专利名称：用作活性化合物给药载体的微乳剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种微乳剂，它被用作一个或多个活性化合物的胃肠外以及口服和真皮给药的可应用的载体，同时涉及其制备方法和此微乳剂的使用。
本发明的目的在于提供一种能增加在水中溶解度低的化合物的溶解度同时无毒的载体。发明背景和现有技术许多目前制备的新药用活性物质在水中溶解度非常低。当给药时会有麻烦，尤其当胃肠外给药时，例如，静脉给药、腹膜内给药、动脉内给药、肌肉内给药或皮下给药。在这些情况下需要一种能增加活性化合物溶解度的载体。在水中的溶解度通常必须增加1000倍至10000倍，以达到给药的合理体积。如今所用的系统是——有可能与水混合的溶剂，例如，丙二醇、聚乙二醇、乙醇等；——形成聚集体的表面活性剂，在聚集体中不可溶物质可被溶解，例如乙氧基化的蓖麻油、卵磷脂+胆汁盐的混合胶粒；——脱水山梨醇单酯、二酯、三酯的聚环氧乙烷的衍生物；——络合试剂，例如环糊精；——乳剂，例如大豆油+蛋卵磷脂。
所有这些系统都有不同的缺点。可能与水混合的溶剂需要有效的高浓度。表面活性剂和复杂试剂的溶解能力通常不够强。乳剂热力学不稳定且不透明，难以确定活性物质完全溶解与否。相反，微乳剂是热力学稳定的混合物，不需任何其它例如机械搅拌、加热、超声等的外部能量便能自动形成。微乳剂还透明，使其用作药用活性化合物的给药载体时优于一般的乳剂。
本发明的一个目的是提供一种使用最少量的表面活性剂的微乳剂，将其用作一个或多个药用活性化合物的胃肠外以及口服和真皮给药的合适载体。
用微乳剂的优点是其高溶解能力及其热力学稳定和透明的事实。在EP 211258中描述了一种用于胃肠外给药，叫作“水包油型微乳剂”的制剂，它由药用的类脂类、亲脂性药物及其混合物和含水相中的的磷脂乳化剂组成。但是，此处的微乳剂是输入机械能量，即通过微流化作用来减小液滴大小而获得的。根据通常对微乳剂的定义一“微乳剂是水、油和两亲物的系统，它是光学各向同性的且热力学稳定的单一液体溶液”(Danielsson，I.，Lindman，B.，Colloids and Surfaces，1981，3，p.391)，这不是微乳剂。用于胃肠外给药的水包油型微乳剂描述于FR255661中。此微乳剂包含一种至少4个碳原子的离子型表面活性剂和一种脂肪族多元醇或芳香醇作为辅助表面活性剂。在本说明书的实例中，亲脂相表面活性剂的比是1∶1。在WO 92/18147中描述了一种油包水型微乳剂，通过加入含水流体易于将其转变为水包油型乳剂或微乳剂。此微乳剂含有亲水的水溶性活性物质。但是，使用如权利要求中所述的那样少量的表面活性剂就很不可能，因为需要一些表面活性剂改性剂来减少表面活性剂的量。此外，US 4712239中描述了用于药物产品的多组分系统，这些系统包括一种油、亲水-亲油平衡值大于8的非离子表面活性剂，和辅助表面活性剂，后者是聚羟基醇和(C6-22)脂肪醇或酸的部分醚或酯。任选地，采用一种水相，此时的治疗剂可以是亲脂的或亲水的。据说这种系统能增加透过皮肤的转运特征。在实例1中，配方X和XI含有使这些配方不适于胃肠外给药的异丙醇。此外，应当指出在实施例1的配方I中，中间链的三甘油酸酯与辛酸癸酸甘油部分酯的比为1∶1.5。WO 93/02664也描述了一种微乳剂，但它是以油包水的微乳剂形式。其中，它包括一种水溶性治疗剂。在EP 334777中公开了用于化妆品或药物胃肠外或口服给药的一种微乳剂，它由一个极性相和一个脂相组成，并采用了在聚乙二醇和聚甘油醇基础上的表面活性剂混合物。根据以上定义，为了获得微乳剂，表面活性剂的量必须大于15重量％。
现有技术文件还没有公开过适用于水溶解度低物质胃肠外给药的无毒微乳剂，此微乳剂可以水包油的微乳剂形式，也可以双连续微乳剂的形式，且易于制备。这样，就需要一种具有以上所列特征的新载体。发明简述本发明的目的是为了提供一种能增加水溶性低的化合物溶解度的药用无毒载体，此载体是稳定、半透明的微乳剂、适于一种或多种活性化合物的胃肠外给药及口服、真皮给药。发明详述根据本发明，公开了一种适于一种或多种活性化合物胃肠外给药以及口服和真皮给药的微乳剂。令人惊奇地发现，使用至少两种改性剂，有可能使表面活性剂的量降到最小，因此其毒性也降到最低。本发明的微乳剂包括——含水的极性相和任选一种用于达到等渗状态的试剂，及调节极性的一种或多种化合物(改性剂)，——表面活性剂膜改性剂，——由至少一种药用油组成的非极性相，及——占微乳剂总重高达15％，优选4-12％的亲水表面活性剂和疏水表面活性剂的混合物。
极性相包括水和任选一种用于达到等渗状态的试剂，例如NaCl或甘油溶液。极性相还包括降低极性相极性、并由此降低表面活性剂量的化合物。这些化合物被称为改性剂。改性剂的实例为聚乙二醇400(PEG400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛(聚乙二醇四氢糠醚)甘油；山梨醇；甘露糖醇；单糖、二糖；二甲基乙酰胺；Soketal；甲基吡咯烷酮；1-羟乙基-2-吡咯烷酮或羟乙基乳酰胺。优选的改性剂为以下的一种或多种；聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛；甘油；山梨醇；甘露糖醇；单糖或二糖。更优选的改性剂为以下的一种或多种聚乙二醇400(PEG 400)、聚乙二醇300(PEG300)、聚乙二醇200(PEG200)；丙二醇；葡糖糠醛和甘油。最优选的改性剂为化合物PEG 400。
将表面活性剂膜改性剂部分地掺到表面活性剂膜的极性部分中，这样既增加了每个类脂极性首基的面积，也改变了类脂层的自发曲率，由微微向水弯曲变为更平坦或向油弯曲，并且降低了片状液体结晶相的稳定性。优选地，表面活性剂膜改性剂为乙醇，C3-醇在真皮给药时也有用。
非极性相由至少一种药用油组成，可以是含4-18个碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含4-18个碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；由1-5个碳原子组成的醇部分的和具有8-22个碳原子的脂肪酸部分的脂肪酸单酯或其混合物。
优选地，非极性相由含至少70％、含有8-10个碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含至少70％、含有8-10个碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；或例如异丙基肉豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯或乙基油酸酯的脂肪酸单酯或其混合物组成。更优选的非极性相由含至少70％、有8-10个碳原子的脂肪酸的三甘油酯；含至少70％、有8-10个碳原子的脂肪酸的丙二醇二酯或异丙基肉豆蔻酸酯组成。最优选的非极性相由含至少70％、有8-10个碳原子的脂肪酸的三甘油酯或异丙基肉豆蔻酸酯组成。
疏水表面活性剂为卵磷脂、鞘脂类或半乳糖脂之一。最优选的疏水表面活性剂是纯大豆油卵磷脂，其包含至少90％卵磷脂。非离子型亲水表面活性剂可以是乙氧化蓖麻油；乙氧化脂肪酯；蔗糖脂肪酯；山梨醇和脱水山梨醇的单、二、三酯及其聚氧乙烯衍生物；烷基糖苷或烷基聚糖苷；乙氧化-羟硬脂酸和胆汁盐。优选地，亲水表面活性剂为聚乙烯二醇(15)-12-羟基-硬脂酸盐、烷基麦芽糖苷、胆汁盐或其混合物。
本发明既提供了一种水包油型微乳剂，又提供了一种双连续乳剂。通过改变极性相非极性相间的比例，改变在极性相中与水混合的改性剂的量，是可能获得水包油型或双连续形式的微乳剂的。根据本发明的微乳剂可用于溶解的活性化合物的静脉内、腹膜内、动脉内给药。它还可用于在水中溶解度低的活性化合物制剂的皮下、肌肉内或真皮给药。此微乳剂可进一步用于在口服给药时溶解和增加在水中溶解度低的活性化合物的吸收。
活性化合物可以是例如，质子泵抑制剂、钙通道阻碍剂、β-阻碍剂、麻醉剂、类固醇、抗氧化剂、血管肾素抑制剂、生物碱、环糊精、抗凝剂、类脂调节剂、抗镇静剂、精神抑制药、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗生素、抗炎药。制备可将各组分以非特定的顺序混合制备此微乳剂，混合物典型地平衡两天或三天。通过40℃左右温和加热及一定间隔搅拌或震荡此混合物，可以缩短平衡过程。应当指出，改性剂的最佳浓度视大豆卵磷脂的不同批次和不同活性化合物而优化。
在下列实例中更详细地说明本发明。实例1在玻璃瓶中将下列组分混合。1a组分 胶料 量(g)wt％表面活性剂 Epicuron 20010.28 7.0Soluthol HS1520.196 4.9水相 水1.11 27.8PEG 40030.45611.4乙醇(99.5％) 0.196 4.9油相 Miglyol 81041.76 44.01b组分 胶料 量(g) wt％表面活性剂 Epicuron 20010.7 7.0Soluthol HS1520.49 4.9水相 水1.66 16.6PEG 40030.685 6.85乙醇(99.5％) 0.293 2.93油相 Miglyol 81046.17 61.71c组分 胶料 量(g) wt％表面活性剂 Epicuron 20010.28 7.0Soluthol HS1520.196 4.9水相 0.9％NaCl 1.11 27.8PEG 40030.45611.4乙醇(99.5％) 0.196 4.9油相 Miglyol 81041.76 44.01d组分胶料量(g)wt％表面活性剂 Epicuron 20010.70 7.0Soluthol HS1520.49 4.9水相0.9％NaCl 1.66 16.6PEG 40030.6856.85乙醇(99.5％)0.2932.93油相Miglyol 81046.17 61.71Epicuron 200是德国Lucas Meyer生产的纯化大豆卵磷脂。2Soluthol HS 15是德国BASF生产的聚氧乙烯二醇(15)-12-羟基硬脂酸盐。3PEG 400是平均分子量为400g/mole的聚乙二醇。4根据制备者，Miglyol 810是脂肪酸的链长分配如下的三甘油酯C6∶0＝2％max，C8∶0＝70-80％，C10∶0＝18-28％，C12∶0＝2％max。
密封玻璃瓶，用涡流混合器震摇混合物一定时间，然后在水浴中保持37℃两天。每天用涡流混合器震摇玻璃瓶两次或三次。两天后。混合物呈透明、微稠的单相液体。此混合物在25℃下保存一周，没有相分离的迹象。视觉观察此样品并用交叉极化过滤器来检查任何液体结晶相的迹象。温度升至37℃，两天后用同样的方法观察样品，无相分离的迹象。然后将样品保持在室温，一定间隔观察，其稳定性至少为6个月。实例2在玻璃瓶中混合以下组分2a组分胶料量(g)wt％表面活性剂 Epicuron 2000.120 3.0Solutol HS15 0.240 6.0水相水 1.27431.8PEG 400 0.385 9.6乙醇0.165 4.1油相异丙基肉豆蔻酸酯6.82845.62b组分胶料量(g) wt％表面活性剂 Epicuron 2002.8 2.8十二烷基麦芽糖酸1.2 1.2水相水 38.17 38.17葡萄糖 9.58 9.58乙醇10.08 10.08油相异丙基肉豆蔻酸酯38.17 38.172c组分胶料量(g) wt％表面活性剂 Epicuron 2004.9 4.9十二烷基麦芽糖酸2.1 2.1水相水 3535葡萄糖 1010乙醇1313油相异丙基肉豆蔻酸酯35352d组分 胶料 量(g) wt％表面活性剂Epicuron 200 6.5 6.5牛磺胆酸钠 1.0 1.0水相 水 39.25 39.25PEG 4007.0 7.0乙醇 7.0 7.0油相 异丙基肉豆蔻酸酯 39.25 39.252e组分 胶料 量(g) wt％表面活性剂Epicuron 200 6.5 6.5牛磺胆酸钠 1.0 1.0水相 水 38.75 38.75乙醇 7.0 7.0油相 异丙基肉豆蔻酸酯 39.25 39.25根据实例1中的方法平衡混合物，两天后此混合物呈透明微稠的单相液体。将此混合物在25℃下保持一周，没有相分离的迹象。视觉观察此样品用交叉极化过滤器检测任何液体结晶相的迹象。将温度升至37℃，两天后用同样的方法检查此样品，没有相分离的迹象。实例3根据实例1制备了微乳剂，并且检查了两个不太溶解的物质felodipine(乙基甲基4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶二羧酸酯)和顺-4b，5，9b，10-四氢-4b，7，9，9b-四甲基-8-乙氧基-茚并(1，2-b)吲哚，此后称为茚并吲哚的溶解度。将不同量的物质加到置于玻璃瓶中的1ml微乳剂样品中。旋转样品48小时，使固体物质完全湿润。然后在检查前将样品在25℃水浴中保持至少1周。检测样品的任何固体物质或相分离，将最大溶解度定义在没有任何固体或相分离的最后一个样品和保留不溶解物质或有相分离的第一个样品的范围之间。表1 根据实例1制备的微乳剂中felodipine和茚并吲哚的溶解度。
水中的 微乳剂1a中的 微乳剂1b中溶解度mg/l 溶解度mg/l 的溶解度mg/lFelodipine 0.8 5000-10000 10000-15000茚并吲哚 2.0 40000-5000060000-75000实例4根据实例1a的微乳剂在不同的药理参数方面，对清醒大鼠的效应与用50％PEG 400/水溶液用盐水作对照的比较。生物效应实验步骤与材料动物采用Denmark的成年雄性Sprague-Dawley大鼠。动物到达AstraHassle后，手术前可以适应至少一周。将它们关在垫有白杨屑垫草的标准鼠笼中，室内常规温度(20-22℃)、湿度(50-70％)和12/12h的昼夜循环。动物可自由排便和从瓶中取自来水。解剖实验前，腹膜内注射甲己炔巴比妥钠(Brietal，Lilly，Indianapolis，Ind，USA)60mg/kg i.p.，麻醉动物，将导管插入右颈静脉(PE 25静脉药物注射)和尾动脉(8cm长PE10与用于记录血压的PE90相连)。将动脉导管的顶端置入肾动脉下的腹主动脉中。将ECG电极放于头顶和右肩上的皮肤下，将地电极放于腰脊柱上。这相应于CR-记录。手术前将此动物单独放于一个常规湿度、温度和昼/夜循环的房间的笼内。大鼠还与一旋转系统(Carnegie，Stockholm，Sweden)相连，它通过动脉压管线每小时输出1.0ml无菌盐水。血流动力学和ECG记录进行急性手术后的当天，用在笼中的清醒大鼠进行实验。通过旋转台连接尾动脉导管，使动物移动相对自由。动脉压导管与一个压力传感器相连。通过动脉压管线的一个侧管，慢慢注入1.0ml NaCl/h使导管伸展。此侧管是一个具有高内阻的60cm长的PE 10导管。这样，此侧管不降低动脉跳动。用速率表从不降低的动脉压信号测量心率(HR)，用电子过滤得到平均动脉压(MAP)。将四只动物的参数同时显示在Grass Polygraph(model 7D)上。
ECG电极间歇地与一个Grass(7P6)ECG预放大器连接。ECG记录在一台校准了的Siemen ElemaInkjet记录仪上。
将平均动脉压和心率信号输入到Compaq 386 SX计算机的Datatranslation(DT 2801)AD转换器中。实验过程中，计算机程序PC-LAB(由AB Astra Hassle的Jan Axenborg和Ika Hirsch所写)反复从动脉压和心率各值抽样。此程序抽取动脉压和心率样20秒，并且计算在4.5h实验中每分钟中每20秒周期的平均值(即同时从3-4只大鼠的各自参数的285个值建档)。
此外，此PC-LAB程序在实验过程中从所有四只大鼠抽取ECG8次(见
图1)。ECG信号在800Hz被抽样4秒，即，每只大鼠大约有20个ECG周期贮存在计算机记忆中。将四只大鼠的样品列转移至ABAstra Hssle的VAX-计算机中，并且用PC-LAB程序(由JanAxenborg编写)分析。此PC-LAB程序从大约20个周期计算平均ECG。第二个周期是引发周期，并且用于所有计算。从平均ECG，我们计算了以毫秒计的PQ-时间和QRS-持续时间。实验步骤实验过程在图1中阐述。实验在3个不同的载体上进行。
记录基础血流动力学参数30min(见图1)。然后动物接受在5min中所给出载体的3次输注。盐水和PEG400的体积为0.3，1和3ml/kg，微乳剂的体积为0.15，0.5和1.5ml/kg。各次输注相隔60min。
两次获得用于酸-碱平衡和血气测定的血样(第一次给药之前和实验结束时)。
获得ECG的时间间隔见图1。图1用于血流动力学研究的实验方案(每个载体6只SPD大鼠)
AB＝酸-碱以及从100μl血液中得到的pH，pCO2，pO2，BE，Hb，Na，K计算及统计动脉血压和心率数据将每只动物的数据标准化(除了PEG400(50％)的心率数据为n＝5外，所有实验n＝6)。用最前的三个数据点的平均值作为基线，计算每个数据点与基线的偏差。通过计算每个载体(PEG400(50％)或微乳剂)和对照物(盐水)的平均差异，将两个载体进行比较。采用合并方差和用Bonferoni技术对紧靠每次输注后的各数据点进行连续测定的补偿t-分布，计算95％置信区间。ECG，酸-碱平衡，血气和血浆电解质所述结果为平均值，变异性表示为SEM(n＝6)。结果与结论根据实例1，将微乳剂与50％的通常用于静脉给药的共溶剂PEG400水溶液相比较。盐水作为对照物。结果示于表1-3。数据表明，根据实例1a静脉给清醒大鼠输注高达0.5ml/kg微乳剂给药有可能对酸-碱平衡、血气、血浆电解质、心率或PQ时间无任何明显影响。第二次给药后动脉血压立即有一个明显的但非常小的降低，但是这没有生物相关性。
在最高给药量时，1.5ml/kg(微乳剂)和3.0ml/kg PEG400(50％)，微乳剂和PEG400溶液的作用非常相似。只有微乳剂使动脉血压有一点增高，而两种载体均有中度心动徐缓作用和PQ时间的暂时延长。
用于实例3的felodipine和茚并吲哚在PEG400(50％)中的溶解度分别为0.7mg/ml和0.2mg/ml。因而使用微乳剂时，与使用50％PEG400的溶液相比，有可能使用高5倍的felodipine和高100倍的茚并吲哚的给药量。与用于在水中溶解度低的化合物的溶解和给药的PEG400溶液相比，微乳剂令人吃惊地优越于它。表1a动脉血压(mmHg)
表1b心率(跳/min)
表2PQ-时间
权利要求
1.一种用作在水中溶解度低的一种或多种活性化合物给药载体的无毒水包油型或双连续微乳剂，它包含——含水的极性相和任选一种用于达到等渗状态的试剂，及调节极性相极性的一种或多种化合物(改性剂)，——表面活性剂膜改性剂，——由至少一种药可用油组成的非极性相及——高达微乳剂总重15％的亲水表面活性剂和疏水表面活性剂的混合物，其中疏水表面活性剂选自卵磷脂、鞘脂类或半乳糖脂。
2.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于调节极性相极性的组分是一种或多种的a)聚乙二醇，即聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400；丙二醇；葡糖糠醛；甘油；或一种或多种的b)山梨醇；甘露糖醇；单糖或二糖；或一种或多种的c)二甲基乙酰胺；solktal；甲基吡咯烷酮；1-羟乙基-2-吡咯烷酮或羟乙基乳酰胺。
3.根据权利要求2的微乳剂，其特征在于调节极性相极性的组分是一种或多种的a)聚乙二醇，丙二醇；葡糖糠醛；甘油；或一种或多种的b)山梨醇；甘露糖醇；单糖或二糖。
4.根据权利要求2和3的微乳剂，其特征在于调节极性相极性的组分是聚乙二醇400。
5.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于用于达到等渗状态的试剂为NaCl溶液或甘油。
6.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于表面活性剂膜改性剂是有2-3个碳原子的醇。
7.根据权利要求6的微乳剂，其特征在于表面活性剂膜改性剂是乙醇。
8.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于在非极性相中药用油是含4-18个碳原子的三甘油酸酯；4-18个碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；醇部分由1-5个碳原子组成或脂肪酸部分有8-22个碳原子的脂肪酸的单酯，或它们的混合物。
9.根据权利要求8的微乳剂，其特征在于非极性相中的药用油是含有至少70％的具有8-10个碳原子的脂肪酸的三甘油酸酯；含有至少70％的具有8-10个碳原子的脂肪酸的丙二醇的二酯；例如，异丙肉豆蔻酸酯、异丙棕榈酸酯、乙基油酸酯等单酯，或它们的混合物。
10.根据权利要求9的微乳剂，其特征在于在非极性相中的药用油是含有至少70％具有8-10个碳原子的脂肪酸的三甘油酸酯；异丙肉豆蔻酸酯或它们的混合物。
11.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于此疏水表面活性剂是含有至少90％卵磷脂的纯大豆卵磷脂。
12.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于此疏水表面活性剂是乙氧化蓖麻油；乙氧化脂肪酯，蔗糖脂肪酯，山梨醇或脱水山梨醇的单双和三酯和其聚乙烯衍生物；烷基糖苷或烷基聚糖苷；乙氧化单羟基位阻酸，胆汁或它们的混合物。
13.根据权利要求12的微乳剂，其特征在于此疏水表面活性剂是聚乙二醇(15)-12-羟基硬脂酸脂，烷基麦芽糖酐，胆汁盐或它们的混合物。
14.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于此表面活性剂的量高达微乳剂总重的15％。
15.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于此表面活性剂的量高达微乳剂总重的4-12％。
16.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于它是水包油型微乳剂。
17.根据权利要求1的微乳剂，其特征在于此活性化合物是一种药物。
18.根据权利要求17的微乳剂，其特征在于此活性化合物是质子泵抑制剂，钙通道阻碍剂、β-阻碍剂、麻醉剂、胆固醇、抗氧剂、肾素阻碍剂、生物碱、环糊精、抗凝剂、类脂调节剂、抗镇静剂、精神抑制药、免疫抑制剂、免疫调节剂、抗生素或抗炎剂。
19.根据权利要求1的制备微乳剂的方法，其特征在于将各组分以非特定的顺序混合，并使此混合物典型地平衡一天或两天，其中通过在大约40℃的温和加热此混合物，在一定间隔搅拌或震摇此混合物，可缩短此平衡过程。
20.根据权利要求1-18的微乳剂，在将有效量的一种或多种活性化合物给需要这类活性化合物的宿主中的应用。
21.根据权利要求20的微乳剂，在将有效量的一种或多种活性化合物由胃肠外给药方式给予需要这类活性化合物的宿主中的应用。
22.根据权利要求20的微乳剂，在将有效量的一种或多种活性化合物由口服给药方式给予需要这类活性化合物的宿主中的应用。
23.根据权利要求20的微乳剂，在将有效量的一种或多种活性化合物由透皮给药方式给予需要这类活性化合物的宿主中的应用。
全文摘要
一种无毒的水包油型双连续微乳剂,它作为在水中溶解度低的一个或多个活性化合物的给药载体,此微乳剂包括:含水的极性相和用于达到等渗状态的任一试剂,和调节极性相极性的一个或多个组分(改性剂);一种表面活性剂膜改性剂,由至少一种药剂中可应用的油组成的非极性相;占微乳剂总重至少高达15%的一种亲水表面活性剂和一种疏水表面活性剂的混合物,其中的疏水表面活性剂选自卵磷脂、鞘脂类或半乳糖脂。
文档编号A61K9/113GK1201386SQ9619813
公开日1998年12月9日 申请日期1996年9月4日 优先权日1995年9月12日
发明者C·冯科斯万特 申请人:阿斯特拉公司