一种使用带有优选基团的式1化合物治疗前列腺疾病的方法，其中1.R是-OH。
2.A，B和Z分别选自于-CH＝和-CF＝。
3.X是-S-。
4.D是-CO-或CH2-。
5.E是1，4连接的苯基，吡啶基，嘧啶， 或 6.Z1是-OCH2CH2-，-CH2CH2-，-CH2-，
，-C≡C-CH2-，或Z与G组合为 7.G是 或 注Me为甲基8.R是-OH；A，B和Z是-CH-；X是S；Y是 或 D是 或-CH2-，
E是 或 Z1是-CH2-CH2-CH2-或 治疗前列腺疾病的含更优选的基团的化合物是式1的那些，其中A，B和Z是-CH＝；X是-S-；Y是苯基，4-羟基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， 或 R是-OH-；D是-CO-或-CH2-；E是苯基或吡啶基；和Z1是-OCH2CH2-，-C≡C-CH2-，-OCH2-，或-NHCH2CH2-。
在上述基团中更优选的是那些化合物，其中G是 其中n是0，1或2；m是1，2或3和Z2是-NH-，-O-，-S-或-CH2-。或者其它化合物，其中G是 或 注Me为甲基或者其它化合物，其中G是 或
另一方面本发明提供了一种治疗雄性哺乳动物骨损失的方法，它包括给该哺乳动物施用一定量的如上述所描述的对骨损失有效的式1化合物和优选基团的式1化合物。
本发明还提供了一种治疗或预防哺乳动物肥胖的方法，它包括给该哺乳动物施用一定量的如上述所描述的对肥胖有效的式1化合物和优选基团的式1化合物。
在共同拥有的未决美国专利申请08/135,386中描述了式1化合物的制备，本文在此引用为参考文献。
本申请中所用的前列腺疾病是指良性前列腺增生或前列腺癌。
骨矿物质的密度，即对骨矿物质含量的测定，可以说明80％以上的骨强度。随着年龄和/或疾病引起的骨矿物质密度的损失降低了骨强度，并且使得骨更易折断。使用双X射线吸收法(DEXA)能够精确测定骨矿物质的含量，甚至能分辨出小到1％的变化。我们使用DEXA法来评估由于睾丸切除术(给试验动物手术摘除)的雄激素缺乏征和使用赋形剂、睾甾酮或本发明的雌激素促效剂治疗后骨矿物质密度的变化。
治疗前列腺疾病、肥胖和骨损失的本发明药物制剂包括式1的一种化合物及其盐作为活性剂。式1化合物的药学上可接受的盐是常用的无毒型盐，如有机酸(如甲酸、乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸或苯甲磺酸)盐，无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸或磷酸)盐，和氨基酸(如天冬氨酸或谷氨酸)盐。普通技术水平的化学师采用已知方法可以制得这些盐。
以常规制剂形如胶囊、微胶囊，片剂、颗粒剂、粉剂、锭剂、丸剂、栓剂、注射剂，悬浮剂和糖浆给动物包括人口服或胃肠外施用本发明治疗前列腺疾病、肥胖和骨损失的药物。
采用常规方法使用常规的有机或无机添加剂能够制得本发明治疗前列腺疾病、肥胖和骨损失的药物，其中添加剂包括如一种赋形剂(如蔗糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、滑石、磷酸钙或碳酸钙)，一种粘合剂(如纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素，聚丙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖或淀粉)，一种崩解剂(如淀粉、羧甲基纤维素、羟丙基淀粉、低取代的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙或柠檬酸钙)，一种润滑剂(如硬脂酸镁、无水硅酸、滑石或十二烷基硫酸钠)，一种矫味剂(如柠檬酸、薄荷醇、甘氨酸或橘粉)，一种防腐剂(如苯甲酸钠、亚硫酸氢钠、对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯)，一种稳定剂(如柠檬酸、柠檬酸钠或乙酸)，一种悬浮剂(如甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或硬脂酸铝)，一种分散剂(如羟丙基甲基纤维素)，一种稀释剂(如水)和基质蜡(如可可脂、白凡士林或聚乙二醇)。在药用组合物中活性成分的含量可以是实现所需治疗效果的含量；例如，口服和胃肠外给药的单位剂量大约都是1mg到100mg。
对人类患者通常以0.25mg到100mg的单位剂量一天一次到四次服用该活性成分，但是，上述剂量可以根据患者的年龄、体重和治疗状态以及给药方式作适当的变化。最好是每天一次。
以下实施例将用来详细说明，但不限制由权利要求所定义的本发明。
实施例1对前列腺重量的作用在氯胺酮-甲苯噻嗪的麻醉下，给雄性鼠(3.5月龄)进行假性手术(sham-operated)或切除睾丸。第二天一恢复就开始把赋形剂、睾酮(1mg/kg)或者本发明的一种化合物(300μg/kg)每天皮下给药共两周。处死动物时刺伤心脏给动物放血。测定前列腺的重量。
在假手术的鼠中，用本发明化合物给药第二周时前列腺的重量明显下降。在切除睾丸的鼠中，前列腺的重量急剧下降，但是增加睾酮可以恢复。
实施例2骨矿物质的密度在氯胺酮-甲苯噻嗪的麻醉下，给雄性鼠(3.5月龄)进行假性手术或切除睾丸。第二天一恢复就开始把赋形剂、睾酮(1mg/kg)或者本发明的一种化合物(300μg/kg)每天皮下给药两周。14天后处死动物并取出股骨去肉。把股骨放在Hologic QDR1000W(Hologic，Inc.，Waltham，MA)上，并用Hologic提供的高分辨软件在骨末端1cm到2cm处测定骨末端部分的骨矿物质密度。用骨矿物质含量除以股骨末端骨区面积测得骨矿物质密度。每组包括至少6只动物。对每只动物获得平均骨矿物质密度并用t检验法测定赋形剂治疗的切除睾丸组和假手术组的统计偏差(statistical differences)(P＜0.05)。
实施例3对肥胖的作用给Spragu--Dawley雌性鼠(10月龄，重给450g)进行假性手术(sham)或切除卵巢(OVX)，并用赋形剂、17α乙炔基雌二醇(30μg/kg/天)或者一种式1化合物(1.0，2.5或5mg/kg/天)口服治疗8周。每个小组有6到7只鼠。在试验的最后一天，使用装有全身扫描软件的双X射线吸收法(Hologic QDR-1000/W)测定所有鼠的身体组成，它显示了身体脂肪重量和身体肌肉重量的比例。
身体脂肪重量的降低表明式1雌激素促效剂对预防和治疗肥胖是有效的。
权利要求
1.如下通式的化合物、其几何学及光学异构体和其药用可接受的酯、醚和盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗哺乳动物前列腺疾病， (1)其中A，B和Z分别是(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；x是(a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-， (k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-Y是(a)苯基，可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 和R1SO2NH-；(b)C1-C8烷基，该烷基可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR2， 和R1SO2NH-；(c)C3-C8环烷基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1，-NH2， 和R1SO2NH-；(d)C3-C8环稀基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1， 和R1SO2NH-；(e)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的五元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(f)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的六元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于式氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(g)一个由稠合在苯环上的五元或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环组成的双环结构系统，该杂环包括分别选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于羟，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，-OH，和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)单键；(b)苯基或最多三个取代基取代的苯基，该取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(c)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，可任意与苯环稠合，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，-N＝和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；G是(a)-NR7R8，(b) 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S(O)n-，-CH2-或-CO-；在相邻的碳原子可任意与一个或两个苯环稠合，并且在碳原子上可分别被一个到三个取代基取代，并且可在氮原子上有一个取代基，该取代基选自于(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3，(3) (4)(5)卤素 (6) 注Ar为芳基(8) (9) 注Ar为芳基(10) (11) 注Ar为芳基(12) (13)-C≡CR1， 注Ar为芳基 (17) (18)Ar-CH2-，注Ar为芳基 注Ar为芳基 (21)-(CF2)mCF3，(22) (e)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；该杂环通过碳碳键或碳氮键与基团Z1连接；(f)一个或者桥合或者稠合的含有五到十二个碳原子的双环胺，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Ar是苯基或萘基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于R4；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-，(j) (k)-C≡C-；R是(a)卤原子(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羟基(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤原子，烷氧基，羟基和羧基；R2和R3分别是(a)氢，(b)C1-C4烷基；R4是(a)氢，(b)卤素，(c)C1-C4烷基，(d)C1-C4烷氧基，(e)C1-C4酰氧基，(f)C1-C4烷基硫，(g)C1-C4烷基亚磺酰基，(h)C1-C4烷基磺酰基，(i)羟基(C1-C4)烷基，(j)芳基(C1-C4)烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-C4烷基胺，(q)C1-C4二烷基胺，(r)-NHSO2R，(s)-NO2，(t)芳基；R5和R5分别是C1-C8烷基或者共同形成C3-C10碳环；R7和R8分别是(a)苯基，(b)饱和或不饱和的C3-C10碳环，(c)含有选自于-O-，-N-，和-S-中最多两个杂原子的C3-C10杂环；(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者与R5或R6形成含氮的3-8元环；直链或者环状形式的R7和R8可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基独立选自于C1-C6烷基，卤原子，烷氧基，羟基和羧基；由R7和R8形成的环可任意与一个苯环稠合；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3。
2.根据权利要求1的应用，其中E是1，4连接的苯基或吡啶基，嘧啶基， 或
3.根据权利要求1的应用，其中G是 或 注Me为甲基
4.根据权利要求1的应用，其中A，B和Z是-CH＝；X是-S-；Y是苯基，4-羟基苯基，4-氯苯基，4-氟苯基， 或 R是-OH-；D是-CO-或-CH2-；E是苯基或吡啶基；和Z1是-OCH2CH2-，-C≡C-CH2-，-OCH2-，或-NHCH2CH2-。
5.根据权利要求4的应用，其中G是 或 注Me为甲基
6.根据权利要求1的应用，其中式1化合物是{4-[2-(2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-甲酮。
7.根据权利要求1的应用，其中式1化合物是[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-[4-(1-甲基-哌啶-2-基-甲氧基)-苯基]-甲酮。
8.根据权利要求1的应用，其中式1化合物是[6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基]-{4-[2-(6-甲基-2-氮杂-双环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基]-苯基}-甲酮。
9.如下通式的化合物、其几何学及光学异构体和其药用可接受的酯、醚和盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗哺乳动物骨损失， (1)其中A，B和Z分别是(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；X是(a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-， (k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 和R1SO2NH-(b)C1-C8烷基，该烷基可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR2， 和R1SO2NH-(c)C3-C8环烷基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-R1，-NH2， 和R1SO2NH-；(d)C3-C8环稀基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1， 和R1SO2NH-；(e)含有至多两个杂原子的五元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(f)含有至多两个杂原子的六元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(g)一个由稠合在苯环上的五元或六元杂环组成的双环结构系统，该杂环包括分别选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，-OH，和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)单键；(b)苯基或最多三个取代基取代的苯基，该取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4-二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(c)一个五或六元杂环，可任意与苯环稠合，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q；G是(a)-NR7R8，(b) 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S-，或-CH2-；在相邻的碳原子上可任意与一个或两个苯环稠合，并且在碳原子上可分别被一个到三个取代基取代，并且可在氮原子上任意有一个取代基，该取代基选自于(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3，(3) (5)卤素， 注Ar为芳基 注Ar为芳基 注Ar为芳基 (13)-C≡CR1， 注Ar为芳基 (18)Ar-CH2-，注Ar为芳基 注Ar为芳基 (21)-(CF2)mCF3， (e)一个五或六元杂环，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；该杂环通过碳碳键或碳氮键与基团Z1连接；(f)一个或者桥合或者稠合的含有五到十二个碳原子的双环胺，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR，-SO2NHR，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Ar是苯基或萘基，可任意被最多三个取代基取代，这些取代基分别选自于R4；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-，(j) (k)-C≡C-；R是(a)卤素，(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羟基(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基；R2和R3分别是(a)氢，(b)C1-C4烷基；R4是(a)氢，(b)卤素，(c)C1-C4烷基，(d)C1-C4烷氧基，(e)C1-C4酰氧基，(f)C1-C4烷基硫，(g)C1-C4烷基亚磺酰基，(h)C1-C4烷基磺酰基，(i)羟基(C1-C4)烷基，(j)芳基(C1-C4)烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-C4烷基胺，(q)C1-C4二烷基胺，(r)-NHSO2R，(s)-NO2，(t)芳基；R5和R6分别是C1-C8烷基或者共同形成C3-C10碳环；R7和R8分别是(a)苯基，(b)饱和或不饱和的C3-C10碳环，(c)含有选自于-O-，-N-，和-S-中最多两个杂原子的C3-C10杂环；(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者与R5或R6形成含氮的3-8元环；或者直链或者环状形式的R7和R8可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基；由R7和R8形成的环可任意与一个苯环稠合；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3。附带的前提是，当A，B和Z都是-CH＝，Y是4-羟基苯基，X是硫，D是-CO-，E是1，4-双取代的苯基，R是-OH，和Z1是-OCH2CH2-时，G必须是一种除下述基因外的基团 或-N-(C1-C4烷基)2。
10.如下通式的化合物、其几何学及光学异构体和其药用可接受的酯、醚和盐在制备药物中的应用，所述药物可用于治疗哺乳动物肥胖病， 其中A，B和Z分别是(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；X是(a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-， (k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于卤素，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 和R1SO2NH-；(b)C1-C8烷基，该烷基可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR2， 和R1SO2NH-；(c)C3-C8环烷基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-R1，-NH2， 和R1SO2NH-；(d)C3-C8环稀基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1， 和R1SO2NH-；(e)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的五元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(f)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的六元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(g)一个由稠合在苯环上的五元或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环组成的双环结构系统，该杂环包括分别选自于-O-，-NR2-，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHOR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，-OH，和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)单键；(b)苯基或最多三个取代基取代的苯基，该取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(c)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，可任意与苯环稠合，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；G是(a)-NR7R8， 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S(O)n-，或-CH2-或-CO-；在相邻的碳原子上可任意与一个或两个苯环稠合，并且在碳原子上可分别被一到三个取代基取代，并且可在氮原子上任意独立有一个取代基，该取代基选自于(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3， (5)卤素， 注Ar为芳基 注Ar为芳基 注Ar为芳基 (13)-C≡CR1， 注Ar为芳基 (18)Ar-CH2-，注Ar为芳基 注Ar为芳基 (21)-(CF2)mCF3，(22) (e)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；该杂环通过碳碳键或碳氮键与基团Z1连接；(f)一个或者桥合或者稠合的含有五到十二个碳原子的双环胺，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺；C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Ar是苯基或萘基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于R4；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-，(j) (k)-C≡C-；R是(a)卤原子(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羟基，(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基；R2和R3分别是(a)氢，(b)C1-C4烷基；R4是(a)氢，(b)卤素，(c)C1-C4烷基，(d)C1-C4烷氧基，(e)C1-C4酰氧基，(f)C1-C4烷基硫，(g)C1-C4烷基亚磺酰基，(h)C1-C4烷基磺酰基，(i)羟基(C1-C4)烷基，(j)芳基(C1-C4)烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-C4烷基胺，(q)C1-C4二烷基胺，(r)-NHSO2R，(s)-NO2，(t)芳基；R5和R6分别是C1-C8烷基或者共同形成C3-C10碳环；R7和R8分别是(a)苯基，(b)饱和或不饱和的C3-C10碳环，(c)含有选自于-O-，-N-，和-S-中最多两个杂原子的C3-C10杂环；(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者与R5或R6形成含氮的3-8元环；直链或环状形式的R7和R8可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤素，烷氧基，羟基和羧基；由R7和R8形成的环可任意与一个苯环稠合；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3。
11.一种治疗哺乳动物前列腺疾病的方法，它包括给需要这种治疗的哺乳动物施用一种化合物，通式如下 其中A，B和Z分别是(a)-CH＝，(b)-CR4＝，(c)＝N-；X是(a)-S-，(b)-O-，(c)-NH-，(d)-NR2-，(e)-CH2CH2-，(f)-CH2CH2CH2-，(g)-CH2O-，(h)-OCH2-，(i)-CH2S-， (k)-SCH2-，(l)-N＝CR2-，(m)-R2C＝N-；Y是(a)苯基，可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于卤原子，羟基，C1-C4烷基，C1-C4烷氧基， 和R1SO2NH-；(b)C1-C8烷基，该烷基可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR2， 和R1SO2NH-；(c)C3-C8环烷基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1，-NH2， 和R1SO2NH-；(d)C3-C8环稀基，可任意分别被1-2个取代基取代，这些取代基分别选自于-OH，-OR1， 和R1SO2NH-；(e)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的五元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，羟基，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；(f)含有至多两个杂原子的饱和，不饱和或部分不饱和的六元杂环，杂原子选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-，该杂环可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于式氢，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(g)一个由稠合在苯环上的五元或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环组成的双环结构系统，该杂环包括分别选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于羟，羟基，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，-OH，和芳基；D是(a)-CO-，(b)-CR2R3-，(c)-CONH-，(d)-NHCO-，(e)-CR2(OH)-，(f)-CONR2-，(g)-NR2CO-， E是(a)单键；(b)苯基或最多三个取代基取代的苯基，该取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；或(c)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，可任意与苯环稠合，该杂环包括选自于-O-，-NR2，-N＝和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Z1是(a)-(CH2)pW(CH2)q-，(b)-O(CH2)pCR5R6-，(c)-O(CH2)pW(CH2)q-；G是(a)-NR7R8，(b) 其中n是0，1或2；m是1，2或3；Z2是-NH-，-O-，-S(O)n-，-CH2-或-CO-；在相邻的碳原子可任意与一个或两个苯环稠合，并且在碳原子上可分别被一个到三个取代基取代，并且可在氮原子上有一个取代基，该取代基选自于(1)-OR1，(2)-SO2NR2R3，(3) (5)卤素 注Ar为芳基 注Ar为芳基 注Ar为芳基 (13)-C≡CR1， 注Ar为芳基 (18)Ar-CH2-，注Ar为芳基 注Ar为芳基 (21)-(CF2)mCF3，(22) (e)一个五或六元饱和，不饱和或部分不饱和的杂环，该杂环包括选自于-O-，-NR2-，-N＝，和-S(O)n-中的至多两个杂原子，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代分别选自于氢，卤原子，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R，-NHCOR1，-NO2，和芳基；该杂环通过碳碳键或碳氮键与基团Z1连接；(f)一个或者桥合或者稠合的含有五到十二个碳原子的双环胺，并可任意分别被1-3个取代基取代，这些取代基分别选自于氢，卤素，C1-C4烷基，三卤代甲基，C1-C4烷氧基，三卤代甲氧基，C1-C4酰氧基，C1-C4烷基硫，C1-C4烷基亚磺酰基，C1-C4烷基磺酰基，羟基(C1-C4)烷基，芳基(C1-C4)烷基，-CO2H，-CN，-CONHR1，-SO2NHR1，-NH2，C1-C4烷基胺，C1-C4二烷基胺，-NHSO2R1，-NHCOR1，-NO2，和芳基；Ar是苯基或萘基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于R4；W是(a)-CH2-，(b)-CH＝CH-，(c)-O-，(d)-NR2-，(e)-S(O)n-， (g)-CR2(OH)-，(h)-CONR2-，(i)-NR2CO-，(j) (k)-C≡C-R是(a)卤原子(b)-NR3R2，(c)-NHCOR2，(d)-NHSO2R2，(e)-CR2R3OH，(f)-CONR2R3，(g)-SO2NR2R3，(h)羟基(i)R1O-， R1是C1-C6烷基或苯基，可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基选自于C1-C6烷基，卤原子，烷氧基，羟基和羧基；R2和R3分别是(a)氢(b)C1-C4烷基；R4是(a)氢，(b)卤素，(c)C1-C4烷基，(d)C1-C4烷氧基，(e)C1-C4酰氧基，(f)C1-C4烷基硫，(g)C1-C4烷基亚磺酰基，(h)C1-C4烷基磺酰基，(i)羟基(C1-C4)烷基，(j)芳基(C1-C4)烷基，(k)-CO2H，(l)-CN，(m)-CONHOR，(n)-SO2NHR，(o)-NH2，(p)C1-C4烷基胺，(q)C1-C4二烷基胺，(r)-NHSO2R，(s)-NO2，(t)芳基；R5和R5分别是C1-C8烷基或者共同形成C3-C10碳环；R7和R8分别是(a)苯基，(b)饱和或不饱和的C3-C10碳环，(c)含有选自于-O-，-N-，和-S-中最多两个杂原子的C3-C10杂环；(d)H，(e)C1-C6烷基，(f)或者与R5或R6形成含氮的3-8元环；直链或者环状形式的R7和R8可任意被最多三个取代基分别取代，这些取代基独立选自于C1-C6烷基，卤原子，烷氧基，羟基和羧基；由R7和R8形成的环可任意与一个苯环稠合；m是1，2或3；n是0，1或2；p是0，1，2或3；q是0，1，2或3；和几何学及光学异构体，及其药用可接受的酯、醚和盐。
全文摘要
通式如下的苯并噻吩类和相关化合物是可用于治疗雄性哺乳动物前列腺疾病、肥胖和骨损失的雌激素促效剂。
文档编号A61P3/00GK1130063SQ95118879
公开日1996年9月4日 申请日期1995年12月13日 优先权日1994年12月14日
发明者戴维·D·汤普森 申请人:美国辉瑞有限公司