专利名称：一种防治化疗白细胞下降的生物制剂－－升白调理素的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用胎鼠或新生乳鼠为原料制作的促进肿瘤患者造血功能，防治化疗所致外周血中白细胞数下降的生物制剂。
中国传统医学中有大量的将新生动物或动物的胎儿和胎盘入药治疗疾病的记载和用药经验。《中国药用动物志》记载，鼠科类的幼鼠可入药，有清热解毒，活血、止血和祛瘀等功效。Bradly TR研究组(Aust Exp Biol Med Sci 44:287,1966)和迟永春等(卫生部工业卫生实验所1979年年会资料汇编，91页)报道，小鼠肺组织或胎鼠的浸泡液内含有骨髓造血细胞的生长刺激因子，可用于体外骨髓细胞的培养。国内外大量的研究表明，在胚胎或新生后一定时间内，人和动物的脏器常常具有多种功能，除执行自身的功能外，它们还产生较多的细胞因子，这些因子抑制肿瘤生长的效应和调节免疫的作用已引起极大的关注。近年来，临床上不断有将胚胎组织，特别是将人胎儿脏器用于肿瘤治疗的尝试，如中日友好医院临床医学研究所和军事医学科学院放射医学所曾将胎儿脏器用于临床肿瘤和白血病患者的治疗，在抗肿瘤、调节机体的反应性和减轻化疗毒副反应方面表现出一定的有益效果，但将鼠类胚胎或新生小鼠入药治疗肿瘤或防治放化疗所致的毒副作用未见报道。本专利发明人认为，化疗可引起患者体内热毒蕴积、气滞血瘀，表现为血象改变、白细胞下降、胃肠反应等各种毒副反应，属于传统医学幼鼠可治疗的病证范围。现代医学认为，化疗的毒副反应主要为机体正常组织细胞受损所致的各种反应，特别是骨髓、生殖系统、消化系统等增生活跃的组织和器官容易引起损伤，治疗应以促进损伤组织修复和再生为主。鼠类有繁殖快，生长快和生命力强等特点。胚胎或新生动物体内不仅含有高浓度的抗肿瘤和调节机体免疫功能的物质，而且含有大量的修复和促进组织再生的物质，是促进修复和再生较为理想的生物制剂。本专利以小鼠胚胎或新生乳鼠为原料，含有的生物活性物质比例高，质量稳定，具有较强的促进造血和改善机体状态的作用。
目前化疗仍然是临床上治疗各种肿瘤的重要手段，但血象改变，特别是外周血中白细胞降低是接受化疗病人常见的毒副作用，也是限制化疗效果的重要因素。临床上胎儿脏器制剂具有一定的效果，但不宜推广。其它动物胚胎组织疗效不确切，治疗过程复杂，价格较高，而且存在着一定的副作用。国内现有的各类升高白细胞的药物效果均不理想，进口的各种集落刺激因子，如“升白能”虽然近期效果较好，但价格较高，长期使用，很多患者在经济上难以承受。寻找疗效肯定，无毒副作用，价格偏低的防治化疗病人外周血中白细胞下降的药物，对提高肿瘤患者治疗效果具有重要的意义。
本发明旨在提供一种作用和疗效确切，无毒副作用，工艺简单，成本较低，原料来源较丰富的促进造血功能，升高外周循环白细胞数，防治化疗所致的血象改变的口服生物制剂。
为实现上述治疗目标，本发明取严格检疫的清洁级活小鼠胚胎或新生乳鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→匀浆→分离→干燥→磨粉→制成升白调理素口服成品。
我们的实验研究表明，用临床上常用的广谱化疗药环磷酰铵(CTX)腹腔间断注射，模拟临床肿瘤患者的化疗过程，在小鼠体内复制外周血象改变，白细胞下降的动物模型，分别于注射前和注射后，设不同实验组经灌胃给予升白调理素，结果表明升白调理素对小鼠化疗后所致的血中白细胞下降有显著的恢复作用。小鼠急性毒性实验研究表明，每公斤体重给予10克升白调理素，连续观察7天，未见任何异常。
临床上对中日友好医院肿瘤科已经病理学证实为恶性肿瘤的42例住院患者应用表明，所有患者无严重的心、肝和肾功能损害，化疗期间出现白细胞下降，外周血中白细胞浓度低于4.0×109/L，其中包括长期血象低不能进行放化疗的患者8例；白细胞处于正常低值水平，化疗开始便服用升白调理素的病人5例。42例服用升白调理素的肿瘤患者中，28例在四周内回升至4.0×109/L，总有效率为78.57％。其中显效45％，有效32％。其中化疗开始便服用升白调理素的患者，白细胞未出现下降。
疗效判定方法如下1有效服药4周以内，患者外周血中白细胞上升至4.0×109/L，其中两周以内回升至4.0×109/L者为显效。两周以上四周以内恢复止常或者与化疗同时使用，白细胞始终维持在4.0×109/L以上者为有效。
2无效服药4周后白细胞仍低于4.0×109/L，或者与化疗同时服用，白细胞仍降至4.0×109/L以下者。
观察方法服药前及服药后每周测血常规一次，观测白细胞回升所需要的时间及回升幅度；红细胞及血小板变化情况；服药前后测肝肾功能，同时注意观测有无不良反应。
该制剂还可促进肿瘤患者化疗后血色素和血小板的增加，外周血象的恢复。在临床应用和实验研究表明，升白调理素其疗效明显好于鲨肝醇等国内其它种类的升白药。
实施例说明实施例一，取检疫待产的清洁级母鼠，处死并剖取胎鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→4度下匀浆→低温冷冻干燥→磨粉→制成升白调理素口服成品。用NIH小鼠连续腹腔注射环磷酰铵120mg/kg/日，连续三天，外周血中白细胞下降至1000/mm3后连续7天灌服升白调理素500mg/kg/日，和对照组比较，可显著升高外周血中白细胞的浓度。实施例二，取检疫新生小鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→4度下匀浆→低温冷冻干燥→磨粉→制成升白调理素口服成品，4度贮存备用。取体重为20～22克的昆明种小鼠，随机分为四组，每组10～11只，给药前分别称重，并测定外周血中白细胞和血红蛋白的浓度，按药理学记载的常规方法，连续三天腹腔注射环磷酰铵120mg/kg/日，使外周血中白细胞下降至1000/mm3，七日后重复化疗一次。治疗组于化疗三天后连续7天灌服升白调理素660mg/kg/日，预防组于化疗的同时连续灌服升白调理素660mg/kg/日，治疗组和预防组和对照组比较，可显著升高外周血中白细胞的浓度。病例一，王××，女，28岁，乳腺癌，化疗为ADM,PDD,VP-16,MTX,CTX为主的方案，化疗前开始服用升白调理素，每日三次，每次5粒，每粒0.3克。外周血白细胞、血色素和血小板未见降低。未出现明显的副反应，肝肾功能未见异常，无口苦、咽干、口腔溃疡、发烧和皮肤异常反应等常见化疗后症状。病例二，李××，男，48岁，肺癌，化疗以PDD，VP-16,ADM,CDU为主的方案，化疗后外周血中白细胞降到4.0×109/L以下，开始服用升白调理素，每日三次，每次5粒，每粒0.3克。连续服药14天，外周血白细胞升高到4.0×109/L以上，血色素和血小板也见明显升高。患者未出现明显肝肾功能异常、口苦、咽干、口腔溃疡、发烧和皮肤异常反应等化疗后症状。实施例三，取检疫新生小鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→生理盐水与乳鼠1∶1重量比下匀浆→离心分离上清液→低温冷冻干燥→磨粉→制成升白调理素口服成品，4度贮存备用。取体重为20～22克的昆明种小鼠，随机分组，每组10～11只，给药前分别称重，并测定外周血中白细胞和血红蛋白的浓度，按药理学记载的常规方法，连续三天腹腔注射环磷酰铵120mg/kg/日，使外周血中白细胞下降至1000/mm3，七日后重复化疗一次。治疗组于化疗三天后连续7天灌服升白调理素，预防组于化疗的同时连续灌服升白调理素，治疗组和预防组和对照组比较，可显著升高外周血中白细胞的浓度，骨髓造血干细胞的克隆数明显增多，其效果强于鲨肝醇。实施例四，取检疫新生小鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→生理盐水与乳鼠1∶1重量比下匀浆→离心去除上清液→低温冷冻干燥→磨粉→制成升白调理素口服成品，4度贮存备用。取体重为20～22克的昆明种小鼠，随机分组，每组10～11只，给药前分别称重，并测定外周血中白细胞和血红蛋白的浓度，按药理学记载的常规方法，连续三天腹腔注射环磷酰铵120mg/kg/日，使外周血中白细胞下降至1000/mm3，七日后重复化疗一次。治疗组于化疗三天后连续7天灌服升白调理素，预防组于化疗的同时连续灌服升白调理素，治疗组和预防组和对照组比较，可升高外周血中白细胞和血小板的浓度，明显升高外周血色素的含量。实施例五，取检疫新生小鼠→去离子水清洗→用75％的医用酒精浸泡消毒→去离子水与乳鼠4∶1重量比下匀浆→热水提醇沉提取粗多糖→磨粉→制成升白调理素口服成品备用。取体重为20～22克的昆明种小鼠，随机分组，每组10～11只，给药前分别称重，并测定外周血中白细胞和血红蛋白的浓度，按药理学记载的常规方法，连续三天腹腔注射环磷酰铵120mg/kg/日，使外周血中白细胞下降至1000/mm3，七日后重复化疗一次。治疗组于化疗三天后连续7天灌服升白调理素，预防组于化疗的同时连续灌服升白调理素，治疗组和预防组和对照组比较，可极显著升高外周血中白细胞的浓度，明显升高外周血色素和血小板的含量。病例一，秦××，女，内蒙清水河县文化馆干部，31岁，乳腺癌全身移，门诊病例，化疗为ADM,PDD,VP-16,MTX,CTX为主的方案，化疗后开始服用升白调理素，每日三次，每次2粒，每粒0.3克。每周化验血常规，外周血白细胞、血色素和血小板未见降低。未出现明显的副反应，肝肾功能未见异常，无口苦、咽干、口腔溃疡、发烧和皮肤异常反应等常见化疗后症状。病例二，王××，男，小细胞肺癌，化疗以PDD,VP-16,ADM,CDU为主的方案，化疗后外周血中白细胞降到4.0×109/L以下，开始服用升白调理素，连续服药7天，外周血白细胞升高到4.0×109/L以上，血色素和血小板也见明显升高。患者未出现明显肝肾功能异常、口苦、咽干、口腔溃疡、发烧和皮肤异常反应等化疗后症状。
权利要求
1．一种促进肿瘤患者造血、防治化疗白细胞下降的生物制剂，特征在于以胎鼠或新生乳鼠为原料来制作。
2．如权利要求1所述的生物制剂，其特征在于所述生物制剂适用于各种物理和化学因素引起的造血能力下降，血液中有形成分破坏增加所致的外周血中白细胞数下降。
3．如权利要求1所述的生物制剂，其特征在于所述生物制剂用如下方法制作胎鼠/乳鼠→清洗→消毒→匀浆→干燥→磨粉→加工成胶囊等口服制剂
4．如权利要求1所述的生物制剂，其特征在于所述生物制剂还有如下方法制作A．胎鼠/乳鼠→清洗→消毒→与生理盐水混合匀浆→分离上清液→低温冷冻干燥→加工成注射剂或胶囊等口服制剂B．胎鼠/乳鼠→清洗→匀浆→去离子热水提取→醇沉→收集沉淀的粗多糖干燥→加工成注射剂或胶囊等口服制剂
全文摘要
放化疗是目前临床上治疗肿瘤的重要手段,但是放化疗引起的造血能力下降,血液中有形成分破坏增加所致的外周血象改变,特别是血中白细胞数个降常常是限制放化疗发挥作用的限制因素。本发明本着清热解毒,活血、止血和祛瘀的治疗原则,采用胎鼠或乳鼠制成口服成药,治疗化疗造成的外周血中白细胞下降,总有效率为78.57%。其中显效45%,有效32%。并有预防化疗导致白细胞下降的作用。该制剂见效快,无毒副作用。
文档编号A61K35/48GK1207899SQ9711664
公开日1999年2月17日 申请日期1997年8月12日 优先权日1997年8月12日
发明者周舒, 高锦 申请人:北京星月新技术开发公司