从血浆中除去病毒因子的系统和方法

专利名称：从血浆中除去病毒因子的系统和方法
技术领域：
本发明的领域总的来说，本发明涉及用光动力学处置法消除污染物。本发明总的来说还涉及为贮存和输血而对全血及其成分进行处理的方法。更具体地说，本发明涉及用光活性物质对收集来的全血及其成分进行体外处理，以消除病毒和其它致病污染物。
本发明的背景随着血液成分治疗法的发展，目前收集到的大部分全血都分离成临床上已被证实的成分贮存和施用。临床上已被证实的全血成分包括可用于治疗慢性贫血的红血球；贫血小板血浆，从其中可获得治疗血友病的富凝血因子Ⅷ的沉淀物；和血小板浓缩物，可用于控制血小板减小症出血。
众所周知，血液可以携带感染因子，如乙型肝炎病毒；人体免疫缺损病毒(爱滋病毒)；疱疹病毒；和流感病毒。为避免这些感染因子在输血过程中的传播，献血者要作例行筛选，并作血清学试验以检测是否存在这些感染因子。但仍然很难总能保证这些感染因子被检测出来。
采用光动力学处置法已被认为是消除收集来的血液及其成分中感染因子的一种方法。但至今，要使光动力学处置法从经济上适合于血库业需要，总的说来还不太成功。其原因之一是，血液中并非所有的生物学污染物都呈游离状态，在血中它们可与光活性剂相偶合。某些生物学污染物则被带到光活性剂达不到的白血球上或白血球内。
由于诸如此类的原因，用光动力学处置法处理国家供血库的承诺还远未完成。
本发明的概述本发明提供改进的系统和方法来净化血液成分以消除外来的病毒因子。
本发明一方面提供从血浆中除去病毒因子的系统和方法。该系统和方法可从血浆中除去带有或可能带有病毒因子的目标细胞物质。在优选的实施方案中，目标细胞物质包括白血球。该系统和方法是在血浆中加入一种光活性物质，该光活性物质可与未被目标细胞物质夹带的病毒因子结合。照在血浆中的特定波长射线激活该光活性物质，从而消除游离的病毒因子。
在优选实施方案中，净化血浆的系统包括适合与血浆源连接的管道，和管道中的滤器(从血浆源输送过来的血浆中分离出细胞物质)。该系统包括一个与管道相连接的传送容器以接收从滤器中出来的，细胞物质已减少的血浆，还包括准备与该血浆混合的光活性物源。该实施方案中，所述管道包括一条绕过过滤器从传送容器排出空气的通道。
在优选实施例中，该系统和方法通过滤器将血浆输送进第一通道以除去细胞物质中夹带的病毒因子。该系统和方法再把该过滤器中出来的细胞物质已减少的血浆输送到包括连接有传送容器的第二通道中。在该传送容器中，所述系统和方法使细胞物质已减少的血浆与光活性物质混合，形成血浆混合物。
在该实施方案中，所述系统和方法把传送容器中的部分血浆混合物输送到冲洗管道(包括第二条通道)中，从而使第二通道中的残余污染物经受光活性物质的作用。然后，该系统和方法借助断开第二通道使传送容器与过滤器分离。与过滤器分离后，第二通道的残存部分仍连在该传送容器上。但由于先前的冲洗步骤，第二通道残存部分中的所有污染物已经受过光活性物质的作用。因此，接着的对传送容器的辐照将消除未被细胞物质夹带的污染物(在传送容器内和所述第二通道残留部分中的污染物)。
在一个优选实施方案中，冲洗管道绕过过滤器并提供从传送容器排出空气的通道。
本发明的另一方面是提供采用多级过滤处理血浆的系统和方法，其目的是除去不同品种的细胞物质。该系统和方法采用第一种过滤介质过滤分离出第一种细胞物质，由此除去第一种细胞物质中夹带的污染物。该系统和方法采用第二种过滤介质过滤分离出第二种细胞物质，由此除去第二种细胞物质中夹带的污染物。该系统和方法于该血浆中加入光活性物质，并用特定波长的射线照射该血浆以激活该光活性物质，从而除去未由细胞物质夹带的污染物。在一个优选实施方案中，第一种过滤介质的目标是除去白血球，而第二种过滤介质的目标是除去血小板。
本发明的另一方面是提供一种用含有滤光材料的外包装物封装的光活性物质的器械。该滤光材料能吸收激活光活性物质的光。外包装中存在滤光材料可防止光活性物质在使用前的运输和贮存过程中因吸收周围光线而导致的光降解。
在一个优选实施方案中，器械内的光活性物质包括亚甲蓝。该实施方案中，所述滤光材料包括含有酞菁颜料的蓝色物质。
在一个优选实施方案中，该光活性物质以液体状包含在器械中。该实施方案中，外包装也含有能降低器械中液体蒸发损耗的材料。
本发明的其它特点和优点将在下述图表、说明书和权利要求中指出，或可从其中明显看出。
图的说明

图1是用于减少血浆中病毒因子的血液处理和贮存用的器械的平面图。
图2是图1中虚线所示外包装封皮多层壁的分解、透视图；图3是图2所示外包装封皮多层壁的侧视图；图4是周边热封粘接后的外包装封皮多层壁的顶部透视图；图5是构成图1所示器械一部分的减白血球过滤器的分解侧视图；图6是图5所示过滤器出口壳体部件内部的顶部透视图；图7是图1所示器械用于将血源容器中的血浆通过减白血球过滤器输送到处理和贮存容器中的平面图；图8A是图7所示器械用于经减白血球过滤器附近的旁路通道从处理和贮存容器中排出空气和残余血浆的平面图；图8B是图8A所示器械用于冲洗邻接带有光活性物质的容器的管道部分的平面图，其目的是确保处在该管道部分的残余病毒与光活性物质接触；图9是处理和贮存容器分离，并放置于辐照间后，图8A和8B所示器械的透视图；图10是为减少血浆中病毒因子进行血液处理和贮存的器械的另一实施方案的平面图，其中光活性物质贮存在辅助容器中，其壁含有滤光材料；图11是为减少血浆中病毒因子进行血液处理和贮存的器械的另一实施方案的平面图，其中包括整体配装的储气罐，图12A是图11所示器械用来将处理和贮存容器中的空气和残余血浆排出到所述储气罐中；
图12B是图12A所示器械用于冲洗邻接带有光活性物质的容器的管道部分时的平面图，其目的是确保处在该管道部分的残余病毒与光活性物质接触；和图13是为减少血浆中病毒因子进行血液处理和贮存器械的另一种实施方案的平面图，该方案通过过滤除去至少两种不同的、确实含有或可能含有病毒因子的血液细胞物质来减少血浆中病毒因子。
本发明并不受下面叙述中提出的或图中示出的部件结构和配置细节的局限。本发明可以用其它实施方案和其它不同的方式来实现。所用专业术语及短语只用以说明，并不能看作是对本发明的限制。优选实施方案的叙述图1是血液成分处理和贮存装置或器械300。在使用中，器械300参与从血浆中除去病毒因子。病毒因子是血浆中以游离态携带的，或者在血浆携带的细胞物质上或在细胞物质中(例如，红血球、血小板和白血球)夹带。示于图1中的器械300将在有关减少单一供体单位血浆中病毒因子的行文中介绍，因为它特别适用于这种目的。
器械300包括一个处理和贮存容器302，该容器带有一个可整体连接的柔性输运管道304。在该示例实施方案中，该输运管道304是用医用级塑化的聚氯乙烯塑料制成的。但也可使用其它柔性的医用级塑料材料。
输运管道304包括一个可整体连接的管线内滤器306。滤器306包括过滤介质307(见图5)，它可从血浆中除去已夹带或可能夹带病毒因子的细胞物质。
如图5所示，过滤介质307封装在例如由聚碳酸酯做成的二部分腔体348A和348B内，但也可使用任何具有合适毒理学特性的医用级工程塑料。过滤介质307周围，348A/348B腔体例如用超声焊接法来使之密封。
根据不同细胞种类夹带的、欲除去的病毒因子的范围，可以定做过滤介质307的微孔尺寸，以排阻法除去血浆中发现的所有种类或某些种类的细胞物质。在列举的实施方案中，过滤器306的主要细胞品种目标物是白血球，因为已经知道，白血球夹带许多病毒因子。从这一角度考虑，过滤介质307应含有微孔尺寸小于白血球尺寸的非纤维膜，从而可用排阻法除去白血球。在列举的实施方案中，过滤介质307还包括预过滤材料，它可以除去血浆中的纤维蛋白凝块和其它大尺寸的聚集体。
用于过滤介质307的滤膜组成是可变的。例如，可以用尼龙、丙烯酸的共聚物、聚砜、聚偏氟乙烯、混合纤维酯和纤维素酯制成的亲水滤膜以排除白血球细胞。非亲水滤膜也可用作过滤介质307滤膜。同样，过滤介质307的预过滤器的组成也可变。例如，预过滤器可含有玻璃或聚酯纤维。材料的选择要考虑用户的爱好、性能目标和包括灭菌技术在内的制造要求。
在列举的优选实施方案中(见图5)，过滤介质307包括三层过滤介质342、344和346。第一层过滤介质342含有USP Ⅵ级玻璃纤维或同等物。第二、三层过滤介质344和346含有聚醚砜(PES)薄膜，它可排除白血球。第二和第三层过滤介质344和346的毛细孔尺寸大约比白血球的尺寸小10倍，并沿流动方向逐渐减小。第二层过滤介质344的毛细孔尺寸是约0.9μm到约2.0μm，平均孔径约1.2μm。第三层过滤介质346的毛细孔径要小些，是约0.3μm到约1.5μm，平均孔径约0.8μm。第二和第三层过滤介质344和346也可附带排除红血球。
优选过滤介质307应当能在20分钟内过滤以落差高度3英寸悬挂的血浆310ml。
壳体部分348A包括进口350，使用时，它运送血浆和白血球进入，与预过滤层342接触，该进口350的轴351总的来说与滤层342平行，使均匀充满的血浆穿过整个预过滤层342。
壳体部分348B包括出口352，它输送从第二和第三PES过滤层344和346过来的白血球已减少的血浆。如图6所示，壳体348B的内表面制成槽形，以使通向出口352均匀分配的，白血球已减少的血浆形成多股流体354。
回头参看图1，分支管道308用通常的Y-形接头316整体联接在输运管道304上。分支管道308构成过滤器306的旁路液体管道。正如下文将要详细介绍的，分支管道308用于排出空气。
输运管道304的远端带有一个气垫310。气垫310可防止器械300蒸气灭菌过程中因压差引起的管道304和308的瘪塌现象。
输运管道304还包括在过滤器出口352与处理和贮存容器302之间的一个常规管线内易碎套管312。该套管312常态下用来封闭输运管道形成液流的流体。
套管312可以用不同方式构造。美国专利4,181,140和4,294,247介绍了套管312的几种代表性结构，已列入本文作为参考文献。另外，使用常规结构的外置辊形夹或弓形夹可达同样目的。
分支管道308包括一个常规管线内单向阀314。阀门314可防止液体通过分支管道308流向处理和贮存容器302，同时允许液体沿相反方向从处理和贮存容器302流出来。作为备用，分支管道308也包括一个外置的辊形夹或弓形夹318。弓形夹318通常关闭单向阀314与处理和贮存容器302之间的管道308。
处理和贮存容器302可以用不同方式构造。在列举的优选实施方案中，容器302包括一个内部腔体320。输运管道304与腔体320互通可把血浆输运到腔体320中，优选器具中，腔体320能盛放235到310毫升血浆。通常密封的出口360也与腔体320互通。当要从腔体320中除去血浆时，将出口360打开。
腔体320盛放光活性物质326。该光活性物质326与导入腔体320中的血浆混合。该光活性物质326与导入腔体320的血浆中可能携带的细胞外病毒结合。当用特定光谱的光能量辐照时，光活性物质326使结合病毒的核酸失去活性，使它们失去生命力。
在列举的优选实施例中，该光活性物质326含有10ml液体溶液，该溶液是水中含有83微克亚甲蓝pH3.1，未加缓冲液或其它添加剂。亚甲蓝是一种噻嗪染料，能以很大亲合力与核酸结合，使该病毒成为经受特定光谱光能量辐照而毁灭的攻击目的。亚甲蓝吸收可见光谱中660nm处的光，这是最易透过血浆的光谱波段。亚甲蓝可使广谱病毒失去活性，例如HIV、人乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和Parvo病毒B19，而治疗用的血浆蛋白损耗极少。
血浆和光活性物质326的混合物在腔体320中用光辐照是病毒失活工艺的一个部分。所以，容器302是用辐照光能基本透过的材料做成的。容器302的材料也要能经受预期的血浆贮存条件。
在列举的优选实施方案中，施用的辐照光能量在白光谱中(400到700nm)。所以，容器302用塑料聚乙烯乙酸乙烯酯材料做成。这种材料能透过白光，并且也经受得住贮存冷冻血浆的低温。这种材料市场有售，如Baxter Healthcare公司以注册商标PL-732塑料生产和销售。
容器302还包括一个置于腔体320下方的档板322。档板322带一个印刷标志324，该标志上有识别记号。档板322使标志324与腔体320分开，以免阻断或防碍辐照光。
在病毒失活工艺过程之后，容器302也用来按照标准血库操作规程，把病毒已失活的血浆贮存在-30℃温度下。
容器302的进一步细节可在下述文献中找到未决的美国专利申请书，序列号08/121,820,1993年9月15日递交，题目“辐照血液制品用的容器”。
如图4所示，优选器械300在使用前用外包装封皮328封装以便于贮存和运输(图1用虚线表示外包装328)。该外包装封皮起多重作用。
使用前为减少液态光活性物质326从容器302中挥发出来，封皮328含有水蒸气透过率(WVTR)相当低的材料332。在列举的优选实施方案中，在25℃和60％相对湿度下，预期WVTR约为0.020gh-1。
阻挡水蒸气的材料332的具体组成是可变的。在列举的优选实施方案中，阻挡水蒸气的该材料332含有25μm厚度的定向聚丙烯材料。
为防止该光活性物质在使用前降解，该外包装封皮还包括滤光材料330，该材料能把周围可激活光活性物质326的光能波段吸收掉。已发现，在使用前的贮存和运输过程中，光活性物质326会从周围环境可见光(400nm到700nm)中吸收能启动光活化作用的光谱。光活性物质326对周围环境可见光易发出的吸收，会启动光还原过程，产生某些副产品使病毒失活作用部分或完全失效。
例如，亚甲蓝对环境可见光曝光(其发射谱包括660nm波段)能使亚甲蓝变成无色的亚甲蓝。该无色亚甲蓝光还原副产品不能使病毒失活。
滤光材料330的具体组分可根据所使用的具体光活性物质326的光敏感谱而变化。在列举的优选实施方案中，滤光材料330含有蓝色酞菁颜料模片。蓝色模片材料326透过600nm到700nm范围(能激活亚甲蓝的光谱)的光不到1％。
如图2和图3所示，在列举的优选实施方案中，外包装封皮328含有薄片S1和S2，其中每个薄片含有多层叠合板L1和L2。阻挡水蒸气的材料332构成每个叠合薄片S1和S2的一个外层。含有滤光材料330的蓝色模片印刷在阻挡水蒸气的材料332的内表面上。
每个叠合薄片S1和S2还优选含有加热塑变的材料334作为另一外表面层。材料334的存在，使得有可能把二个叠合薄片S1和S2热封在一起形成外包装封皮328。
热塑变材料334的具体成分是可变的。在列举的优选实施方案中，材料334含有厚度为25μm左右的铸型聚丙烯材料。热塑变材料334可以例如用聚脲烷-聚酯环氧树脂粘接在332层上。
如上所述含有330、332和334诸层，并适合于用作外包装封皮328的叠合薄片S1和S2可从Hosokawa Yoko有限公司(日本)购得。该公司的片材重量为50g/m2，密度为1.0g/cm3。
把外包装叠层薄片S1和S2放在一起(如图3所示)，并在热封模具里沿薄片边缘加压和加热H，就可制成外包装328。压力和热量H形成周边上的热封336，它把薄片S1和S2联接在一起形成外包装328(如图4所示)。
尽管存在滤光材料330，但上述外包装封皮328仍保持对于其它可见光谱足够的透明度，以供质量控制或用户审视目的，而看得见外包装封皮328的内含物。
包含上述合适滤光材料330的外包装封皮328可以与盛放对环境光降解作用敏感的液体或其它材料的其它容器结合使用，或用于容纳对环境光降解作用敏感的液体或其它材料的其它系统中。例如，用不同光谱范围激活的光活性物质326相应地需要不同的滤光材料328。例如，4′-(4-氨基-2-氮杂)丁基-4,5′8-三甲基补骨脂素(S-59)是一种能和含血小板的血液悬浮液结合使用的光活性物质。S-59被紫外-A光线所激活，当经受环境中紫外-A和可见光短波段光辐照时，可进行分子内部的反应。为防止S-59材料的这种降解作用。滤光材料330可含有能吸收紫外-A的红模片。
作为另一个例子，如图10所示，不用滤光的外包装封皮328，器械300(或其它系统)可以带有一个辅助容器362使用前贮存光激活物质326。该容器362的壁包含合适的滤光材料330以防止光激活的材料326在使用前因环境光而降解。该装置中，当血浆到达处理和贮存容器302时，在过滤过程之前，之中，或之后，在光活化处理之前，把光激活材料326从辅助容器362输运到血浆中。当然，打算最终用作透光腔体的容器(类似容器302)必须不含有或基本上不含有滤光材料。该装置中，仍需要提供一个外包装封皮364(参见图10中所示)，以减少使用前在贮存在运输过程中，液体状光活性物质326的水蒸汽挥发损耗。
当使用器械300时，要把外包装封皮328(或图10实施方案中的364)撕掉。如图7所示，盛放血浆P的容器338以无菌方式与气垫310附近的输运管道304相连接。例如，血源容器338可以盛放新鲜血浆或已冷冻和解冻的血浆。血浆按常规血库操作规程收集。经全血离心处理而完成的这些操作程序得到基本上没有红血球的血浆。
如Spencer美国专利4,412,835中所示的已知无菌连接机构(没有画出)可用来把容器338连接到输运管道304上。该机构在管道端部间形成融化密封口，一旦冷却下来，就形成无菌焊缝360。血源容器338和输运管道304之间无菌连接之后，除去气垫310。
如图7所示，一旦无菌连接后，血源容器338悬挂在处理和贮存容器302的上方。操作人员进行检查以确保旁路分支管道308上的夹子是关闭的。操作人员打碎套管312，于是血浆P借助重力落差压力通过滤器流出。白血球减少的血浆流出滤器306，并排入容器302的腔体320中。
已经观察到，上述三重滤膜的滤器306可提供白血球水平低于细胞流动检测仪检测下限(即每微升少于一个左右白血球)的血浆。用滤器306过滤后血浆中白血球的实际残留水平估计不超过每微升0.004个白血球的平均理论值水平。基于初始白血球水平为每升0.79×108个，所以滤器306的白血球减缩百分率估计约为99.99％(对数减缩率≥4.0)。
亚甲蓝光活性物质326与白血球已减少的血浆在容器302中用手工操作倒置混合。
如图8A所示，在容器腔体320中使血浆P和光活性物质326混合后，把夹子318打开并挤压容器302。从容器302，通过旁路分支管道308把空气A排回到血源容器338中。也正如图8A所示，排出空气A也把残留血浆P置换出滤器306和容器302之间的输运管道304而进入旁路分支管道308。从未进入容器腔体320的该残留血浆P中的病毒，因未经受光活性物质320的作用，所以应当在进行所需的光活化过程之前除掉。
如图8B所示，排空气时，一定量的光活性物质326和血浆P的混合物M会进入滤器306和容器302之间的输运管道304的305段。使混合物M排回到容器302中。含光活性物质326和血浆的混合物M冲洗输运管道304的这一段。此冲洗过程确保排空气后还滞留在管道304该段上的病毒，将与光活性物质326混合。这就确保在容器302和管道304邻近段305上存在的所有病毒都受到光活性物质326的作用，从而确保紧接的光辐照过程中能达到所期望的灭病毒效果。
在如上所述排去空气和冲洗之后，邻接容器302的管道305，例如用，绝缘管道密封剂将其封死。如图9所示，含有过滤器306的器械300剩余部分被除掉丢弃。管道305的剩余部分仍与容器302相连接。
将盛装亚甲蓝和白血球减少的血浆、并带有管道段305残余部分的容器302放入白光腔体356中(参见图9)。腔体356包括十二支荧光灯358，它向容器306两侧提供了可见光波段(400到700nm)的输出光能。腔体356监测光强度并调节曝光时间以控制发送到容器306上的总的光通量。光激活亚甲蓝释放出单线态氧使血浆中病毒失去活性。为达到预期光通量33J/cm3，大致的照射时间为30分钟。腔体356的进一步细节可在下述文献中找到未决美国专利申请、序列号______、递交时间______、题目是“A System to Detect and IdentifyBags That Have Been Processed in the Illuminating Devicefor Inactivation of Viruses”。
光辐照后，采用常规血库操作法把白血球减少的血浆于-30℃以下冷冻在容器302中贮存。当需要分级或输注时，可把容器302中血浆解冻。
在列举的实施方案中(见图1)，器械300包括为预定目的使用该器械的书面说明书374。说明书374指导技术人员按规定的方法操作该器械，以最好地完成预期的处置目的，正如上面的介绍和图7到图9所画出的那样。
说明书374有多种形式。典型的说明书374指导技术人员在除去外包装328之后，通过管道304把血源338中来的血浆输运通过滤器306以使白血球与血浆分离。典型说明书374也指导技术人员通过管道304把过滤器306中来的白血球减少的血浆输送到传送容器302中。典型说明书374还指导技术人员将光活性物质326与该血浆混合，并使与光活性物质326混合的，白血球减少的血浆经受能激活光活性物质326的光线的辐照作用。典型说明书374也指导技术人员在光活化工序后把该血浆贮存在容器302中。
当然，说明书374可以包括根据器械300具体构造的进一步细节。例如，在图1所示器械300的介绍中，说明书374可以指导技术人员在容器腔体320中把光活性物质与白血球减少的血浆混合。在这种情况下，说明书374也可指导技术人员用光辐照容器腔体320，光线可激活在腔体320中与白血球减少的血浆相混合的光活性物质326。说明书374也可指导技术人员把容器腔体320中的空气排入绕过滤器306的分支管道中(在图1中指分支管道308)。说明书374也可指导技术人员用腔体320中的血浆和光活性物质326冲洗滤器306下游管道304。
实施例进行实验以说明按照说明书374使用时，器械300在预定使用条件下能使病毒失去活性。在该研究中，为提供最低亚甲蓝浓度和最大待辐照液体浓度，采用了最大血浆体积310ml。另外，标称的预定光通量33J/cm2减小到24或30J/cm2，以进一步使本研究的条件从严。
血浆是按照常规血库操作规程从CPD抗凝全血单位收集来的，产生的血浆基本没有红血球。在本项研究过程中，该血浆在处理前没有冷冻。
挑选了一组病毒以代表可能污染新鲜冷冻血浆的最重要的病毒因子，和广谱的病毒理化形态(如脂质包裹和非脂质包裹的RNA和DNA病毒以及细胞内部的病毒)。这组病毒包括下述病毒BVDV(菌株Singer)；1型HIV(HIV-1，菌株ⅢB)；1型人体单纯疱疹病毒(HSV-1，菌株MacIntyre)；假性狂犬病毒(PRV，菌株Aujeszky)；40型猴病毒(SV-40，菌株Pa-57)；鸭乙型肝炎DHBV；和细胞共生HIV(H-9/HIV，慢性感染H-9细胞的HIV ⅢB)。
把这些病毒以生理学上典型浓度加入到处理前的血浆单元中。在器械300中处理之前，从每个单元中收集含有受病毒破坏的血浆等份试样作为对照处理样品。该对照处理样品用作计算病毒载荷减低率(称之为对数降低值(LRV))的基线值。LRV代表(ⅰ)对照处理样品和处理样品之间病毒效价对数的差值，或(ⅱ)如果没有可回收的病毒，则代表对照处理样品和该测试方法有效灵敏度极限之间病毒效价对数之差值(在下面表1中用符号“＞”表示)。
按照说明书374在器械300中处理血浆所得到的病毒组及对数减低率值汇总在下表1中
表1使用器械300研究病毒失活结果
表1说明使用器械300对于带有RNA或DNA基因组的大小脂类包裹病毒都是有效的。表1也说明，器械300能使某些不能抵抗亚甲蓝的杀病毒作用的未包裹病毒失去活性(例如，未包裹的脑心肌炎病毒(EMC)表明有抗亚甲蓝杀病毒作用的能力)。
与采用常规冷冻-解冻法溶解细胞而从血浆中除去白血球相比，器械300使用上更可靠和更方便。与仅仅轻微失活(并不除去细胞内病毒因子)和/或血浆床边过滤(仅除去血纤维蛋白凝块而不是白血球)相比，器械300也能较多除去外来污染因子(即病毒)。
图11表明，作为另一实施方案，器械300′与图1所示的器械300有许多共同的元部件。共同的部件(给它们指定与图1上相同的参考号)包括处理和贮存容器302、输运管道304、滤器306、光活性物质326和易碎套管312。
但是，图11上所示的器械300′并不包括分支管道308和气垫310。
作为替代，器械300′中管道304的远端用塞子372封闭。器械300′也包括一个贮气罐370，它通过过滤器306和容器302之间的Y型结头316整体地连接在管道304上。
贮气罐370取代气垫310。与气垫310相类似，贮气罐370含有一定量的残余空气以防止蒸汽灭菌过程中管道304塌缩。贮气罐也用作一个过滤工序结束时接收容器302中排出的空气和残余血浆的间隔。
更具体地说，使用器械300′时，让血源容器338中血浆通过滤器308以减少白血球，并与容器320中的光活性物质326混合，其操作方式与图7中所示和早先介绍的相同。
如图12A所示，在过滤和混合之后，把空气A从容器302中排出到贮气罐370中。残余血浆P也从管道段305中置换出来到贮气罐370中。如图12B所示，排空气时，一定量的光活性物质326和血浆P的混合物M将进入过滤器306与容器302之间输运管道304的305段中。混合物M中光活性物质326和血浆混合物冲洗输运管道304的该305段。
使用器械300′方法中的其它方面，与前面有关器械300介绍的方法相同。
图13表示，作为另一种实施方案，器械300″与图1所示的器械300有许多共同元部件。共同部件(给它们指定与图1相同的参考号码)包括处理和贮存容器302、输运管道304、分支管道308、过滤器306、光活性物质326、气垫310和易碎套管312。图13上所示的器械300″包括一个在滤器306下游输运管道304中的附加管线内滤器376。该滤器376包括过滤介质378，它可从血浆中除去不同于过滤介质307除去的细胞种类的第二种细胞种类，该第二细胞种类实际已夹带或可能夹带病毒因子。在该列举的优选实施方案中，过滤介质307所对付的主要细胞种类是白血球，第二种过滤介质378所对付的第二种细胞种类是血小板。
关于过滤介质307，如上所述，可以定制过滤介质370的毛细孔径，使其能从血浆中排除血小板。可以确信，形成的毛细孔径在0.3μm和0.45μm之间(比过滤介质307的毛细孔径范围要小)的过滤介质307候选材料，将能用来从血浆中排除血小板。
具有比第一种上游过滤介质307较小毛细孔径的第二种下游过滤介质378的存在，也提供了一种附加的保证；第一种过滤介质307打算除去的细胞种类(即白血球)事实上将从血浆中排尽或基本排尽。在这一点上，较小毛细孔径的介质378既有重复除去白血球的功能，又有附加的第二步除去较小的血小板细胞种类的功能。
如果第二种过滤介质378不单独安装成滤器378，而作为另一层与现有多层过滤介质307相集成也是可行的。
使用器械300″方法中的其它方面，与早先对于器械300介绍的方法相同。
本发明的特点和优点将在下述权利要求书中提出。
权利要求
1．一种处理血浆的系统，该系统包括适合于与血浆源连接的管道，一个连接在该管道上、可从血浆源输运过来的血浆中分离出细胞物质的滤器，一个连接在该管道上、可接受从滤器中过来的。细胞物质已减少的血浆的传送容器，一个欲与所述血浆混合的光活性物质源，以及所述管道还包括一个将传送容器中空气绕过滤器排出的通道。
2．根据权利要求1所述的系统，其中光活性物质源装在传送容器内。
3．根据权利要求1所述的系统，其中传送容器至少部分是用基本上能使激活光活性物质的光线透过的材料制成的。
4．根据权利要求1所述的系统，进一步包括封装传送容器，并包括能吸收激活光活性物质的光线的滤光材料的外包装。
5．根据权利要求4所述的系统，其中该外包装包含一种防蒸发材料。
6．根据权利要求4所述的系统，其中所述光活性物质含有亚甲蓝，且所述滤光材料包括外包装上的一种蓝色材料。
7．根据权利要求6所述的系统，其中所述蓝色材料包括酞菁颜料。
8．根据权利要求1所述的系统，其中传送容器是用适合血浆贮存的材料制成的。
9．根据权利要求1所述的系统，其中光活性物质源包括与传送容器相分离的辅助容器。
10．根据权利要求9所述的系统，其中辅助容器至少部分是用能吸收激活光活性物质的光线的滤光材料所制成。
11．根据权利要求10所述的系统，其中所述光活性物质含有亚甲蓝，且该滤光材料包括辅助容器上的蓝色材料。
12．根据权利要求11所述的系统，其中该蓝色材料包括酞菁颜料。
13．根据权利要求1所述的系统，其中所述通道将传送容器中的空气排到血浆源中去。
14．根据权利要求1所述的系统，其中所述通道包括一个单向阀，它可以阻断流向传送容器的液流，而能通过从传送容器流出的液流。
15．根据权利要求1所述的系统，进一步包括一个贮气罐，并且其中所述通道可与贮气罐互通。
16．根据权利要求1所述的系统，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
17．根据权利要求1所述的系统，其中所述滤器除去白血球。
18．一种处理血浆的系统，该系统包括适合于与血浆源连接的管道，连接在该管道上、可从血浆源输运过来的血浆中分离出第一种细胞物质的第一种过滤介质，连接在该管道上，并与第一种过滤介质串联、可从血浆源输运过来的血浆中分离出第二种细胞物质的第二种过滤介质，而该第二种细胞物质基本上未被第一种过滤介质所除去，一种连接在该管道上、可接收从第一种和第二种过滤介质中过来的，细胞物质已减少的血浆的传送容器，一种欲与该血浆混合的光活性物质源。
19．根据权利要求18所述的系统，其中所述管道包括一个能将该传送容器中空气绕过第一和第二过滤介质排出的通道。
20．根据权利要求18所述的系统，其中光活性物质源装在所述传送容器中。
21．根据权利要求18所述的系统，其中所述传送容器至少部分是用基本上能使激活光活性物质的光线透过的材料制成。
22．根据权利要求18所述的系统，进一步包括封装该传送容器并包括能吸收激活该光活性物质的光线的滤光材料的外包装。
23．根据权利要求22所述的系统，其中所述外包装包括一种防蒸发材料。
24．根据权利要求22所述的系统，其中所述光活性物质含有亚甲蓝，并且所述滤光材料包括外包装上一种蓝色材料。
25．根据权利要求24所述的系统，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
26．根据权利要求18所述的系统，其中所述传送容器是用适合于血浆贮存的材料制成。
27．根据权利要求18所述的系统，其中所述光活性物质源包括一个与该传送容器相分离的辅助容器。
28．根据权利要求27所述的系统，其中所述辅助容器至少部分是用能吸收激活该光活性物质的光线的滤光材料制成。
29．根据权利要求28所述的系统，其中所述光活性物质含有亚甲蓝，并且所述滤光材料包括所述辅助容器上的一种蓝色材料。
30．根据权利要求29所述的系统，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
31．根据权利要求18所述的系统，其中所述通道将该传送容器中的空气排到所述血浆源中。
32．根据权利要求18所述的系统，其中所述通道包括一个单向阀，它阻断流向该传送容器的液流，而能通过从该传送容器流出的液流。
33．根据权利要求18所述的系统，进一步包括一个贮气罐，且其中所述通道与该贮气罐互通。
34．根据权利要求18所述的系统，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
35．根据权利要求18所述的系统，其中第一种和第二种过滤介质之一除去白血球。
36．根据权利要求18所述的系统，其中第一种和第二种过滤介质之一除去血小板。
37．根据权利要求18所述的系统，其中第一种过滤介质除去白血球，且第二种过滤介质除去血小板。
38．一套器械，该器械包括适合于与血液组分源相连接以输运血液组分的管道，一个连接在该管道上的传送容器，一个欲与该血液组分相混合的光活性物质源，和至少封装该器械一部分，并包含能吸收激活该光活性物质的光线的滤光材料的外包装。
39．根据权利要求38所述的器械，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
40．根据权利要求39所述的器械，其中所述滤光材料包括一种蓝色材料。
41．根据权利要求40所述的器械，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
42．根据权利要求38所述的器械，其中所述光活性物质包括补骨脂素。
43．根据权利要求42所述的器械，其中所述滤光材料包括红色材料。
44．一套器械，该器械包括适合于与血浆源连接的管道，一个连接在该管道上、可除去血浆中细胞物质的滤器，一种连接在该管道上，可接收从该滤器过来的，细胞物质已减少的血浆的传送容器，一种欲与该血浆混合的光活性物质源，一种至少封装该器械一部分，并含有能吸收激活该光活性物质的光线的滤光材料的外包装。
45．根据权利要求44所述的器械，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
46．根据权利要求45所述的器械，其中所述滤光材料包括蓝色材料。
47．根据权利要求46所述的器械，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
48．根据权利要求44所述的器械，进一步包括除去该外包装后，使用该器械有关操作步骤的说明书，所说步骤如下通过所述管道将血浆从血浆源通过所述滤器输运，以从该血浆中分离出包括白血球在内的细胞物质，通过所述管道将细胞物质已减少的血浆从所述滤器输运到所述传送容器中，将所述光活性物质与血浆混合，并且使与该光活性物质混合的，白血球细胞已减少的血浆经受能激活光活性物质的光线的辐照。
49．一套器械，该器械包括适合于与血浆源相连接以输运血浆的管道，一种连接在该管道上，可从血浆源输运过来的血浆中分离出细胞物质的滤器，一种带有能存放光活性物质的腔体的传送容器，该腔体与该管道互通，可接收从该滤器过来的细胞物质已减少的血浆，该腔体壁至少部分是用能使激活光活性物质的光线基本透过的材料制成，和一种至少封装该器械一部分，并含有能吸收激活该光活性物质的光线的材料的外包装。
50．根据权利要求49所述的器械，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
51．根据权利要求50所述的器械，其中所述滤光材料包括蓝色材料。
52．根据权利要求51所述的器械，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
53．根据权利要求49所述的器械，进一步包括除去外包装后按照下述步骤使用该器械的操作方法说明书，该步骤包括通过所述管道将血浆从所述血浆源通过所述滤器输运，以从该血浆中分离出包括白血球的细胞物质，通过该管道将细胞物质已减少的血浆从滤器输运到传送容器腔体中，在该传送容器腔体中，使光活性物质与白血球已减少的血浆混合，并且使该传送容器腔体，经受能激活腔体中已与白血球减少的血浆混合的光活性物质的光线的照射。
54．根据权利要求53所述的器械，其中所述操作规程包括辐照后将该血浆贮存在该传送容器腔体中之步骤。
55．一套器械，该器械包括适合于与血浆源连接以输运血浆的管道，一种连接在该管道上，可从该血源输运过来的血浆中分离出细胞物质的滤器，一种连接在该管道上，可接收从该过滤器过来的，细胞物质已减少的血浆的传送容器，一种欲与血浆混合的液状光活性物质源，以及一种至少封装该器械一部分，并含有既能吸收激活该光活性物质的光线，又能减少该器械液体挥发损耗的外包装。
56．根据权利要求55所述的器械，其中所述外包装材料包括定向高聚物。
57．根据权利要求56所述的器械，其中所述定向聚合物包括聚丙烯。
58．根据权利要求55所述的器械，其中所述光活性物质包括亚甲蓝。
59．根据权利要求58所述的器械，其中所述滤光材料包括蓝色材料。
60．根据权利要求59所述的器械，其中所述蓝色材料包含酞菁颜料。
61．根据权利要求55所述的器械，进一步包括除去外包装后按照下述步骤使用该器械操作方法的说明书，该步骤是通过所述管道将血浆从所述血浆源通过所述滤器输运，以从该血浆中除去包括白血球在内的细胞物质，通过该管道将细胞物质已减少的血浆从该滤器输运到所述传送容器，使所述光活性物质与该血浆混合，和使已与该光活性物质混合的，细胞物质已减少的血浆，经受能激活该光活性物质的光线照射。
62．根据权利要求38或44或49或55所述的器械，其中所述外包装封装整个器械。
63．一种处理带有污染物和至少两种能夹带污染物的细胞物质的血浆的方法，该方法包括下述步骤通过第一种过滤介质过滤，分离出第一种细胞物质，从而除去第一种细胞物质中夹带的污染物，通过第二种过滤介质过滤，分离出第二种细胞物质，从而除去第二种细胞物质中夹带的污染物，向该血浆中加入一种光活性物质，并且以选定波长的发射光照射该血浆，以激活该光活性物质，从而消除未被细胞物质夹带的污染物。
64．一种处理血浆的方法，该方法包括下述步骤用第一种过滤介质过滤，以从该血浆中除去白血球，用第二种过滤介质过滤，以从该血浆中除去血小板，向该血浆中加入一种光活性物质，和用选定波长的发射光照射该血浆，以激活该光活性物质。
65．一种处理带有污染物和能夹带污染物的细胞物质的血浆的方法，该方法包括下述步骤经第一通道通过能从血浆中分离细胞物质的滤器输运血浆，从而除去该细胞物质中夹带的污染物，经包括一个所连传送容器的第二通道输运来自该滤器的血浆，在该传送容器中，使该血浆与一种光活性物质混合，以形成血浆混合物，经包括第二通道在内的冲洗通道，输运该传送容器中来的部分血浆混合物，从而使第二通道中的污染物经受该光活性物质的作用，断开第二通道使传送容器与滤器分离，与滤器分离后的传送容器带有残留的第二通道，和用选定波长的发射光辐照该传送容器，以激活该血浆混合物中的光活性物质，从而消除未被细胞物质夹带的污染物。
66．根据权利要求65所述的方法，其中所述冲洗通道绕过所述滤器。
67．根据权利要求66所述的方法，进一步包括通过所述冲洗通道从传送容器中排出空气的步骤。
68．根据权利要求67所述的方法，其中所述冲洗通道绕过所述滤器。
69．根据权利要求66所述的方法，进一步包括辐照步骤后将该血浆混合物贮存在该传送容器中的步骤。
全文摘要
一种处理带有污染物和含有夹带污染物的细胞物质的血浆的系统和方法。该系统和方法用过滤法从血浆中分离出细胞物质,从而除去该细胞物质内夹带的污染物。并且该系统和方法于该血浆中加入光活性物质,以特定波长的发射光照射该血浆,以激活该光活性物质,从而除去未被细胞物质夹带的污染物。
文档编号A61L2/00GK1211277SQ97192362
公开日1999年3月17日 申请日期1997年10月3日 优先权日1996年10月28日
发明者R·E·赫曼, J·沙曼, S·宗森, J·M·马赛厄斯, V·梅奥顿, S·德盖内戴雷, D·F·比肖夫 申请人:巴克斯特国际有限公司