专利名称：治疗辐射损伤的方法
技术领域：
本发明涉及的是生物碱的磷衍生物在制备治疗辐射损伤药物中的应用。
奥地利专利377988和354644分别描述了生物碱新的磷衍生物和生物碱硫代磷酸的新盐的制备方法。这些化合物都具有药理活性并且可以用来作为细胞生长抑制剂。
令人惊奇的是，现在发现，奥地利专利377988和354644各自公布的生物碱的磷衍物能用来制备治疗辐射损伤以及防止由于受到辐射作用而可能造成损伤的药物。
通式(I)的生物碱的磷衍生物以及它们与制药可配伍的酸所生成的盐的制备方法已在奥地利专利377988中公开。所述通式(I)为
其中m和n＝1、2或3；R1、R2和R3各自为H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3一起代表亚甲基二氧基；R4和R5以及与它们相连接的C原子一起非强制性地形成全部氢化或部分氢化的苯基或萘基，它们可以再被甲氧基、羟基或二氧甲基所取代，其中R7为H或＝O或一个通过-CH2-CO-CH2-链连接的对称环，R6为-CH3，并且双键位于1、2位和/或7、8位，或者R6和R7以及与它们相连接的C和N原子一起非强制性地形成氢化的苯环或萘环，它们可以再被甲氧基、氧合基、甲基、或者二氧甲基所取代，其中位于1、2位的C-N键虚线表示可以不存在，而且R4和R5为H；R10＝2H、-CH2-CH2-、H或-CH2-CH2Cl；X＝O或N；
R8+R9和R11+R12均为-CH2-CH2-，而且如果Y＝S，X＝N且n＝2，则R2和R3均为-CH2-CH2-，-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或
如果Y＝S，X＝N，n＝2，则R2和R3均为-CH2-CH2-，
或(-CH2H5)2，
或
如果Y＝S，X＝O，n＝1，则R3为
如果Y＝O，X＝N，n＝1，则R3为
如果Y＝O，X＝N，n＝2，则R2和R3为
而且如果Y＝O，X＝O，n＝1，则R8和R9均为-CH2-CH2-Cl，R10为H2并且R11+R12为-CH2-CH2或-CH2-CH2-CH2-，如果Y＝S，X＝N，则R3为-CH2-CH2。通式(II)的硫代磷酸生物碱衍生物的制备公开在奥地利专利354644中。所述通式II为
其中，n＝1、2或3；m＝1、2或3；R1、R2和R3各自为H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3也可以一起为亚甲基二氧基；R4为H、羟基或甲基；而且如果R6为H，则R5和R7一起形成
或者，如果R7为甲基，则R5和R6一起构成
而且双键位于1、8位和/或2、3位；A是单价离子或多价离子中的等价部分。
根据本发明的最优实施方案，白屈菜(Chelidonium maius L.)的生物碱和硫代磷酸三氮杂丙啶反应的产物用来制成一种治疗或防止辐射损伤的药物。
简单起见，该反应产物在下面称为“UKrain”。
UKrain在治疗或防止辐射损伤中的惊人功效在下述病例中加以说明。
在上述文献中已对Chemobyl综合症进行了多次阐述。在成人、小孩以及那时还未出生的人中，除了癌症和畸形发病率增加之外，已有报导的症状还显示了免疫系统遭到了破坏。现在已经知道有机体经受强辐射之后将产生许多相似的症状。
病例描述1.N.N，女8岁。核反应堆事故之后6个月出生，出生地点Kiev。正常分娩；发育延缓；提供最佳饮食，体重增加仍很缓慢。血细胞计数正常，血沉增加(16/38)，发病。1994年，UKrain进行治疗，就餐的同时口服5mlUKram，每3天一次，共10次。总的身体状况有显著好转，血沉也降到了正常范围。
2.KK.，男，11岁，住在Kiev附近。3岁时，病情明显恶化，诊断甲状腺I131损伤认为“2度”。血清中存在弓形体病抗体。通过治疗，稍有好转，而且弓形体抗体值降低了。Ukrain 5ml，2天口服一次，进行2个疗程，每个疗程10安瓿，疗程之间的间隔期为20天。治疗后，甲状腺闪烁图与正常情况只有一点偏差。
3.L.L，男，7岁，“后期Chemobyl症小孩”，甲状腺2度改变，无法控制的兰伯贾第鞭毛虫感染，伴随症状免疫力下降，普通感染经常发生。用UKrain进行治疗，5ml/次，10次，肌肉注射，健康状况很快得到了改善。治疗后，检测不到兰伯鞭毛虫，甲状腺值为正常界值。
本发明生产的药物优选的组成是生物碱类磷衍生物或它们的盐的水溶液，可以进一步非强制性地和已知的一些辅助试剂联合使用。本发明中该药物的给药方式优选注射，如腹膜内注射、肌肉注射或静脉注射，剂量根据不同病例和病情的严重程度以及病人身体状况来确定。
对病人进行治疗时，确定每个病例的合适剂量属于大夫的知识范畴。
权利要求
1.通式(I)的生物碱的磷衍生物以及它们与制药可配伍的酸所生成的盐在生产一种治疗或预防辐射损伤药物中的应用，该通式(I)为
其中m和n＝1、2或3；R1、R2和R3各自为H或甲氧基，其中R1和R2，或R2和R3一起代表亚甲基二氧基；R4和R5以及与它们相连结的C原子一起非强制性地形成全部或部分氢化苯基或萘基，它们可以再被甲氧基、羟基或二氧甲基所取代，其中R7为H或＝O或一个通过-CH2-CO-CH2-链连接的对称环，R6为-CH3，并且双键位于1、2位和/或7、8位，或者R6和R7以及与它们相连接的C和N原子一起非强制性地形成氢化的苯环或萘环，它们可以再被甲氧基、氧合基、甲基或者二氧甲基所取代，其中位于1、2位的C-N键虚线表示可以不存在，而且R4和R5为H；R10＝2H、-CH2-CH2-、H或-CH2-CH2Cl；X＝O或N；R8+R9和R11+R12均为-CH2-CH2-，而且如果Y＝S，X＝N且n＝2，则R2和R3均为-CH2-CH2-、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-或
如果Y＝S，X＝N且n＝2，则R2和R3均为-CH2-CH2-，
或(-CH2H5)2，
如果Y＝O，X＝N，n＝2，则R2和R3为
而且如果Y＝O，X＝O，n＝1，则R8和R9均为-CH2-CH2-Cl，R10为H2并且R11+R12为-CH2-CH2或-CH2-CH2-CH2-，如果Y＝S，X＝N，则R3为-CH2-CH2-。
2.权利要求1的应用，其特征是所用的生物碱的磷衍生物，是通式(II)的硫代磷酸生物碱衍生物
其中，n＝1、2或3；m＝1、2或3；R1、R2和R3各自为H或甲氧基，其中R1和R2或者R2和R3也可一起代表亚甲基二氧基；R4为H、羟基或甲基；而且如果R6为H，则R5和R7一起形成
或者，如果R7为甲基，则R5和R6一起构成
而且在1、8位和/或2、3位可以有双键；而且A是单价离子或多价离子中的等价部分。
3.权利要求1或2中的应用，其特征在使用白屈菜的生物碱与硫代酸三氮杂丙啶的反应产物。
4.权利要求1到3中任一项应用，其特征是用于生产一种治疗或防止辐射损伤的药物。
全文摘要
本发明涉及的是通式(Ⅰ)生物碱的磷衍生物在制备一种治疗或防止辐射损伤的药物中的应用。通式(Ⅰ)化合物如AT－PS377988和AT－PS354644中所公布的物质。
文档编号A61KGK1188412SQ96194892
公开日1998年7月22日 申请日期1996年5月30日 优先权日1995年6月1日
发明者瓦塞伊·诺威基 申请人:瓦塞伊·诺威基