专利名称：抑制生长激素作用的方法
有关性激素对男性生长激素分泌的最新研究表明，睾甾酮对生长激素轴具有刺激作用，这是基于其能够被芳构化成雌二醇而得出的结论(Weissberger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1407；Metzger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1147)。对于青春期前、青春期和成年男性，已证明内源性雌激素，而不是雄激素，在调节生长激素分泌方面起主要作用。(Caruso-Nicoletti，J.Clin.Endocrin.，61，1985，896；Ho，J.Chin.Endocrin.，64，1987，51；还参见上述文献)。最近报道了抗雌激素的三苯氧胺阻滞成年和青少年男性中雌二醇诱导的生长激素的大量分泌。(Weissberger，J.Clin.Endocrin.，76，1993，1407；Metzger，J.Clin.Endocrin.，79，1994，513)。
目前，对与生长激素过剩有关的疾病的治疗主要限于手术切除全部或部分垂体，或对其放射治疗。另一种方法是用一种多巴胺能激动剂甲磺酸溴麦角环肽进行治疗，但涉及副作用问题，例如恶心、呕吐、体位性低血压、“心血管衰弱”、视觉和听觉性幻觉、以及皮肤青斑网状炎症。
本发明提供了抑制生长激素作用的方法，包括给需要所述治疗的病人使用有效量的式I的化合物、其药学上适用的盐和溶剂化物
其中R1和R3独立地为氢、-CH3、
其中Ar是任意取代的苯基；
R2选自吡咯烷子基(pyrrolidino)、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
本发明发现，式I的一组经选择的2-苯基-芳酰基苯并噻吩类化合物(苯并噻吩类化合物)可用于抑制当以升高的水平存在时的生长激素的作用。所述作用包括巨人症和肢端肥大症，以及对微血管组织(例如视网膜)的有害作用(delitorious effects)。
本发明提供的方法是通过给需要所述治疗的病人使用能有效抑制生长激素作用的一定量的式I的化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物而实现的。术语“抑制”包括其通常可接受的意义，包括阻止、预防、遏制和减缓、终止或逆转。因此该方法包括治疗和/或预防给药，如果需要的话。
本发明的一个化合物，雷洛昔芬，是一种核调节分子，该化合物是本发明式I化合物的盐酸盐，其中R1和R3是氢，而R2是1-哌啶基。已表明雷洛昔芬与雌激素受体结合，并原认为它是一种作用和药理等同于抗雌激素的分子，因为它阻滞雌激素激活子宫组织和雌激素依赖性乳腺癌的能力。雷洛昔芬的确阻滞雌激素在某些细胞中的作用，但在另一些细胞类型中，雷洛昔芬激活的基因与雌激素所激活的基因相同，并显现相同的药理，例如骨质疏松、高脂血。结果，雷洛昔芬被称作是具有激动剂-拮抗剂混合性质的抗雌激素。雷洛昔芬所显现的并且有异于雌激素的独特性质，现在认为是由于雷洛昔芬-雌激素受体复合物所致的各种基因功能的独特激活和/或抑制，这与雌激素-雌激素受体复合物所致的基因激动和/或抑制不同。因此，虽然雷洛昔芬和雌激素都利用和竞争同一受体，但两者的基因调节所致药理性质不易被预测并且各自独特。因此，雷洛昔芬将也有可能有利于生长激素水平低于正常值的患者。
通常，将本发明化合物与普通的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并压制成片剂、或者配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂；或者通过肌内或静脉途径给药。该化合物可以经皮给药，并且可以配制成缓释剂型等。
本发明方法所使用的化合物可以按已有的方法(例如US4,133,814、4,418,068和4,380,635中所述的方法，这些专利引入本文作为参考)制备。一般，该方法用具有6-羟基和2-(4-羟苯基)基团的苯并[b]噻吩开始。将起始化合物保护、酰基化并脱保护，得到式I化合物。在上述美国专利中提供了这些化合物的制备实例。术语“任意取代的苯基”包括苯基和由C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、羟基、硝基、氯、氟或三(氯或氟)甲基取代一次或二次的苯基。
用于本发明方法的化合物可以与多种有机和无机酸、碱生成药学上适用的酸和碱加成盐，药学上适用的酸和碱加成盐包括通常用于药物化学中的生理上适用的盐。所述盐也包括在本发明的范围内。用于生成上述盐的典型的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸、连二磷酸等。可以应用由有机酸生成的盐，有机酸包括脂肪族一或二羧酸、苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸和羟基链烷二酸，芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。因此所述药学适用的盐包括乙酸盐、苯基乙酸盐、三氟乙酸盐、丙烯酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐、氯代苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻-乙酰氧基苯甲酸盐、萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐、辛酸盐、氯化物、肉桂酸盐、柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、羟基乙酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、水杨酸盐、癸二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯代苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、酒石酸盐等。优选的盐是盐酸盐。
药学上适用的酸加成盐一般可通过式I化合物与等摩尔或过量的酸反应制得。反应物通常于互溶剂如乙醚或苯中进行反应。盐一般在约1小时～10天内从溶液中析出，并且可以经过滤分离，或者按常规方法除去溶剂。
通常用于生成盐的碱包括氢氧化铵，碱金属和碱土金属氢氧化物，碳酸盐及脂肪族的伯、仲或叔胺，脂肪族二胺。用于制备加成盐的碱尤其包括氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、乙二胺、二乙胺和环己胺。
与化合物(由该化合物衍生得到盐)相比较，药学上适用的盐通常有提高的溶解度性质，因此通常更适用于配制成液剂或乳剂。
药物制剂可按本技术领域已知的方法制备。例如，将化合物与常用的赋形剂、稀释剂或载体一起配制，并可配制成片剂、胶囊剂、混悬液剂、粉剂等。适用于上述制剂的赋形剂、稀释剂和载体包括填充剂和增量剂如淀粉、糖、甘露糖醇以及硅衍生物；粘合剂如羧甲基纤维素和其他的纤维素衍生物，藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；湿润剂如甘油；崩解剂如碳酸钙和碳酸氢钠；阻滞溶解剂如石蜡；吸收促进剂如季铵化合物；表面活性剂如鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯；吸附载体如高岭土和膨润剂；以及润滑剂如滑石、硬脂酸钙和硬脂酸镁以及固体聚乙二醇。
本发明的化合物也可以配制成方便口服给药的酏剂或溶液剂，或者配制成适于非经胃肠道(如经肌内、皮下或静脉途径)给药的溶液剂。另外，本发明化合物还非常适用于配制成缓释剂型等。缓释制剂可以这样构成，即使得它们仅仅或最好在肠道的特定部位，可能在一定时间内释放活性成分。包衣、包膜和保护基质可以由例如聚合物质或蜡制成。
根据本发明，为生长激素作用而需使用的式I化合物的具体剂量取决于由主治医师确定的病症严重程度、给药途径及相关因素。通常可接受的并有效的日剂量为约0.1至约1000毫克/天，更典型的是约50至200毫克/天。可每天一次至三次给需要所述治疗的患者施用此剂量，或者根据需要增加给药次数，以有效治疗所述综合征或其至少一种症状。
如施用带有碱性基团(如哌啶子基环)的药物时惯用其酸加成盐一样，通常优选施用酸加成盐形式的式I化合物。通过口服途径施用该化合物也是有利的。为此目的，以下口服剂型是适用的。
制剂在以下制剂中，“活性成分”是指式I化合物。
制剂1明胶胶囊剂硬明胶胶囊剂按下面方法制备成分 量(mg/胶囊)活性成分 0.1-1000淀粉，NF 0-650可流动的淀粉粉末 0-650聚硅氧烷流体(350厘沲) 0-15将上述成分混合，通过美国45号筛并将其装入硬明胶胶囊。已经制备的雷洛昔芬的具体胶囊剂实例包括下列制剂制剂2雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬 1淀粉，NF 112可流动的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂3雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬 5淀粉，NF 108可流动的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂4雷洛昔芬胶囊剂成分量(mg/胶囊)雷洛昔芬 10淀粉，NF 103可流动的淀粉粉末 225.3聚硅氧烷流体(350厘沲)1.7制剂5雷洛昔芬胶囊剂成分 量(mg/胶囊)雷洛昔芬 50淀粉，NF 150可流动的淀粉粉末 397聚硅氧烷流体(350厘沲) 3.0按照合理的改变，还可以将上述具体的制剂进行变化。用下述成分制备片剂制剂6片剂成分 量(mg/片)活性成分0.1-1000微晶纤维素 0-650煅制的二氧化硅 0-650硬脂酸 0-15将上述成分混合并压制成片剂。另外，每片含0.1～1000mg活性成分的片剂可以按下法制备制剂7片剂成分 量(mg/片)活性成分0.1-1000淀粉 45微晶纤维素 35聚乙烯吡咯烷酮(为10％的水溶液) 4羧甲基纤维素钠 4.5硬脂酸镁 0.5滑石 1
将话性成分、淀粉和纤维素通过美国45号筛，并充分地混合。使聚乙烯吡咯烷酮溶液与得到的粉末混合，然后再通过美国14号筛。得到的颗粒于50～60℃干燥并通过美国18号筛。将预先通过美国60号筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加到颗粒中，在混合以后将其在压片机上压制成片剂。
每5ml剂量含0.1-1000mg药物的混悬液剂可按下法制备制剂8混悬液剂成分 量(mg/5ml)活性成分 0.1-1000mg羧甲基纤维素钠 50mg糖浆 1.25mg苯甲酸溶液 0.10ml调味剂 适量着色剂 适量纯水 加至 5ml将活性成分通过美国45号筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合得到平滑的膏状物。将苯甲酸溶液、调味剂和着色剂用一定量的水稀释并边搅拌边加入其中，然后加入足够的水至所需的体积。
测试方法选择五至三十位健康的青春期后的男性进行临床研究。这些男性处于Tanner生殖期第IV至V阶段，睾丸体积为15ml。测定生长激素浓度和其它激素浓度。所述研究中有安慰剂对照组，即将受试男性分为两组，一组接受本发明活性剂，而另一组接受安慰剂。试验组男性每天经口服接受50-600mg的活性剂，治疗连续进行3-6个月。记录两组中生长激素和其它激素浓度的精确数据，并在研究结束时比较这些结果。既比较每组成员之间的结果，也将每一患者的结果与研究开始前每位患者所报告的浓度进行比较。
当用于上述研究时，本发明化合物对生长激素浓度的影响说明了本发明化合物的用途。
权利要求
1.抑制生长激素作用的方法，包括给需要所述抑制的病人施用有效量的下式(I)化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物
其中R1和R3独立地为氢、-CH3、
其中Ar是任意取代的苯基；R2选自吡咯烷、六亚甲基亚氨基和哌啶子基。
2.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是其盐酸盐。
3.权利要求1所述的方法，其中所述化合物是下式化合物或其盐酸盐
4.权利要求1所述的方法，其中所述作用是巨人症或肢端肥大症。
全文摘要
一种抑制生长激素作用的方法,包括给需要所述治疗的病人施用有效量的式Ⅰ的化合物或其药学上适用的盐或溶剂化物,其中R
文档编号A61K31/55GK1177295SQ95197739
公开日1998年3月25日 申请日期1995年12月22日 优先权日1995年1月12日
发明者T·A·格里斯 申请人:伊莱利利公司