用于治疗充血性心力衰竭的制剂和方法

专利名称：用于治疗充血性心力衰竭的制剂和方法
技术领域：
本发明属于药理学和药物化学领域，提供了使用4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶治疗充血性心力衰竭的制剂和方法。
背景技术：
充血性心力衰竭(CHF)可定义为心脏没有能力以足够的血液供给适当的营养和排出废物来满足外周的代谢需要。此名词描述的是一种并发的复合症状，可能包括呼吸困难，疲劳，肺部充血，心脏扩大和外周水肿。CHF是长期或严重心脏或循环障碍的最终结果。它经常是由下列原因引起长期高血压，急性心肌梗塞，瓣膜疾病，原发性心肌病，以及多种继发性损伤。CHF的发病率正不断增加，是65岁以上病人住院的最常见原因。
在该综合症的早期，心脏和外周调节机制都开始发挥作用，以便帮助补偿心脏的始期衰竭。例如，心跳速度增加，左心室容积和压力可能上升，以及心脏可能扩大和/或变得肥大(现在被称为改型过程(remodeling process))。在外周，血容积增加，钠和水滞留，以及交感神经系统的活性反射性增加提高了动脉和静脉张力，并增加了心脏的收缩性。最初，作为交感神经系统活性增加的结果，血浆中的神经激素全面提高，包括去甲肾上腺素，血管紧张肽原酶，神经肽Y(NPY)，血管紧张肽Ⅱ，醛甾酮，后叶加压素，和心房钠尿因子。这些代偿性改变共同起作用，以便维持对生命基础如脑和心脏的血液灌注供应。虽然这些有效的机制可能原来已进化形成，用于防止急性血量丧失(例如出血)，但是，在慢性CHF的情况下，持续地激活代偿性机制(特别是交感神经系统)，可能对有效的心脏功能起妨碍作用，使心脏射血更困难。而且，外周神经激素不适当地提高，将促使CHF的许多症状加重，例如肺水肿和外周水肿，稀释性低血钠和低血钾。
特别是神经激素系统的激活，促使正反馈环路的维持，这使导致病人状态进一步衰退的循环得以继续。例如，增加交感神经的紧张度可能直接导致增加心跳速度，引起导致增进心肌细胞改型(remodeling)的肌细胞坏死和肥大，增加壁张力，以及引起导致促进心力衰竭的舒张性功能障碍。增加交感神经系统的活性还能刺激肾上腺素，去甲肾上腺素和血管紧张肽原酶的释放，这又反过来进一步增加对心室射血的阻力，并减少了对肾脏的血流量。后者作为对血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的进一步刺激而起作用，并使这种循环持续下去。临床上，现在已清楚地认识到，CHF病人具有增加的交感神经系统活性以及高血浆浓度的去甲肾上腺素和血管紧张肽原酶，并且认识到，神经激素的过度提高是一个重要的预后因素。
这种综合症的复杂性，已促使对它进行了许多药理学探索研究。其范围涉及从直接刺激心脏的药物，如洋地黄，β-激动剂和磷酸二酯酶抑制剂，到直接松弛外周血管的化合物，如硝酸盐，某些钙通道阻滞剂，α-阻滞剂和直接作用的血管扩张剂如肼苯哒嗪。但是，在治疗CHF中，使用以某种方式起作用而中断上述正反馈循环的药剂，达到了迄今最好的结果。抑制过度的神经激素激活似乎特别有好处。因此，ACE抑制剂对治疗是有用的辅助药，现在已对几乎所有的这种病人推荐。最近对β-阻滞剂的试验特别令人感兴趣，因为长久以来一直认为，直接干扰交感神经系统对刺激收缩力和维持血压的代偿功能可能使CHF更恶化，实际上，特别是对于与局部缺血性心脏病不同心肌病，审慎地使用这类药剂已证明是有益的。而且，某些β-阻滞剂如布新洛尔和卡维地洛，还可能使血浆中血管紧张肽原酶和去甲肾上腺素减少。即使如此，最好的药物治疗范例也仅仅使存活率提高了大约10-15％,CHF的总的发病率和死亡率仍然令人沉闷。实际上情况是，对于纽约心脏学会Ⅲ度和Ⅳ度CHF病人，即使进行最适当的洋地黄和ACE抑制剂治疗，CNS和外周的去甲肾上腺素的代谢周转率仍然显著地提高了。
很多临床医生开始认为CHF是一种神经激素紊乱性疾病。因此，通过CNS起作用而中断交感神经紧张状态和伴随的对患病的心脏和外周神经激素刺激的药剂可能对CHF病人的发病率和死亡率具有有利的影响。有趣的是，对于这种假设从没有作过充分的试验。曾对氯压定进行过临床试验，但是只收入了13个病人，并且治疗时间也比较短(12周)，Giles等，Angiology,38,537-548,(1987)。然而，已报告了有利的趋势，包括心率下降，射血分数增加以及功能状态改善。
基于目前已知的关于局部和全身性激活交感神经系统对CHF病理生理学的重要性，已建议将莫索尼定作为潜在性有效的治疗药剂，Mangiapane等，FASEB.9,265(1 995),Michel等，J.Cardiovasc,Pharmacol.20.Supp.4.524-530,(1992)。
收缩血压和舒张血压升高，对于心血管疾病如心肌梗塞，冠状动脉病和中风，是主要的危险因素。虽然已明确地认识到，高血压与中风的危险特别有关，但是很少意识到，高血压对冠心病也是重要的危险因素，与血清脂质升高同等重要。高血压一般被规定为收缩压和/或舒张压升高至超过140/90mmHg，是最常见的心血管疾病。仅仅在美国，有大约2-4千万人需要治疗高血压。目前可利用的治疗剂包括，转化酶抑制剂，利尿剂，血管扩张剂，β-阻滞剂，中枢抗交感剂，以及Ca++通道拮抗剂。血压随血管阻力，血管内容量，心输出量和血管收缩状态而变化。许多生理学系统与调节血管内容积的体内平衡有关，主要是通过肾排出盐和水。心输出量既受心脏内在因素调节又受外部因素的调节，还受交感神经系统调节。血管收缩状态取决于下列因素血管内在因素，交感神经系统，内皮细胞的松弛因子，血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)和体液平衡。RAS是主要的手段，通过它，身体对体液，电离质平衡和血压进行控制。它是复杂的体内平衡机制的一部分，此机制涉及多种激素，酶，以及自发的信号活动。RAS的生理学关键性最终产物是八肽血管紧张肽Ⅱ。可以把对RAS的生理激活看作是原来已高度发展的系统，是为了防止机体突然丧失血液体积或者比较逐渐地丧失钠而进化发展的系统。因此，血管紧张肽Ⅱ提高对生命基础部位的灌输压力，并促进对钠和水的重吸收。后一种影响是通过醛甾酮和后叶加压素对肾的作用而发生的。
局部RAS的过度活性可能导致与慢性高血压有关的末端器官失常。例如，已经知道血管紧张肽Ⅱ是平滑肌细胞生长和分化的重要介质。因此，血管紧张肽Ⅱ可能介导血管的增生反应，其伴随着通过机械方式(即血管成形)或长期提高全身血压而损伤血管壁。如上面已注意到，血管紧张肽Ⅱ是肾小球功能的重要调节剂，RAS的过度活性对肾病如糖尿性肾病和超过滤肾小球肾病的形成和发展无疑是一个重要的因素。
两种酶，血管紧张肽原酶和血管紧张肽转化酶(ACE)，是产生血管紧张肽Ⅱ的根本因素，它们广泛地分布在全身。虽然血管紧张肽原酶和前血管紧张肽原酶是在肾脏的近肾小球(JG)细胞中被合成，并释放进入循环系统，但是，较近期的资料强烈地表明其更广泛的分布。例如，在下列组织内发现了血管紧张肽原酶和/或它的mRNA脑，血管，垂体前叶，肾上腺皮质，肾脏，卵巢，子宫和心脏。血管紧张肽原酶受到血管紧张肽Ⅱ以及肾小球压力升高和钠负荷增加的反馈性抑制。
ACE是发现主要与肺毛细血管衬细胞有关的二肽羧肽酶。象血管紧张肽原酶一样，它也有广泛的分布，定位于血管，心脏，肾脏，肠道和肝脏。ACE介导从血管紧张肽Ⅰ除去其末端的二肽，还催化血管舒激肽降解。在血管紧张肽Ⅱ的合成中，ACE不是速度限制因素。而且ACE缺乏特异性，只要求带有游离羧基的三肽序列(只要中间的氨基酸不是脯氨酸)。从而，多种内源性肽是该酶的底物，包括脑啡肽，P物质和赖氨酸-血管舒激肽。
血管紧张肽原酶从肾脏近小球(JG)细胞中的释放，受血管紧张肽Ⅱ对JG细胞直接作用的抑制。血管紧张肽Ⅱ还刺激醛甾酮分泌，从而增加肾中钠潴留，和增加钾排泄。通过增加钠潴留，使血管内容量增加，并因此抑制血管紧张肽分泌。这些反馈回路可被区分为长回路(容积)，短回路(循环的血管紧张肽Ⅱ)，和超短回路(JG细胞内血管紧张肽Ⅱ)。许多药理学调节剂是血管紧张肽原酶分泌的激活剂或失活剂。更具体地说，许多用于治疗高血压的药物都是直接或间接地改变血管紧张肽原酶的分泌。这种作用可能抵消或增强用于治疗高血压药物的效果。
血管紧张肽原酶和血管紧张肽原还定位于血管壁和脑中。这被称为肾外血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统(RAS)。因此，高血压患者低血管紧张肽原酶水平，以及其血管紧张肽原酶分泌对生理刺激的非反应性，可能由于存在非常有效的血管外血管紧张肽原酶系统而被掩盖。
干扰血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的药剂，已经被用于治疗高血压15年多了。
在大约14年前，临床治疗较成功的血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂被推出进入市场，并已经成为治疗中度到重度高血压的主要支柱。这些抑制剂可以作为单剂使用，或者与利尿剂合并使用(考虑到血管紧张肽原酶血管紧张肽系统的生理学，这样做是合理的)。这是因为容量和盐减少将导致血管紧张肽原酶分泌增加(作为容量控制)，所以，抑制血管紧张肽系统可能更多地降低血压。
中枢作用抗高血压药莫索尼定，1991年在德国通过审批。受体药理学研究表明，莫索尼定是一种对内侧髓质咪唑啉1-受体的选择性激动剂。
使用主要对α2-肾上腺素受体激动剂如氯压定，虽然有效，但显示有高发生率的副作用，如镇静，口干和其它非特异性作用。这些副作用可用对CNS内突触前和突触后α2-肾上腺素受体的刺激作用来解释。进一步研究表明，中枢作用药物如氯压定和莫索尼定，是通过对咪唑啉受体的结合发挥它们的抗高血压作用的，而副作用是由于对α2-受体的作用所诱发。莫索尼定和氯压定之间临床耐受性的差异，可根据莫索尼定对咪唑啉受体而还不是对α2-受体有更大的选择性来解释。
自从1991年在德国通过审批以来，已对莫索尼定的即释剂型给药积累了相当广泛的临床经验。莫索尼定几乎从胃肠道完全被吸收(吸收＞90％)，生物有效度是88％，重复给药时此药物不会积蓄。同时摄食对莫索尼定的吸收和生物有效度没有显著的影响。血浆半衰期(t1/2)是2-3小时。摄入莫索尼定0.2mg之后，最大血浆浓度(Cmax)是1-3ng/ml。最大血浆水平出现在给药后30-180分钟内。与血浆半衰期不同，其抗高血压作用持续时间(达到24小时)可能是由于莫索尼定从其中枢作用部分(深位室)较低的清除率所致。莫索尼定具有7％的低血浆蛋白结合作用，60％以上通过肾脏途径以原型被清除。对于具有肾功能障碍的病人，血浆峰浓度(Cmax)，血浆半衰期和0-24小时血浆浓度曲线下的面积(AUC0-24)都增加了，但是没有发生积蓄作用。
已证明莫索尼定是具有非常好耐受性的抗高血压药物。有2-15％的病人发生其典型的副作用口干，但是随着继续治疗通常可改善。其它副作用如疲乏，头痛和眩晕仅在少数病人出现。急性实验给药之后，莫索尼定降低了血浆去甲肾上腺素和肾上腺素浓度，血浆血管紧张肽原酶的活性也降低了。莫索尼定对血压的昼夜节律没有影响。停止治疗之后未见回跳现象。单独使用和同其它抗高血压药物，例如利尿剂，钙拮抗剂和ACE抑制剂合并使用，莫索尼定都是具有良好耐受性的抗高血压药物。
经证明莫索尼定对高血压驾驶员是适合的药物。就其代谢参数而言，它是中性的，并且不引起呼吸抑制，这点对气喘病人的抗高血压治疗是重要的。
在临床研究中表明，0.2-0.4mg莫索尼定是有效的每日剂量范围，可降低血压10-20％。在长达2年的自愿参加的研究以及达6个月的比较研究中，证明了莫索尼定的抗高血压效果。
在更早的一次研究中，莫索尼定以每日一次0.2mg的剂量，或者每日2次0.2mg的剂量给药，而血压分别从基线降低了27/19或29/15mmHg。对49名跟踪试验2年的病人，得到了27/16mmHg的类似的血压降低，证明其抗高血压作用剂量没有随着时间而减弱，即没有出现耐药性。
对141名病人进行了12个月的治疗，其中的剂量是逐个调整，以便得到小于95mmHg的目标舒张压，平均血压从173/103mmHg下降到151/88mmHg。以每日一次0.2mg莫索尼定，有效地治疗了82名病人(58.2％),53名病人(37.6％)需要0.2mg莫索尼定每天2次，此外1名病人每天0.1mg,4名病人每天0.6mg,1名病人每天0.8mg。绝大多数病人在开始莫索尼定治疗后3周内血压得到控制，并且在整个一年的研究期间内保持稳定。
在对9295名高血压患者的一次观察研究中证明莫索尼定是能改善生命质量的有效和安全的抗高血压药剂。治疗12周以后，血压降低了，心率稍微降低，每分钟减少3次。除了尿酸，葡萄糖，三酸甘油酯和胆固醇稍有减少之外，临床验检参数保持不变。6.9％的病人报告了副作用。
根据Framingham Heart研究的结果，由高血压引起的左心室肥大，是CHF不良预后的最通常的原因。
所希望的是，抗高血压药物将能诱导心肌肥大回复，心肌肥大常常会引发心衰。有证据表明，导致生长因子即去甲肾上腺素和血管紧张肽Ⅱ减少的治疗方法，诱导左心室肥大回复。在一次较小的研究中，对20名高血压病人进行了抗高血压作用和左心室肥大回复的评价。用莫索尼定治疗6个月之后，血压下降了，左心室间隔的厚度从22.5mm显著地减少至19.1mm(平均数)。
用于治疗高血压的药物，特别是ACE抑制剂，对治疗充血性心力衰竭愈加重要了。这些药物一般都具有外周作用部位，因此可通过提高交感系统活性或刺激血管紧张肽原酶-血管紧张肽-醛甾酮系统而引发反向调节作用。
心血管自我调节系统能以代偿性反射机制对抗药物诱发的改变。中枢性作用药物可避开代偿性反向调节作用，特别是避免增加交感系统紧张状态，这种紧张状态可能对高血压性器官改变的发病机理及持续起作用。鉴于大多数高血压病人和充血性心衰的病人都具有增高的交感系统活性，用中枢性作用药物来控制这二种指征看来是合理的。
莫索尼定对高血压病人降低全身的血管阻力，同时增加心输出量。这些血液动力学改变对患有症状性的充血性心力衰竭病人可能具有有益的作用。
在对基本上是动脉性高血压，或者具有充血性心衰的病人进行四周自愿参加的治疗研究中，病人每天接受0.2-0.4mg莫索尼定，单药治疗或与其它药物合并治疗，莫索尼定是市场购得的即释剂型。在急性给予0.1mg莫索尼定之后以及治疗四周之后，在静止状态和运动状态下测定血压和左心室射血分数。如在病案讨论描述了六名患有CHF的病人。其中2名病人射血指数更差了。其中1人急性试验给药后显示出不良后果，没有接受长期给药治疗。其中2名病人的结果是基本未改变。1名病人在急性试验给药和长期给药治疗中都显示出明显的改善。另一名也患有动脉性高血压的病人，仅显示出左心室射血分数由于莫索尼定治疗的轻微改善，但是高血压得到了很好的控制，因而该病人继续以0.2mg莫索尼定一日二次治疗。在这些病人中，未见对莫索尼定治疗有一致的反应。
在单剂量给药研究中，以市场购得的即释剂型莫索尼定对患有充血性心力衰竭的病人给药，在静止和运动时测定对血液动力学，以及对与血液动力学调节有关激素的作用。
在一次自愿参加的研究中包括10名病人，都患有充血性心力衰竭(NYHAⅢ度)。莫索尼定以0.4mg的剂量单次口服给药。口服药之前以及服药后1,2和3小时，测定静止状态和运动状态下的血液动力学和神经体液参数。借助于Swan-Ganz导管插入术，测定静止状态和按功率计运动过程中的肺压力指数和心输出量。
右心室和肺压力指数未见有临床相关的改变。心输出量和心率稍微下降，而心搏量增加了。摄入莫索尼定后，在静止状态和运动状态可见全身性血管的阻力和肺血管的阻力都有统计学不显著性降低。在这些正常血压的病人中，不论在静止和在最大运动状态，血压都以时间-依赖性方式下降。关于对神经体液的作用，在静息状态和最大运动状态都观察到血浆血管紧张肽原酶活性降低。
已观察到在静止状态和运动期间血浆去甲肾上腺素水平明显降低，从而记录到血浆肾上腺素仅有较小下降。摄入莫索尼定后还观察到血浆血管紧张肽Ⅱ水平明显降低。在此单剂量给药试验中，未记录到血浆中醛甾酮和ANF有任何相关的改变。
这些发现表明，莫索尼定对充血性心力衰竭病人的血液动力学参数没有任何有害的作用。虽然心输出量和心搏量实际上仍然保持不变，但是压力指数有降低的趋势。急性口服给予莫索尼定之后，未见神经体液的反向调节作用。根据对其副作用和实验参数的评价，表明莫索尼定对心衰病人单剂量给药0.4mg之后是安全的，并且是可良好耐受的。
出乎意料的发现是，对CHF病人给予目前市售剂型(即释剂型)的4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，莫索尼定，引起交感系统活性难以接受的波动性降低。在服药后1-3小时观察到一次大而短暂的降低。峰值作用的强度和短暂的持续时间都是不希望有的。显然除非此峰值强度能减小，作用时间能延长，而不导致由于多次服药所固有的问题，否则莫索尼定作为充血性心力衰竭治疗药剂的潜在性效果将不能实现。根据已积累的莫索尼定对高血压的实验室和临床经验，以及对CHF病人的有限经验，还不可能预言，以莫索尼定现有的市售剂型对CHF病人给药，将不会引起交感系统活性更持久的降低。
发明概述本申请要求专利保护的发明提供了一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予非即释剂型的有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受盐。
本发明还提供了包含有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受盐的药物制剂，其与一种或几种载体，稀释剂或赋形剂组合，使之能非即释莫索尼定。
本发明进一步提供了一种方法和制剂，提供6-16小时的平均血浆清除半衰期。
进而，本发明提供了一种方法和制剂，提供2.5-5小时的达到最大血浆浓度的平均时间。
发明详述化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶(莫索尼定)是已知的，并且在美国专利No.4,323,570中已有描述，在此该专利被全部引入作为参考。
化合物4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶一般可按美国专利No.4,323,570中公开的方法制备。优选地，4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶可按如下制备。
盐酸乙脒
丙二酸二乙酯
4,6-二羟基-2-甲基嘧啶
4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶
4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶
阮内镍5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶
N-乙酰基咪唑啉-2-酮N-(1-乙酰基咪唑啉-2-亚基)-4,6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺
4-氯-N-(咪唑烷-2-亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺通过在室温下使乙酸酐与2-咪唑酮反应制备N-乙酰基咪唑啉-2-酮。将此反应混合物在80℃-100℃之间加热90分钟，然后冷却至大约10℃-10℃，得到N-乙酰基咪唑啉-2-酮。
第一个中间体4,6-二羟基-2-甲基嘧啶胺，可通过在氮气层内从钠和无水乙醇在原位制备乙醇钠来合成。加入盐酸乙脒和丙二酸二乙酯；并将此反应混合物加热至沸2-5小时，得到4,6-二羟基-2-甲基嘧啶。
第二个中间体4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶，然后可通过将4,6-二羟基-2-甲基嘧啶缓慢地加到发烟硝酸在乙酸中的反应混合物中来合成。加4,6-二羟基-2-甲基嘧啶完成后，立即开始搅拌此反应混合物半小时至2小时，得到4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶。
硝化作用完成之后，在搅拌下使三氯氧化磷(POCl3)和4,6-二羟基-2-甲基-5-硝基嘧啶化合。向此混合物滴加二乙基苯胺，滴加速度应使反应混合物的温度保持低于大约40℃。加完之后，将反应混合物回流加热1-3小时，然后在真空下蒸馏，得到第三个中间体4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶。
第三个中间体4,6-二氯-2-甲基-5-硝基嘧啶，以在甲苯中的10％-30％溶液形式，在阮内镍催化下被氢化形成相应的化合物4,6-二氯-2-甲基-5-氨基嘧啶，作为第四个中间体。
然后第五个中间体N-(1-乙酰基咪唑啉-2-亚基)-4,6-二氯-5-嘧啶胺，可通过如下步骤制备使三氯氧化磷，N-乙酰基咪唑啉-2-酮和5-氨基-4,6-二氯-2-甲基嘧啶化合，加热至沸，持续2-4小时，然后搅拌冷却至室温。
最终产物4-氯-N-(咪唑啉-2-亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺，可通过首先从无水甲醇和钠在原位制备甲醇钠来合成。加入第五个中间体N-(1-乙酰基咪唑啉-2-亚基)-4,6-二氯-2-甲基-5-嘧啶胺，并将此反应混合物加热至沸腾。在反应混合物被加热至沸腾后15分钟至1小时，再次加入甲醇钠，并使反应混合物保持沸腾15分钟至1小时，得到4-氯-N-(咪唑啉-2-亚基)-6-甲氧基-2-甲基-5-嘧啶胺。
可通过本领域技术人员熟知的标准技术逐步得到这几个中间体。用于此合成过程的各种反应物和试剂可以购得，或者通过本领域技术人员熟知的标准方法，从购得的原料方便地制取。
应该理解到，本发明的该化合物可以作为原型被分离出，或者可以应用常规方法被转化成酸式加成盐。如上面所述，本发明还包括莫索尼定的药剂学可接受的盐。莫索尼定可以同许多无毒性的无机或有机酸中的任何一种反应，生成药剂学可接受的盐。通常用于形成酸式加成盐的酸是无机酸，例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，磷酸等，和有机酸，例如对-甲苯磺酸，甲磺酸，草酸，对-溴苯磺酸，碳酸，琥珀酸，柠檬酸，苯甲酸，乙酸等。因此，这样一些药剂学可接受盐的例子有硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，一氢磷酸盐，二氢磷酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，乙酸盐，丙酸盐，癸酸盐，辛酸盐，丙烯酸盐，甲酸盐，异丁酸盐，己酸盐，庚酸盐，丙炔酸盐，草酸盐，丙二酸盐，琥珀酸盐，辛二酸盐，癸二酸盐，富马酸盐，马来酸盐，丁炔-1,4-二盐，己炔-1,6-二盐，苯甲酸盐，氯苯甲酸盐，甲基苯甲酸盐，二硝基苯甲酸盐，羟基苯甲酸盐，甲氧基苯甲酸盐，邻苯二甲酸盐，磺酸盐，二甲苯基磺酸盐，苯基乙酸盐，苯基丙酸盐，苯基丁酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，γ-羟基丁酸盐，乙醇酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，丙磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐，扁桃酸盐等。优选的药剂学可接受的酸式加成盐是那些与无机酸，如盐酸，氢溴酸和硫酸形成的盐。
以名词“有效剂量”表示4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或者其药剂学可接受盐的一种剂量，此剂量能减轻或解除与充血性心力衰竭，高血压，或二者有关的一种或几种症状或者状况。在此使用的名词“治疗”包括对此症状和指定状况的治疗和预防，一旦这种治疗作用被确立，将缓解或消除此状况。“血浆清除半衰期”指的是，单剂给药后血浆中莫索尼定的量减少50％所需的时间，在此血浆清除半衰期有时将被称为t1/2。“达到最大血浆浓度的时间”指的是莫索尼定单剂给药后血浆中达到最大浓度所需的时间。除非另有说明，“平均”当与血浆清除半衰期和达到最大血浆浓度的时间相关联时，指的是所述值的几何平均数。测定莫索尼定血浆浓度的程序如下所述。
本发明的化合物是一种证明基本上是对I1受体超过对α2肾上腺素能受体的选择性的I1-咪唑啉配体。在对牛腹角髓质(bovine rostralventrolateral medulla,(bovine RVLM))的饱和结合实验中，莫索尼定显示具有大于20倍，优选地大于30倍的选择性值(α2位点的Ki(μM)/I1位点的Ki(μM))，在此Ki是抑制性亲和常数。当然，Ki与亲和性成反比，这样，较低的Ki值表明具有较高的亲和性。因此，选择性值越高，化合物的选择性越强。相比之下，氯压定在牛RVLM中的选择性值小于4。详细的实验程序和结果参见Ernsberger等，J.Pharmacol Exp.Ther.264.172-182(1993)。
在此使用的名词“哺乳动物”意指高等脊椎动物哺乳动物纲。该名词“哺乳动物”包括，但不局限于人类。该化合物的给药剂量一般是每日大约0.001-5.0mg，照例此日给药剂量可单次大剂量给予，或者分次给药，取决于负责该病例医生的判断。更优选的给药剂量范围是每日大约0.01-2.0mg；在某些情况下可能是优选的另一些剂量范围是每日大约0.005-2.0mg，大约0.1-2.0mg，大约0.05-0.8mg，而特别优选的剂量范围是每日大约0.05-2.0mg。应该理解到，对给定病人的给药剂量经常是根据经管医生的判断来确定，并且给药剂量还基于下列因素而改变；病人的体重，病人胖瘦特点，所选用特定化合物(游离碱或盐)的特征，病人症状的严重程度，以及可能影响病人生理反应的心理因素。
药品基本上总是配制成药剂的剂量形式，以便能提供易控制的药物剂量，并给予病人精细的和易于管理的药物产品。
虽然有可能直接给予4-氯-5-(咪唑啉-2-基氨基)-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，但是，优选地是应用其非即释的药物制剂形式，该制剂包含一种或几种药剂学可接受的载体，稀释剂或赋形剂，以及本化合物或其药剂学可接受的盐。这种制剂将含有按重量计的大约0.01％-99％的本化合物。
在制备本发明的制剂时，通常是应用制备药物制剂的常规技术和程序，将活性成分同至少一种载体混合，或用至少一种载体稀释，或者封装在载体内，这种封装载体可以是胶囊，小药囊，纸型或其它容器的形式。当载体用作稀释剂时，它可以是为活性成分起运装体，赋形剂或介质作用的固体，半固体或液体物质。这样，该制剂可以是如下形式片剂，颗粒剂，丸剂，粉剂，锭剂，小囊剂，扁囊剂，酏剂，乳剂，溶液，糖浆剂，悬液，气雾剂(作为固体或者在液体介质中)和软的和硬的明胶胶囊。
适合的载体，稀释剂和赋形剂的例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨醇，甘露糖醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，液体石蜡，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，西黄蓍胶，明胶，糖浆，甲基纤维素，甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯，植物油如橄榄油，可注射的有机酯如油酸乙酯，滑石，硬脂酸镁，水和矿物油。该制剂还可以包含润湿剂，润滑剂，乳化剂，和悬浮剂，防腐剂，甜味剂，加香剂，稳定剂或芳香剂。本发明的制剂可借助于本领域熟知的技术进行配制，致使其活性成分非立即释放。本发明的制剂可配制成用于口服或植入法给药的活性成分非即释剂型。
在非即释剂型中，药物从它剂型中的释放是药物释放-吸收-消除的动力学模式中的速度限制步骤。这不同于即释剂型，即释剂型跨越生物膜的药物吸收是其速度限制步骤。已将非即释药物送递系统分为四种类型(1)延迟释放，(2)缓慢释放，(3)部位特异性释放，和(4)受体释放。
一般来说，延迟释放系统是那些采用反复间隔给药的系统，所给予的药物是来自一种或几种掺入进单次剂型的即释单位。延迟释放系统的例子包括重复作用的片剂和胶囊，以及肠衣片剂，其中是通过阻持层包衣来达到定时释放的目的。
缓释送递系统包括受控释放和延长释放二种。一般来说，缓释系统包括能使药物缓慢释放超过一定延长时间的任何药物送递系统。当该系统能维持血液或靶组织中相对恒定的药物水平时，可认为是受控释放系统。当该系统能延长作用时间超过常规送递系统的作用时间时，可认为是延长释放系统。
部位特异性和受体释放系统，指的是药物直接对准所希望的生物学位置。在部位特异性释放的情况下，靶标是特定的器官或组织。类似地，在受体释放的情况下，靶标是药物在特定器官或组织中的特定受体。
典型的口服非即释形式包括扩散系统和溶解系统。对于扩散系统，药物的释放速度取决于它通过水不溶性多聚体的扩散作用。通常有二种类型的扩散，由多聚体膜将药物核心包裹在其中的储器，以及溶解或分散的药物在其中基本均匀地遍布整个惰性多聚体基质的基质。在实际应用中，许多利用扩散作用的系统在某种程度上也可能依赖于溶解作用来决定释放速度。
用于形成储器系统的通常作法包括，将药物颗粒装制成微囊和将整个药片或颗粒压制包衣。常常是被微囊化包衣的药物颗粒形成一个系统，在此，药物被包装在包被膜中，并且被包含在微囊的核心。典型的药物释放包括溶解和扩散作用的结合过程，其中溶解作用是控制释放速度的过程。通常用作单独或联合的阻挡层包衣膜材料有，硬化明胶，甲基和乙基纤维素，聚羟基异丁烯酸酯，羟丙基纤维素，聚乙酸乙烯酯，和各种蜡。
对于基质系统，主要有3类材料常常用于制备这种基质系统，包括不溶性塑料，亲水性聚合物和脂肪化合物。已被采用的塑料基质包括丙烯酸甲酯-异丁烯酸甲酯，聚氯乙烯和聚乙烯。亲水性聚合物包括甲基纤维素，羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠。脂肪化合物包括各种蜡如巴西棕榈蜡，和三硬脂酸甘油酯。可借助于本领域技术人员熟知的方法制备这些基质系统。这些制备方法一般包括将药物与基质材料混合，然后将此混合物压制成片剂。用蜡材料时，一般是将药物分散在熔化的蜡中，然后使其凝结，制成颗粒并压制成芯。当采用其它非即释系统时，通常是使一部分药物作为基础剂量立即可利用，其余部分将以缓释方式释放。对于基质系统这一般是通过将基础剂量放在片剂上的包衣中来实现。可通过压制包衣法或者通过常规的盘式或气悬包衣法(conventional pan or air suspension coating)来涂布这种包衣。
溶解系统通常是高度可溶性药物具有低溶解速度的产物。有几种方法可达到降低溶解速度的目的，包括将活性成分制成适当的盐或衍生物，通过以缓慢溶解的材料给药物包衣，或者通过将药物掺入具有缓溶载体的片剂中，微囊化的溶解系统可通过以各种厚度的缓溶聚合物包涂药物微粒或颗粒，或者通过使药物微囊化来制备。最常用的微囊化方法是凝聚作用，它包括将一种亲水性物质加到胶态悬液中。用作包衣材料的亲水性物质可选自多种天然的和合成的聚合物，包括虫胶，蜡，淀粉，乙酸纤维素，邻苯二甲酸酯或丁酸酯，聚乙烯吡咯烷酮，以及聚氯乙烯。包衣材料溶解之后，微囊内的药物可立即被溶解或吸收。因此，可通过调整包衣的厚度和溶解速度来控制药物的释放。例如，通过将包衣材料的含量从总重量的大约3％变化到大约30％，可使厚度从小于1μm变成200μm。通过采用不同厚度的包衣，一般是3或4μm，活性成分将以不同的预选确定的时间被释放，而提供延迟释放作用。当然，被包衣的微粒可被直接压制成片剂，或者装入胶囊内。
基质溶解系统是通过将药物和缓溶的聚合物载体压制成片剂来制备的。通常有二种方法可制备药物-聚合物微粒，凝结法和分散法。采用凝结法时，是将药物与聚合物或蜡材料混合，然后被冷却或冷筛或喷雾凝结。采用水分散法时，是将药物-聚合体混合物直接喷入或放入水中，然后收集形成的微粒。
渗透系统也可以利用，在此是将渗透压用作促使药物释放的驱动力。这种系统一般由含有1个或几个孔隙的半透膜包裹的药物核心组成。这种膜允许水扩散进入核心，但是，不允许药物通过除孔隙外的部位释放。用作半透膜的材料的例子包括聚乙烯醇，聚氨基甲酸乙酯，乙酸纤维素，乙基纤维素，和聚氯乙烯。
另一个系统包括离子交换树脂。这类树脂是在聚合体链上的重复部位含有成盐基的水不溶性交联聚合物。通过在层析柱中使药物反复接触树脂或者通过使树脂与药物溶液长时间接触而将此活性药剂结合于树脂。药物从药物-树脂复合物中的释放取决于离子环境，也就是胃肠道中的pH值和电解质浓度，药物释放还取决于树脂的特性。通过与胃肠道内带适当电荷的离子交换，使附在树脂上的药物分子释放出，随之可渗入吸收这种从树脂上游离的药物分子。一般来说，扩散速度是由扩散面积，扩散路径长度和树脂交联的程度来控制。通过对此药物-树脂复合物包衣，可使释放速度进一步改变。
用于非肠道给药缓释药物治疗的最普通的给药类型是肌内注射，对皮下组织和各种体腔的植入，以及透皮给药法。一般来说，肌内注射包括药物与另一种分子形成一种不溶性复合物。从这种意义上讲，这种药物-分子复合物在注射部位是作为一个储器，用于使药物向周围释放。大分子的例子包括生物聚合物如抗体和蛋白质，或者人工合成的聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇。
还可以使药物和小分子之间形成复合物。当药物分子比缝合剂分子大时，结合常数比较大，这种复合物比较稳定。这种较小分子的例子包括锌分子，可任选地悬浮于明胶溶液或油液中。用于肌内注射的另一种剂型是水性悬液。通过改变其粘滞性和微粒大小，可得到稳定的活性成分悬液。降低溶解速度的另一种常用方法是降低药物的饱和溶解度。这可以通过形成较小溶解度的盐和药物前体衍生物，以及通过应用此活性成分的多晶型晶体形式来实现。
另一种方法是使用油溶液或油悬液。本领域的技术人员将意识到，那些具有适当的油溶解度和理想分配特性的药物最适合于这种方法。可用于肌内注射的油的例子包括芝麻油，橄榄油，花生油，玉米油，杏仁油，棉子油和蓖麻油。对于油悬液，药物微粒必须首先溶解于油相，然后分配进入水基质。
还可以使用乳状液包括水包油乳状液或油包水乳状液的乳状液。
植入物含有阻挡药物的聚合物材料，可被植入皮下或各种体腔内。当然，所使用的聚合物材料必须是生物相容性的和无毒的，典型地可从如下选择水凝胶，硅烷，聚乙烯，乙烯乙酸乙烯酯共聚物，和可生物降解的聚合物。水凝胶一般是一种在水中具有膨胀能力，并能保持其结构中有多于20％的水的聚合物材料，但是它不会溶解于水。小分子量物质能够扩散通过水凝胶。具体的水凝胶例子包括，多羟基烷基异丁烯酸酯，聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，以及各种聚电解质复合物。
补充的可植入系统包括皮下植入方法和阴道内植入方法。
经皮药物吸收，更通常地被称为透皮系统，一般包括使用微孔膜作为速度控制阻挡层。微孔膜是具有从几μm至几埃孔径范围的不同厚度的薄膜。制备这种膜的原料的例子包括再生纤维素，硝酸纤维素/乙酸纤维素，三醋酸纤维素，聚丙烯，聚碳酸酯和聚四氟乙烯。这些不同膜的阻挡特性取决于制备方法，充满微孔的基质，微孔直径，孔隙百分率，以及孔迂回度。
在美国专利4,201,211中公开了一种透皮系统的实施例。
定向给药系统包括毫微颗粒和脂质体。毫微颗粒是共同被称为胶体药物送递系统的实例。此系统的其它成员包括微胶囊，毫微胶囊，大分子复合物，聚合物小球，微球和脂质体。一般来说，毫微颗粒是一种直径200-500nm的含有分散药物的微粒。用于制备毫微颗粒的材料是可消毒的，无毒性的和生物可降解的。实例包括白蛋白，乙基纤维素，酪蛋白和明胶。一般可通过类似于包微囊的凝集法来制备。
脂质体一般是由磷脂，当被水介质分散时，磷脂发生膨胀，水化，并形成以水介质层分隔脂质双分子层的多室同心双层小泡。磷脂当被分散在水中时，还能形成除脂质体外的多种结构，取决于脂质对水的克分子比例。在低比例时，优先形成脂质体结构。脂质体的实际物理特性取决于pH，离子强度和存在的二价阳离子。它们对离子和极性物质显示出低渗透性，但是当提高温度时，能发生相转变而改变其渗透性。极性药物被捕获在水相中，非极性药物与小泡的脂质双分子层结合。极性药物当脂质双分子层破裂时，或通过渗透作用可释放出，但是非极性药物保持与脂质双分子层结合，直到通过温度或暴露于脂蛋白使脂质双分子层瓦解才能被释放。当然，脂质体是起载体或活性剂的作用。
取决于给药方法，本发明的制剂可被配制成的非即释的(即缓释的)片剂，胶囊，非经肠道使用的注射液，凝胶剂，口服使用的悬液或酏剂，或者栓剂。优选地是将该组合物配制成单位剂量形式，每个剂量含有适当量的活性成分，可对患者提供0.01-3.0mg，更通常是0.05-2.0mg，活性成分。名词“单位剂量形式”指的是适合作为人和其它哺乳动物患者单一剂量的物理学独立的单位，每个单位含有预定量的活性物质，此活性物质量经计算能产生所要求的治疗或预防效果，并与要求的每日一次给药或分次给药有关，此活性物质还与一种或几种适合的药剂载体，稀释剂或赋形剂结合，从而对活性成分提供缓释作用。对于缓释制剂，该单位剂量形式可含有0.01-5.0mg活性成分。本发明优选的制剂是口服的或者可植入的非即释制剂，此制剂合有0.01-3.0mg，或0.05-2.0mg活性成分，与药剂学可接受的载体一起共同形成一个单位剂量形式。最优选的是口服的非即释制剂。
本发明的非即释制剂将对病人提供预防或治疗量的莫索尼定，以便能达到，然后维持有效剂量的活性成分，并且副作用小。这些制剂将实现更理想的莫索尼定的空间定位和时间释放，特别是时间释放。当然，空间定位关系到使药剂对准特定的器官或组织，而时间释放指控制药物释放的速度。
本发明的非即释制剂将提供优于已知即释制剂的如下1种或几种优点1)减至最小或消除病人的顺应性问题；2)使用较少的活性成分总量；3)减至最小或消除局部副作用；4)减至最小或消除全身性副作用；5)长期使用时活性成分的活性较少高低波动；6)长期使用时活性药剂的积蓄作用最小；7)改进治疗效果；8)更迅速地控制症状；9)减小药物水平的波动，对症状提供更强的控制；以及10)节省费用。
当然，病人的顺应性对所有自我给药治疗的成功是必需而重要的因素。
可以预料本发明的非即释制剂将提供较恒定的药物水平。对于健康人，达到最高血浆浓度时间(tmax)的几何平均值应该是大约2.5小时-5.0小时，优选地是2.5-4.0小时，同时具有血浆清除半衰期几何平均值大约是6.0小时-16.0小时，优选地是7.0-15.0小时。因此，将考虑使用在此所述的非即释的单位剂量形式，每日一次或每日二次给药。
目前至少在德国和奥地利可购得莫索尼定，是作为抗高血压药剂的0.2,0.3和0.4mg剂量的即释剂片剂。下面例举的是目前销售的0.3mg片剂的完全制剂。对于0.2mg和0.4mg的片剂，可调节其乳糖含量，使之能容纳更多或更少的活性成分含量。
制剂-产品描述粉红薄膜包衣的105mg片剂，含有作为活性成分的莫索尼定0.3mg。
活性成分[mg]莫索尼定0.30其它成分乳糖95.700吡咯烷酮0.700交联吡咯烷酮3.000硬脂酸镁0.300羟丙基甲基纤维素29101.300水溶性乙基纤维素1.200聚乙二醇60000.250滑石0.975红色氧化铁 0.025二氧化钛1.250
目前市场销售的莫索尼定制剂提供迅速，立即的释放的活性成分，具有tmax几何平均值0.5-3.0小时，具有血浆清除半衰期几何平均值2.0-3.5小时。
为了更充分地对本发明进行说明，下面将提供一些相信对莫索尼定是有用的制剂实施例。这些实施例仅仅是说明性的，不打算对本发明的范围加以限制。在如下专利中公开了一些据信对本发明有用的缓释制剂美国专利Nos.4,140,755；4,218,433；4,389,393；4,839,177；4,865,849,489；4,892,742；4,933,186和5,422,123。其中最优选的制剂是那些在美国专利No.5,422,123中公开的制剂。
临床试验方案和结果从充血性心力衰竭病人得到了关于莫索尼定对安慰剂的药物动力学和药效动力学资料。将莫索尼定组和安慰剂组病人安静时的收缩期血压(SSBP)改变和血浆去甲肾上腺素(PNE)浓度的改变，用于评价莫索尼定的作用，并预测合适的给药方案。现有的报导已表明，对原发性高血压(HTN)的病人给予最多0.6mg的莫索尼定，给药后24小时内能引进血压显著降低，没有过高的继发性低血压发生率。单次0.25mg给药后，CHF病人的药物动力学和药效动力学同以前对原发性高血压病人报导的进行了比较(Kirch et al.J.Clin.Pharmacol.30.1088-1095(1990)试验方案研究设计概述在随机化，双盲法，安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，对患有功能性纽约心脏协会(NYHA)Ⅱ-Ⅲ度CHF的病人给予莫索尼定。只有接受稳定剂量血管紧张肽转化酶ACE抑制剂的病人，或者停止了原有ACE治疗的病人符合条件。病人还可能正在接受洋地黄，利尿剂和其它药物用于治疗CHF，只要开始研究之前剂量是稳定的。研究由2周单盲筛选期，4周双盲法给药进行期，和8周双盲法维持期组成。
只有符合如下全部标准的病人才能包括在此研究中[1]患有临床上持续的慢性中等严重度NYHAⅡ-Ⅲ度CHF的病人。年令在21-79之间的男人或女人。左心室射血分数为40％(2次)的病人，在研究开始前1个月之内进行过放射性核素心血管成象检查，定量回声成象检查，或心血管造影检查。[4]病人正在接受，或预先已停止对CHF的ACE抑制剂治疗。病人可能正在服用洋地黄或利尿剂，或者服用此二者。用于治疗CHF的洋地黄，利尿剂和其它药物的剂量至少在2周内是稳定的。由于如下任何一种原因，病人将被排除在此研究之外[1]在最近90天内发生过心肌梗塞。[2]血液动力学显著的原发性瓣膜梗阻或流出通道梗阻(例如，二尖瓣狭窄，主动脉瓣狭窄，不对称性隔膜肥大，或动作失调的修补瓣膜)，舒张功能严重下降，或者复征的先天性心脏病。[3]活动性心肌炎。[4]发生过晕厥事件，推测可能是威胁生命的心律不齐(继发性心律不齐，包括非持久性心室性心动过速，不是排除的标准)。[5]在不久的将来，有作心脏外科手术的可能性，包括心脏移植。[6]尽管治疗，仍有不稳定性胸部绞痛(定义为静止时绞痛)，或者严重的持续性绞痛(平均每天发作二次以上)。[7]收缩期血压90mmHg(二次，静卧10分钟后测定的)，或者有继发性低血压。[8]开始加入试验前有未控制的高血压(收缩压3次180mmHg，舒张压3次105mmHg)静卧10分钟后测定的。[9]重度肺部疾病(FEV1/FVC2次峰值50，痰流速＜200ml/秒，或FVC＜预期的60％)，或肺心病。[10]脑血管疾病(例如严重的颈动脉狭窄)，这种疾病由于血压降低可能并发或表现不稳定。[11]除类风湿性关节炎外的胶原性血管病(例如，系统性红斑狼疮，多动脉炎瘤，硬皮病)。[12]怀疑有严重的肾动脉狭窄，或者肾功能严重降低(即肌酸酐＞160μM/L)。恶性肿瘤，除外手术治愈的皮肤癌，原位性癌，或诊断实体瘤后5年解除疾病的情况。需要作免疫抑制治疗的(将类固醇用于非致命性疾病如关节炎治疗的不被排除)。预定的参与者可能由于如下原因不能坚持试验慢性酒精中毒，没有固定住址，或有药物癖嗜。严重的原发性肝脏疾病。由于其它致命性疾病或状态，致使预定的参与者预期实际上不能完成试验。怀孕的妇女或没有通过合格的方法避孕而可能怀孕的妇女。在最近3个月使用β-阻断剂的。在1个月内已用过莫索尼定的。同时使用其它试验性药物的。以前参加过这种试验。
必须在开始参与试验和第3随访日(随机)都符合排除标准。
此外，如果在第3随访日(随机)中符合如下标准的病人也被排除在试验之外[23]在第1和第3次随访之间中对安慰剂药物不正当地缺乏顺应性(小于医嘱药物的90％)顺序地对各试验剂量组进行研究。共评价了六个莫索尼定剂量组。剂量组的确定是起始莫索尼定水平和以1周的时间间隔达到第二个增加剂量。待研究药物开始是以每日一次的方式给药。
顺序研究时间安排如下；·筛选期(单盲法，2周)适当性鉴定和对安慰剂药物的顺应性。
·给药进行期(双盲法，4周)以待研究药的第一个剂量给药1周后，给予第二个增加剂量。
·维持期(双盲法，8周)间隔4周作2次随访，在此期间莫索尼定给药恒定在最高剂量。
1周时间规定为5-9天。
对于每个病人研究时间的进程安排列在表1中。
表1每个病人的研究时间安排研究时间变量 筛选期 给药进行期维持期待研究药物 安慰剂 安慰剂 安慰剂莫索尼定莫索尼定给药步骤 1,2,3 3持续时间 2周 4周 8周随访次数 1,2 3a,4b,5b,6a7c,8a,ca8小时评定日(研究日)b4小时评价日(仅第I阶段)c在第I阶段第7,8次随访可免去。
第3，第6和第8随访日是8小时评定日(被称为第1，第2和第3研究日)，在这一天，直到在内科诊所给药之前，待研药物的每日给药剂量先被隐瞒，给药后病人被跟踪观察8小时。在这段时间内，进行生理学观察，观察诱发的副作用，采取血样作临床实验室测定，并检测其中神经内分泌介质和待研究药物的浓度。在第4和第5次随访期间，病人在内科诊所接受给药，并且在每次给药后留在诊所内观察4小时。
在研究期间，以第1剂量组开始顺序地对6个莫索尼定剂量组进行研究。对于每个剂量组，随机地指定2名病人接受待研究的活性药物，1名病人接受安慰剂。计划每周3个病人加入研究。当对随机地接受第6剂量组莫索尼定或安慰剂的病人完成第8次随访时(给药维持期结束)，研究结束，此后病人解散。
从第1剂量组到第6剂量组剂量的大小是逐渐加大的。每个剂量组开始的剂量最小，连续给予2个最大剂量进程步骤，中间相隔1周。
表2莫索尼定给药步骤，按剂量组mg/日，莫索尼定剂量组给药 步骤1 2 3 4 5 6开始1 0.1 0.1 0.1 0.1 0.2 0.2中间2 0.1 0.2 0.2 0.3 0.3 0.4最后3 0.1 0.2 0.3 0.4 0.6 0.6给药顺序见表3。
表3莫索尼定的给药剂量顺序剂量 周数分组a0 1 2 3 4 5 6 7 8 91 0.1mg 0.1mg 0.1mgb0.1mgc2 0.1mg 0.2mg 0.2mgb0.2mgc30.1mg 0.2mg 0.3mgb0.3mgc4 0.1mg 0.3mg 0.4mgb0.4mgc5 0.2mg 0.3mg 0.6mgb0.6mgc6 0.2mg 0.4mg 0.6mgb0.6mgca每组随机指定2名病人接受待研究的活性药物，1名病人接受安慰剂。b病人接受最大剂量2周。c病人持续另外8周接受此剂量组的最大剂量莫索尼定。
剂量和给药方法材料的来源将莫索尼定和安慰剂片剂提供给医院药房，然后按足够每次随访间隔的数量分发给病人，0.1mg的moxodine片剂和安慰剂片剂外表相同，并按适当的比例组合，以便确保所需的剂量(如果需要包括每日二次给药的剂量)，易于顺应，并且保持不知。在此方案中的名词“剂量”指的是一天给予的待研究药物片剂总量。使用目前销售的制剂，如前面所述将乳糖的含量调整使之适应含有或不含有活性成分。筛选病人在内科诊所内给予第1剂量安慰剂，并在第1次和第2次随访期间给予足够安慰剂药物，每天给药一次。待研究的药物每天给药一次，在早晨单次给药(6片)。给药进行和维持在第3次随访随机化之后，在第3次随访期间每个病人给予1个剂量莫索尼定(0.1或0.2mg)或安慰剂。第3随访日(第1研究日)是此方案实施过程中3个8小时评定日中的一天，这天在内科诊所内给予待研究的药物，病人被跟踪8小时进行安全评价和实验室检验。此外，在第4和第5随访日也在内科诊所内给药，给药后对病人观察4小时。第6和第8随访日(第2和第3研究日)也是8小时评定日，在这天隐瞒在内科诊所内给药的日剂量，，然后病人被跟踪观察达8小时。在每个4小时和8小时评定日，病人直到在诊所内给药时才给予他们每日的药物。在第3随访日到第7随访日的每天，对病人提供每天用药一次足够的莫索尼定或安慰剂药物，直到下一次随访。
在早晨单次剂量(6片)每天一次服用待研究药物和安慰剂，除非有继发性低血压迹象，否则则证明分服给药是有理的，结果是每日二次的给药法。
药效测定包括如下项目·神经内分泌介质(去甲肾上腺素，N-末端的心房钠尿肽)的血浆浓度。
·生命信号(卧静时的收缩期血压和舒张期血压，以及心博率)。
·医嘱的利尿制剂量减少。
在3个研究日(第3，第6和第8随访日)给予待研究药物后约0,0.5,1,1.5,2,4,6，和8小时，抽血用于待研究药物血浆浓度分析。用气相色谱/质谱分析法测定药物血浆浓度。通常是，取等分量人血浆(1.0ml)，添加25.0μl(10pg/μl内部工作液)内部标准液(Clonidine.HCl)。在碱性条件下，将每个样品萃取到乙酸乙酯中，分离出有机层，丢弃血浆层。再用0.5MHCl对样品反萃取，并丢弃有机层。然后在碱性条件下将样品萃取到二氯甲烷中，丢弃水相层，使有机层在氮气流下干燥。将干燥的样品残留物用3,5双(三氟甲基)苯甲酰氯衍生化，再次在氮气下蒸发干燥。加入50μl乙腈重建样品，并转移至气相色谱采样塑料瓶中，对GC/MS系统注射加样(1μl)。药物动力学除非另有说明，“平均”指的是几何平均。对8名CHF病人首剂(第3随访日)给予0.1mg莫索尼定后制作血浆浓度-时间曲线，并进行评定。吸收快(平均tmax:0.75小时)，血浆浓度下降是轻度二相性的。平均口服廊清率为28.03L/小时，平均清除半衰期是3.28小时。
对莫索尼定的吸收比以前报导对高血压病人的(平均tmax:1.07小时)更快。与高血压病人相比较(CL:43.58 L/小时，t1/2:2.01小时)，CHF病人的口服廊清率更低并且半衰期更长。二个群体间廊清率和半衰期的差异可能是由于年龄和肾功能的差异(CHF病人平均年龄69岁，HTN病人平均年龄49岁)。相对于给予类似剂量的HTN病人，CHF人群对莫索尼定较快的吸收作用和较长的半衰期可以产生较高的Cmax。然而，根据第3随访日时莫索尼定血浆浓度的推断，预计对CHF病人反复给药后，即使是以每天2次的方法，莫索尼定的积蓄作用是很小的。预计每日二次给药时，峰值对谷值的比是20∶1。
以前的资料证明，在HTN病人，存在药物血浆峰浓度(1小时)与最大作用(4-6小时)之间的时间错位。并且，作用时间比据血浆半衰期预测的长很多。二方面的观察都表明，血浆中的药物与CNS作用位点进行缓慢地平衡。
药效动力学在第1阶段第3次随访静止状态收缩期血压(SSBP)从基线(T=0)至2小时的改变表4静止状态的收缩期血压病人数目 改变的绝对量 改变的百分率安慰剂101-10 -8.3107-10 -10
201 2521.7205 10 7.7301 2015.43035 5.0平均值 6.75.2莫索尼定0.1mg102 10 7.7103 -60 -42.8104 10 7.7105 -10 -10202 00203 00206 -10 -6.9302 -15 -12307 -5 -4.3平均值-8.9 -6.7表4显示在第1研究日(第6随访日)静止状态收缩期血压从前剂量基线改变的绝对量和百分率。有6名病人接受安慰剂，9名病人接受0.1mg莫索尼定。在给药后2小时出现峰值作用。在安慰剂组观察到SSBP升高的趋势(平均6.7mmHg)。这种变化可能是由于来诊所之前早晨服用的ACE抑制剂的作用消退了。与安慰剂相比较，莫索尼定引起了SSBP下降，平均差值是-15.6mmHg(-11.9％)。
与先前对高血压(HTN)病人的资料相符合，也观察到血压峰值下降与莫索尼定血浆峰值浓度之间的时间错位。但是，对CHF病人的达到峰值作用的时间(3小时)比对HTN病人的(5小时)短。并且，CHF病人血压下降持续时间较短。服药后8小时恢复到服药前的SSBP。较短的作用持续时间预示每天重复给药或每天2次给药之后，积蓄作用很小。血浆中去甲肾上腺素(PNE)的改变表5显示各组病人服药(0.1mg)后，血浆去甲肾上腺素浓度从服药前基线至2小时改变的绝对值和百分率。这些数据是用标准的临床实验程序得到的。
表5在第Ⅰ阶段第3随访日，从基线时间(t=0)至给药后2小时去甲肾上腺素的改变去甲肾上腺素病人数目 改变绝对量 改变百分率安慰剂101 40 6.7107144 40.9201 48 23.5205104 15.1301 40 10.6303 -124-16.8平均值 42.0 13.3莫索尼定0.1mg102-62 -27.7103-168-30.1104-142-37.2105-360-42.1202-92 -17.1203-6 -1.8206-50 -15.2302 24 6.9307 22 9.6平均值 -92.7-17.2在第3随访日莫索尼定0.1mg给药后2小时，引起了PNE平均值最大的降低。给药后2小时，相对于安慰剂PNE降低超过30％。作用持续时间较短。给药后4小时，莫索尼定组的PNE返回到基线水平。在第3和第6随访日代表性受试者的莫索尼定对PNE的作用证明，在第3随访日病人对0.1mg剂量没有反应。而在第6随访日对0.3mg剂量有强烈的反应。但是，在第6随访日给药前的PNE相对于基线升高了。类似的情况是，接受莫索尼定的8名病人中5名的第6随访日基线PNE，相对于第3随访日基线PNE升高了，而5名接受安慰剂的受试者中仅1名是如此。
达到CHF病人最大PNE降低的时间(2小时)比对HTN病人报导的(6小时)更短。CHF病人较短的作用持续时间提示，莫索尼定每日给药和每日2次给药不会持续地抑制PNE超过24小时的时间间隔。每日2次接受0.1mg莫索尼定后，代表性受试者的PNE时间进程，与第一次0.1mg剂量给药后(第3随访日)的PNE时间进程几乎完全重叠。
以即释的莫索尼定对CHF病人每日给药0.1-0.6mg或每日2次0.1-0.2mg，未引起超过剂量范围的交感神经活性持续下降，但是观察到许多受试者在给药后1-3小时有大而短暂的下降。理想的是，此给药方式应在慢性给药后的低峪期产生显著的对PNE的抑制，在高峰作用时间不引起血压过度下降。这些目标可能以目前销售的即释制剂，通过增加每日的剂量(超过0.6mg/天)，并缩短给药间隔来实现。但是，0.1-0.6mg剂量给药后的4-8小时作用持续时间表明，最佳的给药间隔可能是至少每日4次。但是，每日4次给药可能是不实际的，因为病人的顺应性是一个问题，并且可能仍然与高峰作用对低峪作用的比例有关。例如，病人对多次给药方式的不顺应性，可导致不能受益于此活性药剂，并可能加大高峰作用对低峪作用的比例。
基于上面所述，以及在此未列举的另一些资料，可见为了提供持续的交感神经抑制，同时降低峰对峪的作用比例，要求莫索尼定通过非即释制剂给药。因为在莫索尼定给药后1-3小时观察到的交感神经活性急速且短暂的降低，可能导致继发性低血压，所以通过非即释制剂还可能改善莫索尼定的副作用状态。
下面的实施例将对本发明作进一步说明。
实施例1配方的组成
活性化合物的延缓释放是基于水解胶体基质的原理。此基质由羟丙基甲基纤维素，HPMC2208(15000mPas，在2％,20℃时)组成。乳糖和磷酸钙的混合物用作载体。
通过改变这三种成分间的比例控制活性化合物的释放。
批量分析试验表明，该配方对混合次数的改变是高度敏感的。增加混合次数有导致润滑剂分布不均匀，致使片剂硬度不够的倾向。
实施例1配制步骤在行星式混合器内混合内粉剂；制颗粒；干燥盘内50℃干燥过夜；用振动粒机，筛孔-1mm，制备干粉；加入外粉剂，滚动混合30分钟；压片。
实施例1批量分析
实施例2
有眼片剂(0.635mg)因为实施例1存在延缓的治疗作用(资料未列出)，所以决定将缓释制剂与起始剂量结合。如有资料证明(在此未列出)，与莫索尼定标准的即释片剂相比较，在给药后1小时可见显著的血压降低。
“有眼片剂”是一种特殊压制包衣的片剂将双凸的园形核心(直径6mm)压制进入断面“U”形，9mm直径的圆包衣中，核心未被完全包裹。
包衣内含有即释剂型的起始剂量(0.1mg)。它可在30-95秒钟内崩解，因为有高含量的崩解增强剂(交联吡咯烷酮5％，玉米淀粉5％)。
核心内装有缓释的部分(0.535mg)。将少量缓释所需要的HPMC2208(最多5％)掺入外粉剂中作为载体，可促进颗粒吸收足够量的液体。
最后给片剂作防潮包衣。
实施例2配制步骤莫索尼定有眼片剂在行星式混合器内混合器内粉剂；制颗粒；盘内50℃干燥过夜；用筛孔0.75mm的振动制粒机制备干粉；加入外粉剂，滚动混合30分钟(HPMC20分钟+硬脂酸镁10分钟)压片；借助于喷雾枪(0.8mm喷嘴)以15％悬液包涂核心；在行星式混合器内混合内粉剂；制颗粒；盘内50℃干燥过夜；用筛孔0.75mm的振动制粒机制备干粉；加入外粉剂，滚动混合30分钟；压片；借助于喷雾枪(0.8mm喷嘴)以10％悬液包涂核心。
实施例2批量分析
用基本上类似于下面实施例3-6中所述的程序，制备和包衣如在实施例3-6所述的从实施例3-1至3-5的制剂。
实施例3-1
实施例3-2
<p>实施例3-3
实施例3-4
实施例3-5
实施例3-6
实施例3配制步骤在行星式混合器内混合内粉剂；制颗粒；盘内50℃干燥过夜；用筛孔-1mm的振动制粒机制备干粉；加入外粉剂，滚动混合30分钟；压片；借助于喷雾枪(0.8mm喷嘴)以12.5％悬液对核心作水性包涂。
实施例3-6批量分析
在对高血压病人有限的临床研究中，对实施例1,2和3-6的制剂进行了评价(资料未列举出)。
在以8名高血压病人所作的研究中，将实施例1的制剂与0.25mg即释片剂(比较实施例A)进行了比较。用已知的GC/MS法测定血浆药物浓度。
用实施例1的制剂时，给药后2-3小时达到最大血浆浓度。与实施例A相比较，需较高的剂量导致血浆浓度最大值(2.25±1ng)提高60％。这些动力学数据与血压降低相符合。实施例1制剂与实施例A制剂相比较，收缩期血压和舒张期血压的最大下降高50％，发生在给药后5-6小时。对于二种莫索尼定制剂，被定义为在此期间舒张期血压下降大于或等于10mmHg的作用时间没有显著的差别。口干和疲乏的程度也相同。对二种制剂都有良好的耐受性。
在用4名健康的志愿者进行的临床研究中，就其动力学行为，将实施例2的“有眼片剂”同0.25mg即释片剂(比较实施例A)进行了比较。用已知的GC/MS法测定血浆中药物浓度。参见例如Kirch等，J.Clin.Pharmacol.30,1088-1095(1990),Trenk等，J.Clin.Pharmacol.27,988-993(1987)，和Kirch等，Clinical Pharmacokinetics,15,245-253(1988)。
与实施例A片剂相比较，“有眼片剂”激发了2.5倍的血浆水平超过1ng/ml的持续时间，而最高血浆浓度几乎保持不变。作用的开始时间基本上不受起始剂量的影响。
由于病人的数目少而资料差异大，所以认为对血压降低的时间参数进行评价是不适当的。
用2名志愿者进行的研究仅仅涉及实施例3-6制剂的动力学资料，连同上面得到的有限的临床动力学数据报告如下。
*相对生物有效度可通过计算标准剂型同样剂量的理论AUC值来确定。即释制剂的AUC值=100％。
基本上按照美国专利5,422,123中所述的程序，制备了实施例4(4-1和4-2),5和6的三层片剂，此专利在此全部被引入以参考。
实施例4-1球形组合物组成物质mg/片
片剂总重量:297.01直径(mm):8厚度(mm):62实施例4-2球形组合物组成物质mg/片
>片剂总重量:297.0直径(mm):8厚度(mm):6.2
实施例5球形组合物组成物质 mg/片
片剂总重量297.02直径(mm):8厚度(mm):6.2
实施例6球形组合物组成物质mg/片(理论重量)
片剂总重量297.02直径(mm):8厚度(mm):6.2实施例6阻挡层混合物
实施例6活性混合物
药物释放体外试验(Ph.Eur,2nd Ed.V.5.4．搅拌器，设定2,500ml水，100rpm.37℃)。
在有限的临床试验中对实施例4-1,4-2,5和6的制剂进行了评价。
这些研究的目的是(1)提供四种不同控制释放的莫索尼定制剂单次给药后的生物有效度比较资料，和(2)用5名补充的受试者测定食物对其中一种制剂的影响。将这些制剂，以0.3mg片剂给药3次和0.1mg的3片给药1次，同市售的每片含0.2mg莫索尼定的即释参照制剂(比较实施例B)进行比较。材料和方法使用每片0.3mg莫索尼定的实施例4-1,4-2和6制剂以及含0.1mg莫索尼定的实施例5制剂。
此研究以自愿，随机的方式进行，禁食一夜之后给药1次，7天的洗出试验设计由5个研究期间组成。以包括比较实施例B，实施例6，实施例4-2和实施例5制剂的4点相交设计(four-way Crossoverdesign)进行头4个研究周期，在第5间期，相同的受试者接受实施例4-1制剂的1次给药。研究群体由10名健康的，节制饮食的男女受试者组成。实施例6的制剂还在由另外5名受试者组成的平行组中进行了试验，这5名受试者在食用美国食物医药管理局(FDA)标准的高脂肪早餐后服药。
在每个研究期间，受试者以240ml室温自来水1次口服给药。为了对莫索尼定定量，在不同的时间采集了15个血液样品对于比较的实施例B制剂，给药前和直至给药后12小时采血，对于本发明的制剂，给药前和直至给药后22小时采血。用如下所述的GC/MS法，以0.025ng/ml的定量极限(LOQ)测定莫索尼定的血浆浓度。
取等分量人血浆(1.0ml)，添加25.0μl(10pg/μl内部工作液)内部标准液(盐酸可乐定)。在碱性条件下，将每个样品基取到乙酸乙酯中，分离出有机层，丢弃血浆层。再用0.5MHCl对样品反萃取，丢弃有机层。然后在碱性条件下将样品基取到二氯甲烷中，丢弃水相层，使有机层在氮气流下干燥。将干燥的样品残留物用3.5双(三氟甲基)苯甲酰氯衍生化处理后，再次在氮气下蒸发干燥。加入50μl乙腈重建样品，并转移至气相色谱采样器塑料瓶中，对GC/MS系统注射加样(1μl)。
根据在下面表1中所示的实际含量，将制剂的实验数据标准化至0.3mg莫索尼定。假定参照物的实际含量等于标定量即0.2mg。
表1．各制剂的标定和实际莫索尼定含量。
制剂的实际含量是标定含量的94-109％。<
<p>从含量校准的数据系列得到每个制剂的最大血浆浓度(Cmax)。应用直线梯形规则，计算达到最后定量浓度的血浆药物浓度对时间曲线下的面积(AUC0-t最后)。通过对对数-直线转化浓度对时间曲线的末段作直线回归处理，可计算表观清除速度常数(λ)，并可用于外推AUC至无穷大(AUC0-∝)。平稳态时间T50％Cmax相当于在此期间血浆浓度高于Cmax50％的时间间隔。
按照下面表示上限(F相对(1))和下限(F相对(2))的两种方式，可计算本发明的每个制剂对比较制剂B的相对生物有效度。
1．F相对(1)=AUC0-∝施例/AUC0-∝比较实施例B2．F相对(2)=[AUC0-t最后时间实施例+(C最后时间实施例/λ比较实施例B制剂)]/AUC0-∝比较实施例B在此由于剂量差异，其中AUC0-∝比较实施例B标准化至0.3mg。
应用对偶的ANOVA(pairwise ANOVA)，根据对数转化Cmax和AUC0-t最后时间值，可计算本发明各制剂之间平均值比率的点估计值和90％置信度范围。当此对数化数据比率的90％置信度范围落在0.8-1.25之间，可断定实施例6和5的制剂是生物等效性的。结果和讨论制作了对比较制剂及本发明制剂的受试者个体血浆浓度对时间的曲线。一名受试者(以实施例4-2制剂给药)在6和12小时血浆浓度显示出异常高的数值，并有对PK参数和平均值有相应的巨大影响。这二个浓度已被从数据组和从PK分析中排除了。
PK参数被列于表2的表3中。在此项研究中观察到的比较实施例B的PK参数(括号内的数值)，类似于文献(1)中报导的Cmax1.29±0.32(2.14±0.4)ng/ml,tmax0.74±0.35(中值0.5)小时，AUC0-t最后时间4.1±1.9(5.8±0.2)ngh/ml，以及t1/22.12±0.58(2.06±0.10)小时。所有本发明的制剂都显示比即释制剂(Cmax3.2±0.4ng/ml，经剂量标准化处理)低得多的Cmax值，并且有血浆水平更长的持续时间，与它们在体外试验中较缓慢地释放相一致。与即释制剂相比较，所有本发明的制剂都有非常好的相对生物有效度。
在本研究中看到的莫索尼定受试者个体内的可变异性，一般是AUC比Cmax小。半数受试者显示出Cmax有相对较大的变异性。对于AUC，仅1名受试者显示比其他受试者高的变异性。
因为实施例6制剂对禁食状态和对进食状态的试验，是在不同的受试者中进行的，所以此PK参数不能直接进行比较。但是，它们看来是在相同的范围内，只是进食状态的AUC值稍微低些。
实施例6的制剂(0.3mg)和实施例5的制剂(0.1mg的给予3片)的药物浓度-时间曲线表现出是重叠的，表明二者生物等效性。
表2禁食处理的PK参数一览表。“平均值”对Cmax,AUC和F相对指的是几何平均数，对tmax和t50％cmax指的是中值。样品数10
表3进食处理的PK参数一览表。“平均值”对Cmax和AUC指的是几何平均数，对tmax指的是中值。样品数5
与市售的即释参照制剂对比试验的本发明的所有4个莫索尼定制剂，都显示出1次给药后平稳状态的药物浓度对时间的分布曲线。所有本发明的制剂还实现了Cmax在受试者之间变异性的减小，以及非常好的相对生物有效度。而且，所有本发明的制剂仅观察到非常少的副作用。
在含有0.3mg莫索尼定的实施例6制剂和每片0.1mg给予3片的实施例5的制剂之间，未见统计学显著性的差异。实施例4-1的制剂与实施例4-2和6的制剂相比较，前者有较高的血浆浓度，和较快的吸收，因而导致有较高的相对生物有效度。
权利要求
1．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受盐的口服或植入的非即释制剂。
2．权利要求1的方法，其中所述的制剂是含有大约0.01mg-3.0mg的莫索尼定或其药剂学可接受盐的单位剂量形式。
3．权利要求2的方法，其中的非即释制剂是口服剂型。
4．权利要求3的方法，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。
5．权利要求4的方法，其中的口服剂型是一种缓释系统。
6．权利要求5的方法，其中所述的缓释系统是一种受控释放系统或延时释放系统。
7．权利要求3的方法，其中所述的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。
8．权利要求7的方法，其中的口服剂型是一种扩散系统。
9．权利要求8的方法，其中所述的扩散系统是一种储器系统或基质系统。
10．一种口服或植入的药物制剂，包括有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体、稀释剂或赋形剂结合，以便提供非即释的莫索尼定。
11．权利要求10的制剂，其中所述的非即释制剂是口服剂型。
12．权利要求11的制剂，其中该制剂是大约0.01mg-3.0mg单位剂量的莫索尼定或者其药剂学可接受的盐。
13．权利要求12的制剂，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。
14．权利要求13的制剂，其中的口服剂型是一种缓释系统。
15．权利要求14的制剂，其中的缓释系统是一种受控释放系统或延时释放系统。
16．权利要求12的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。
17．权利要求16的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统。
18．权利要求17的制剂，其中的扩散系统是一种储器系统或基质系统。
19．权利要求18的制剂，其中的扩散系统是一种基质系统。
20．权利要求19的制剂，包括按重量计的0-40％乳糖，0-85％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；和0.05-2.0％莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，条件是乳糖和磷酸钙中至少存在一种。
21．权利要求20的制剂，其中的口服剂型是一种片剂，它包括放置在屏障赋形剂内的核心，其中a)所述核心包括按核心重量计9-40％乳糖；0-40％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁，和0.05-2.0％莫索尼定，或其药剂学可接受的盐，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，b)所述屏障赋形剂按屏障赋形剂重量计含有30-50％羟丙基甲基纤维素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0-0.1％莫索尼定；以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，其中所述屏障赋形剂部分地包裹在所述核心的表面。
22．一种口服非即释制剂，含有莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种稀释剂、赋形剂和载体相结合，使之具有平均6-16小时的血浆清除半衰期。
23．权利要求22的制剂，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。
24．一种口服的非即释制剂，含有莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种稀释剂，赋形剂和载体相结合，使之具有2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。
25．权利要求24的制剂，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。
26．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供6-16小时的平均血浆清除半衰期。
27．权利要求26的方法，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。
28．一种治疗高血压的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供6-16小时的平均血浆清除半衰期。
29．权利要求28的方法，其中所述的平均血浆清除半衰期是7-15小时。
30．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。
31．权利要求30的方法，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。
32．一种治疗高血压的方法，包括对需要这种治疗的哺乳动物，给予有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，以一种口服非即释的制剂给药，提供2.5-5小时的达到最高血浆浓度的平均时间。
33．权利要求32的方法，其中所述达到最高血浆浓度的平均时间是2.5-4.0小时。
34．4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或其药剂学可接受盐在制备一种口服非即释药物中的用途。
35．权利要求34的用途，其中所述药物是用于治疗充血性心力衰竭。
36．一种口服或植入的药物制剂，包含有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体、稀释剂或赋形剂结合，以便提供非即释的莫索尼定。
37．权利要求36的制剂，其中所述的非即释制剂是口服剂型。
38．权利要求37的制剂，其中所述制剂是含有大约0.01-2.0mg莫索尼定或其药剂学可接受盐的单位剂量形式。
39．权利要求38的制剂，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。
40．权利要求39的制剂，其中所述的缓释系统是一种受控释放系统或延时释放系统。
41．权利要求38的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。
42．权利要求41的制剂，其中所述的扩散系统是一种储器系统或基质系统。
43．权利要求42的制剂，含有按重量计的0-40％乳糖；0-85％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，条件是乳糖和磷酸钙的至少一种存在。
44．权利要求43的制剂，其中的口服剂型是一种片剂，它含有置于屏障赋形剂内的核心，其中a)所述核心包含按核心重量计9-40％乳糖；0-40％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；b)所述屏障赋形剂含有按屏障赋形剂重量计30-50％羟丙基甲基纤维素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0-0.1％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；其中所述屏障赋形剂部分地包裹所述核心的表面。
45．一种适合于治疗充血性心力衰竭的药物制剂，含有作为活性成分的4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶，或其药剂学可接受的盐。
46．一种口服或植入的药物制剂，包含有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体、稀释剂或赋形剂结合，以便提供非即释的莫索尼定。
47．权利要求46的制剂，其中所述的非即释制剂是口服剂型。
48．权利要求47的制剂，其中该制剂是大约0.01mg-2.0mg莫索尼定或其药剂学可接受盐的单位剂量形式。
49．权利要求48的制剂，含有按重量计的0-40％乳糖；0-85％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；和0.05-1.5％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，条件是乳糖和磷酸钙的至少一种存在。
50．权利要求49的制剂，其中的口服剂型是一种片剂，它含有放置在屏障赋形剂内的核心，其中a)所述核心包含按核心重量计9-40％乳糖；0-40％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；和b)所述屏障赋形剂含有按屏障赋形剂重量计30-50％羟丙基甲基纤维素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0-0.1％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；其中所述屏障赋形剂部分地包裹所述核心的表面。
51．一种治疗充血性心力衰竭的方法，包括对患病病人给予4-氯-5-(咪唑啉-2-基(氨基))-6-甲氧基-2-甲基嘧啶或其药剂学可接受盐的口服非即释制剂。
52．一种口服或植入的药物制剂，包含有效剂量莫索尼定或其药剂学可接受的盐，与一种或几种载体，稀释剂或赋形剂结合，以便提供非即释的莫索尼定。
53．权利要求52的制剂，其中所述的非即释制剂是口服剂型。
54．权利要求53的制剂，其中所述制剂是含有大约0.01mg-3.0mg莫索尼定或药剂学可接受盐的单位剂量形式。
55．权利要求54的制剂，其中的口服剂型是一种延迟释放系统或缓释系统。
56．权利要求55的制剂，其中的口服剂型是一种缓释系统。
57．权利要求56的制剂，其中的口服剂型是一种扩散系统或溶解系统，或者是二者的结合形式。
58．权利要求57的制剂，其中所述的扩散系统是一种储器系统或基质系统。
59．权利要求58的制剂，含有按重量计的0-40％乳糖；0-85％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体，条件是乳糖和磷酸钙的至少一种存在。
60．权利要求59的制剂，其中的口服剂型是一种片剂，它含有放置在屏障赋形剂内的核心，其中a)所述核心包含按核心重量计9-40％乳糖；0-40％磷酸钙；9-65％羟丙基甲基纤维素；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0.05-2.0％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；b)所述屏障赋形剂含有按屏障赋形剂重量计30-50％羟丙基甲基纤维素；30-50％乳糖；2-8％聚乙烯吡咯烷酮；0.1-2％硬脂酸镁；和0-0.1％莫索尼定，以及任选地含有一种或几种稀释剂，赋形剂，和载体；其中该屏障赋形剂部分地包裹所述核心的表面。
全文摘要
本发明提供了一种治疗充血性心力衰竭的方法,包括给予有效剂量的4－氯－5－(咪唑啉－2－基氨基)－6－甲氧基－2－甲基嘧啶,可以通过一种口服或者植入的非即释制剂和数种非即释制剂给药。
文档编号A61K31/505GK1226166SQ97196854
公开日1999年8月18日 申请日期1997年6月5日 优先权日1996年6月6日
发明者小J·L·麦奈 申请人:伊莱利利公司