半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明范围本发明涉及新的蛋白酶抑制剂，尤其涉及半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说涉及抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说涉及抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具体地说涉及抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说涉及抑制组织蛋白酶K的化合物。这类化合物尤其用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，尤其是骨或软骨过度丢失的疾病，如骨质疏松、齿根骨膜炎和关节炎。
本发明背景组织蛋白酶K是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶部分的酶家族成员。文献中已介绍了组织蛋白酶B、H、L、N和S。最近，美国专利号5501969公开了组织蛋白酶K多肽和cDNA编码的该多肽(该文中称作组织蛋白酶O)。最近已表达、纯化和鉴定了组织蛋白酶K[Bossard,M.J.,et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,12517-12524；Drake,F.H.et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,1251]-12516；Bromme,D.,et al.,(1996)J.Biol.Chem.271,2126-2132)。
文献中将组织蛋白酶K不同地表示为组织蛋白酶O、组织蛋白酶X或组织蛋白酶O2。命名为组织蛋白酶K是更恰当的命名(由生物化学和分子生物学国际联合会命名委员会指定名称)。
木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的组织蛋白酶的作用是参与动物体内，包括人体内蛋白降解，如在结缔组织中的降解的正常生理过程。然而，体内这些酶水平提高能导致病理状态而引起疾病。这样，组织蛋白酶与多种疾病有关，包括(但不限于此)卡氏肺囊虫(pneumocystis carinii)、克氏锥虫(trypsanoma cruzi)、布氏锥虫(trypsanoma brucei brucei)和短膜虫属(Crithidia fusiculata)感染以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑白质病变、肌肉营养不良、肌萎缩等。参见国际公开号WO94/04172(1994年3月3日公开)并在此引用作参考。也可见欧洲专利申请号EP0603873A1并在此引用作参考。来自P.gingivallis的称为gingipains的两种细菌半胱氨酸蛋白酶与龈炎发病机理有关[Potempa.J.et al.,(1994)Perspectives in Drug Discoverand Design,2,445-458]。
认为组织蛋白酶K在骨或软骨过度丢失疾病中起致病作用。骨骼是由蛋白基质组成，其中掺有锭状或片状的羟磷灰石结晶。Ⅰ型胶原蛋白代表含有约90％结构蛋白的骨骼的主要结构蛋白。剩余10％的基质是由一些非胶原蛋白组成，包括骨钙蛋白、蛋白聚糖、骨桥蛋白、骨粘连蛋白、血小板反应蛋白、纤连蛋白和骨涎蛋白。在生命过程中骨骼在不连续的病灶(foci)进行重造。这些病灶或重造单位经历骨吸收阶段然后骨置换阶段的循环。
骨吸收是通过破骨细胞进行的，它们是造血系统的多核细胞。破骨细胞粘附在骨表面并形成紧密的密封区，然后在它们的顶端(即再吸收)表面广泛的膜边缘波动。在骨表面产生密闭的细胞外区室，其经边缘波动膜中质子泵进行酸化以及破骨细胞分泌蛋白水解酶至其中。在骨表面低pH的区室溶解羟磷灰石结晶，同时蛋白水解酶消化蛋白基质。以这种方式，形成吸收胞隙或窝。在循环的该阶段结束时，成骨细胞铺好新的蛋白基质随后矿化。在几种疾病状态如骨质疏松症和Paget氏病中，正常的骨吸收和骨形成的平衡被打破，在每次循环中都有骨的净丢失。最终导致骨的脆弱并增加在很小的外伤下发生骨折的风险。
在破骨细胞中组织蛋白酶K的大量选择性表达强有力地提示该酶对骨吸收而言是重要的酶。因此，选择性抑制组织蛋白酶K对骨过度丢失疾病可以提供有效的治疗，所述疾病包括(但不限于此)骨质疏松症、牙龈病如龈炎和齿根骨膜炎、Paget氏病、恶性高血钙和骨代谢疾病。在骨关节炎滑膜中的破软骨细胞中也显示组织蛋白酶K水平升高。因此，选择性抑制组织蛋白酶K也可以用于治疗过度软骨或基质降解性疾病，包括(但不限于此)骨关节炎和类风湿性关节炎。转移赘生性细胞一般也能表达高水平的蛋白水解酶，该酶可降解周围基质。因此，选择抑制组织蛋白酶K也可以用于治疗某些肿瘤疾病。
现公开新的一类蛋白酶抑制剂化合物，最具体地说是组织蛋白酶K抑制剂以及这些化合物用于治疗需要抑制骨吸收的疾病，如骨质疏松和牙周疾病。
本发明概述本发明的目的是提供蛋白酶抑制剂，尤其是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说是抑制半胱氨酸蛋白酶的化合物，更加具体地说抑制木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，更具体地说是抑制组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶的化合物，最具体地说是抑制组织蛋白酶K的化合物，这些化合物可用来治疗通过改变这些蛋白酶活性而在医疗上缓解的疾病。
首先，本发明提供根据式(Ⅰ)的化合物。
另一方面，本发明提供包含根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
另外一个方面，本发明提供治疗疾病的方法，其中通过抑制蛋白酶，尤其半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地说是半胱氨酸蛋白酶，更加具体地说是木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶，更具体地说是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，最具体地说是组织蛋白酶K而从医疗上改善所述疾病的病理状况。
具体来说，本发明化合物尤其用于治疗以骨丢失为特征的疾病，如骨质疏松症和牙周疾病如龈炎和齿根骨膜炎或由过度软骨或基质降解引起的疾病如骨关节炎和类风湿性关节炎。
本发明详述本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中A是C(O)或CH(OH)；R1是
R2是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、金刚烷基(adamantyl)-C(O)-，或
R”是H、C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；每个R3独立是H、C2-6链烯基、C2-6链炔基、杂环、Ar或任选被OR’、SR’、NR2’、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R4是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；每个R5独立为C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、杂环-C0-6烷氧基或任选被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R6是H,C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基和R7是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；或R6和R7连接形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；每个R独立为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R*是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；Y是单键或O；每个Z独立为CO或CH2；和n是0、1或2。
本发明包括所有水合物、溶剂化物、复合物和本发明化合物的前体药物。前体药物是在体内释放根据式(Ⅰ)的活性母体药物的以共价键连接的任何化合物。如果在本发明化合物中存在手性中心或异构中心的另一形式，则在此包括所有这类异构体形式，包括对映体和非对映体。可以将含有手性中心的本发明化合物以外消旋混合物(对映体富集混合物)使用或用熟知的技术分离该外消旋混合物以及单独使用单一的对映体。在具有不饱和碳-碳双键化合物的情况下，顺式(Z)和反式(E)的两种异构体均在本发明范围之内。在存在互变异构形式的化合物情况下，如酮-烯醇互变异构体，不论是否存在平衡还是一种形式占优势，每种互变异构体均在本发明范围之内。
除另有说明外，在任何情况下在式(Ⅰ)或其任何派生分子式中的任何取代基意义均不取决于自身意义或任何其它情况下任何其它取代基的意义。对于式(Ⅰ)而言优选A是C(O)。R1适合是
特别是在所述的R1基中，R是H或CH3,R3是异-丁基和R4是R5C(O)-、R5SO2-、R5OC(O)-、优选R5是Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基。特别是在所述的R1基中，R5是苯基或苄基，它们可以是未取代的或被一个或多个选自Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2的基团取代或被亚甲基二氧基或以下基团取代
或者，R1是
R2适合为
在所述的R2基团中，R6适合是H或CH3,R3是异-丁基和R7是R5OC(O)-，其中在所述的R7基团中，R5是Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基。特别是在所述的R1基团中，R5是苯基或苄基，它们可以是未取代的或由Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2中的一个或多个基团取代或由亚甲基二氧基或2-、3-或4-吡啶基-CH2基团取代。或者，R2是
其中X是CO、SO2或CH2-CO和Y是单键或O。或者，R2是C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-、R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-或金刚烷基-C(O)-。
本发明的特定代表性化合物在详细介绍的实施例1-198中被命名并在此后提出权利要求。
在此使用在多肽和化学领域中常用的缩写和符号以介绍本发明化合物。一般讲，氨基酸缩写遵循Eur.J.Biochem.[158,9(1984)]中介绍的IUPAC-IUB Joint Commission on Biochemical Nomenclature的命名规则。在此所使用的术语“氨基酸”是指丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸的D-或L-异构体。
在此所用的“C1-6烷基”意指包括取代的和未取代的甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异丁基和叔丁基、戊基、正-戊基、异戊基、新-戊基和己基和简单的脂族异构体。任何C1-6烷基可由一个或多个下列基团任选独立取代卤素、SR’、OR’、N(R’)2、C(O)N(R’)2、氨基甲酰基或C1-4烷基，其中R是H或C1-6烷基。C0烷基指在该部位无烷基。这样Ar-C0烷基等于Ar。
在此所用的“C3-6环烷基”意指包括取代的和未取代的环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷。
在此所用的“C2-6链烯基”指2-6个碳原子的烷基，其中的碳-碳单键置换成碳-碳双键。C2-6链烯基包括乙烯、1-丙烯、2-丙烯、1-丁烯、2-丁烯、异丁烯和戊烯和己烯的几种异构体。包括顺式和反式两种异构体。
“C2-6链炔基”指2-6个碳的烷基，其中一个碳-碳单键置换成碳-碳三键。C2-6链炔基包括乙炔、1-丙炔、2-丙炔、1-丁炔、2-丁炔、3-丁炔和戊炔和己炔的简单异构体。
“卤素”或“卤代”指F、Cl、Br和I。
“Ar”或“芳基”指未取代的苯基或萘基；或由一个或多个Ph-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、C1-6烷氧基、Ph-C0-6烷氧基、杂环-C0-6烷氧基、OH、(CH2)1-6NR’R’、O(CH2)1-6NR’R’(其中每个R’独立为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基)取代的苯基或萘基；或被选自C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I的1-3个基团取代的或由亚甲基二氧基取代的苯基或萘基。
在此所使用的“杂环”或“杂环的”代表稳定的5-7元单环或稳定的7-10元双环杂环，它可以是饱和或不饱和的，是由碳原子和1-4个选自N、O和S的杂原子组成的，其中氮和硫杂原子可任选被氧化并可任选季铵化氮原子，包括其中任何上述定义的杂环稠合苯环的任何双环基团。杂环可以连接于任何杂原子或碳原子上，产生稳定的结构并可以由一个或两个选自以下的基团任选取代C1-4烷基、OR’、N(R’)2、SR’、CF3、NO2、CN、CO2R’、CON(R’)、F、Cl、Br和I，其中R如上述所定义。这类杂环的实例包括哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯酮基、2-氧代氮杂基、氮杂基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑烷基、噁唑啉基、噁唑基、异噁唑基、吗啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、噻唑基、奎宁环基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并噁唑基、呋喃基、吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、噻吩基、苯并噁唑基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基、四唑基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
“杂Ar”或“杂芳基”指上述定义的具有芳族特性的杂环所含有的任何杂环部分，如吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并异噁唑基、嘧啶基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1,5-二氮杂萘基、1,6-二氮杂萘基、1,7-二氮杂萘基、1,8-二氮杂萘基、四唑基、1,2,3-三唑基和1,2,4-三唑基。
在此缩写某些基团。t-Bu指叔丁基、Boc或BOC指叔-丁氧基羰基、Fmoc指芴基甲氧基羰基、ph指苯基、Cbz或CBZ指苄氧基羰基。
在此缩写某些试剂。DDC指二环己基碳二亚胺。DMAP是2,6-二甲基氨基吡啶，EDC或EDCI指N-乙基-N(二甲基氨基丙基)-碳二亚胺。HOBT或HOBt指1-羟基苯并三唑。DMF指二甲基甲酰胺。BOP指苯并三唑-1-基氧代-三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐。DMAP是二甲基氨基吡啶。DIEA指二-异丙基乙胺。Lawesson氏试剂是2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫-2,4-diphosphetane-2,4-二硫化物。NMM是N-甲基吗啉。TFA指三氟乙酸。TFAA三氟乙酸酐。KHMDS指六甲基二硅叠氮化钾和THF指四氢呋喃。Jones试剂是本领域熟知的三氧化铬、水和硫酸的溶液。
式Ⅰ化合物通常用下列方法制备(A)对于其中A为CH(OH)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅲ)化合物或其盐
其中R1、R”、R和n均如式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基，与下列化合物反应(a)R5C(O)Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定义；或(b)R5C(O)OH，其中R5如式(Ⅰ)中所定义；在EDC和HOBT的存在下；或(c)R5C(O)H，其中R5如式(Ⅰ)中所定义，随后进行还原反应；或(d)R5OC(O)Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定义，在碱的存在下；或(e)R5SO2Cl，其中R5如式(Ⅰ)中所定义，在碱存在下；或(f)
其中R3、R6和R7如式(Ⅰ)中所定义；或(g)金刚烷基-C(O)Cl；(ⅱ)使式(Ⅳ)化合物
其中R2、R和n如式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基，与下列化合物反应(a)
其中R3、R4和R’如式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定义的，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(ⅲ)使式(Ⅴ)化合物
其中R和n如式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基和Ra是C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基，与下列化合物反应(a)
其中R3、R4和R’如式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定义的，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(B)对其中A是C(O)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅵ)化合物
其中R1、R2、R”、R和n如式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基，与氧化剂反应；并随后除去任何保护基并任选形成药学上可接受的盐。
通过类似于流程1-5所介绍的方法制备式(Ⅰ)化合物。流程1
(a)二碳酸二叔丁酯，CH2Cl2；(b)间-氯过苯甲酸，CH2Cl2；(c)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；(d)10％Pd/C,CH3OH,H2；(e)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；(f)HCl/EtOAc或TFA,CH2Cl2；(g)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2或RCOCl,TEA,CH2Cl2,TEA；(h)CrO3,HOAc或DMSO，(COCl)2,CH2Cl2,TEA,-78℃至室温或DMSO，三氧化硫吡啶复合物，TEA。
按流程Ⅰ所示制备通式(Ⅰ)化合物，其中n是0或1,R1和R2为酰胺和R为氢。在本领域熟知的用于氮保护的条件下如二碳酸二叔丁酯，处理市售的3-吡咯啉(1-流程-1；n=0)或1,2,3,6-四氢吡啶(1-流程-1；n=1)，得到2-流程-1(n=0,1)。经标准条件如间-氯过苯甲酸环氧化2-流程-1得到3-流程1(n=0,1)环氧化物。在升温中用叠氮化钠在质子溶剂如甲醇和水中可使3-流程-1环氧化物开环，得到4-流程-1叠氮醇。通过本领域常用方法如钯碳为催化剂，在质子溶剂如甲醇或乙醇中氢化还原4-流程-1叠氮化物得5-流程-1胺化合物。在标准条件下，用EDC、HOBt和羧酸在非质子传递溶剂如二氯甲烷或DMF中，将5-流程-1胺化合物酰化成6-流程-1。在有机碱如三乙胺或N-甲基吗啉的存在下，在非质子传递溶剂如二氯甲烷中用酰氯也可以酰化5-流程-1胺，得到6-流程-1酰胺衍生物。在有机碱如N-甲基吗啉的存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，经本领域熟知的方法如用磺酰氯处理，也可以将5-流程-1胺化合物磺酰化，得到磺酰胺。在无水非质子传递溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中，用强酸如无水盐酸或三氟乙酸处理，可以进行除去6-流程-1的保护基，得到7-流程-。在标准条件下如EDC、HOBt和羧酸或用酰氯酰化7-流程-1胺或胺盐，得到8-流程-1酰胺衍生物(n=0,1)。也可以在非质子传递溶剂如二氯甲烷中用醛处理，烷基化7-流程-1胺化合物，随后用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原。或者，在碱如三乙胺或吡啶的存在下，用氯甲酸酯处理可以将7-流程-1胺转化成氨基甲酸酯。也可在碱存在下，用磺酰氯处理，将7-流程-1胺转化成磺酰胺。在标准条件下，如乙酸中三氧化铬于丙酮溶剂中，将醇衍生物8-流程-1氧化成9-流程-1酮。在-78℃，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，用二甲亚砜和草酰氯氧化这些醇，随后用有机碱如三乙胺处理并温热至室温。或者，也可以用吡啶三氧化硫复合物，于二甲亚砜中与有机碱如三乙胺氧化所述的醇。流程2
(a)间-氯过苯甲酸，CH2Cl2；(b)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；(c)1,3-丙二硫醇，TEA,CH3OH；(d)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；(e)吡啶三氧化硫复合物，DMSO,TEA。
按流程2所示也可以制备式(Ⅰ)化合物，其中n是1,R1和R2是酰胺和R是氢。在EDC和HOBT存在下，使1,2,3,6-四氢吡啶与羧酸或与酰氯偶合得到1-流程-2酰胺。用间-氯过苯甲酸环氧化1流程-2得到2-流程-2环氧化物，在氯化铵存在下用叠氮化钠使其开环，得到3-流程-2叠氮醇。然后，在本领域熟知的标准条件下，如1,3-丙二硫醇和三乙胺，于质子溶剂如甲醇中还原该叠氮化物，得到4-流程-2氨基醇。在EDC和HOBT存在下，使4-流程-2胺与羧酸偶合得到5-流程-2，并用本领域熟知的方法，如DMSO、草酰氯和三乙胺在低温下将其氧化得到6-流程-2酮。流程3
a)BnOC(O)Cl，吡啶或TEA,CH2Cl2；b)HCl,EtOAc；c)RCHO,TEA,CH2Cl2，三乙酰氧基硼氢化钠；d)H2，甲酸铵，钯黑；e)RCO2H,EDC,HOBT,DMF；f)吡啶三氧化硫复合物，DMSO,TEA。
按流程3详述可以合成式(Ⅰ)化合物，其中n是1,R1是酰胺，R”是氢和R2是烷基。在吡啶或三乙胺存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，用氯甲酸酯如氯甲酸苄酯酰化1-流程-3的氨基醇，得到2-流程-3。用本领域熟知的方法从二级氮原子上除去氮保护基得到3-流程-2胺。通过用醛处理可以烷基化所述胺，随后用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠处理得到4-流程-3。经本领域熟知方法除去苄氧羰基保护基，得到5-流程-3胺化合物。在EDC和HOBT的存在下，使所述的胺与酸偶合，得到5-流程-4胺。经本领域熟知方法如吡啶三氧化硫复合物，氧化5-流程-4，得到7-流程-3酮。流程4
a)BnOC(O)Cl，吡啶或TEA,CH2Cl2；b)间-氯过苯甲酸，CH2Cl2；c)NaN3,NH4Cl,CH3OH∶H2O(8∶1)；d)1,3-丙二硫醇，TEA,CH3OH；e)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；f)HCl/EtOAc；g)RCHO,CH2Cl2，三乙酰氧基硼氢化钠；h)HCl,EtOAc，甲醇；i)RCO2H,EDC,HOBt,CH2Cl2；j)DMSO，吡啶三氟化硫复合物，TEA。
按流程4所示可以制备式(Ⅰ)化合物，其中n是0或1,R1是酰胺，R”是氢和R2是烷基。在有机碱如吡啶或三乙胺的存在下，用氯甲酸苄酯保护1-流程-4胺得到2-流程4。用标准条件如间-氯过苯甲酸环氧化2-流程-4，得到3-流程-4环氧化物(n=0,1)。在升温下，于质子溶剂如甲醇和水中，用叠氮化钠使3-流程-4环氧化物开环得到4-流程-4叠氮醇。用本领域常用的方法如1,3-丙二硫醇和三乙胺，于质子溶剂如甲醇中将4-流程-4叠氮化物还原成5-流程-4胺。在标准条件下，用EDC、HOBt和羧酸，于非质子传递溶剂如二氯甲烷或DMF中酰化5-流程-4胺，得到6-流程-4。也可以在有机碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中，用酰氯酰化5-流程-4胺，得到6-流程-4酰胺衍生物。用本领域已知方法如氢气下用10％钯炭处理，除去6-流程-4的保护基得到7-流程-4化合物。在非质子传递溶剂如二氯甲烷中用醛处理，烷基化7-流程-4胺，随后用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原。或者，在标准条件下如EDC、HOBt和羧酸或用酰氯如上所述酰化7-流程-4胺，得到8-流程-4酰胺衍生物(n=0,1)。用本领域已知方法如在非质子传递溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中，用氯化氢或三氟乙酸处理，可以除去8-流程-4的叔-丁氧基羰基保护基。使胺盐与酸或酰氯偶合得到如10-流程-4酰胺。或者，在碱如三乙胺存在下，用氯甲酸酯处理，可以将9-流程-4的胺盐转化成氨基甲酸酯。也可以在碱如三乙胺或N-甲基吗啉存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中用磺酰氯处理，将9-流程-4转化成磺酰胺。也可以用本领域常用的方法如在碱如三乙胺存在下，于非质子传递溶剂如二氯甲烷中用异氰酸酯处理，将9-流程-4转化成脲。用本领域常用的方法如在DMSO中的吡啶三氧化硫复合物和三乙胺或在非质子传递溶剂如二氯甲烷中，于低温下的二甲亚砜和草酰氯氧化10-流程-4醇，随后用有机碱如三乙胺处理并温热。流程5
a)甲胺；b)RCO2H,EDC,HOBT,CH2Cl2；c)HCl,EtOAc；d)RCHO,TEA,CH2Cl2,三乙酰氧基硼氢化钠；e)吡啶三氧化硫复合物，DMSO,TEA。
按流程5所示制备式Ⅰ化合物，其中n是0,R1是酰胺、R”是甲基和R2是烷基。用甲胺使1-流程-5环氧化物开环得2-流程-5。用本领域熟知的方法如在EDC和HOBt存在下与羧酸偶合，酰化2-流程-5得到3-流程-5酰胺。通过用强酸如三氟乙酸或氯化氢于非质子传递溶剂如二氯甲烷或乙酸乙酯中处理3-流程-5来除去保护基，得到4-流程-5胺盐。用醛处理该盐，使其烷基化，随后用还原剂如氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠还原，得到5-流程-5。用本领域常用的方法如吡啶三氧化硫复合物氧化5-流程-5醇。
在此所用的原料均为市售氨基酸或用本领域一般技术人员熟知的和标准参考书中的常规方法来制备，所述的参考书如COMPENDIUM OF ORGANIC SYNTHETICMETHODS,Vol.Ⅰ-Ⅵ(Wiley-Interscience出版)。
在此形成酰胺键的偶合方法是本领域内一般熟知的方法。肽合成方法一般由下列文献提供Bcdansky等的THE PRACTICE OFPEPTIDE SYNTHESIS(Springer-Verlag,Berlin,1984)；E.Gross和J.Meienhofer的THE PEPTIDES[Vol.1,1-284,(1979)]和J.M.Stewart和J.D.Young的SOLID PHASE PEPTIDE SYNTHESIS(2d Ed,PierceChemical Co.,Rockford.Ⅲ,1984)，在此结合到本发明中作参考。
制备本发明化合物的合成方法常常使用保护基掩蔽活性官能团即尽量减少不需要的副反应。这类保护基一般在Green,T.W.的PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(John Wiley &Sons,New York(1981)中被介绍。术语“氨基保护基”一般指本领域已知的Boc、乙酰基、苯甲酰基、Fmoc和Cbz基团和其衍生物。众所周知保护和去保护的方法以及用另一部分置换氨基保护基的方法。
用标准方法，在适当溶剂中从母体化合物和过量的酸制备式(Ⅰ)化合物的酸加成盐，所用的酸有如盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、丁二酸或甲磺酸。某些化合物形成可接受的内盐或两性离子化合物。用过量的含有适当阳离子的碱试剂如氢氧化物、碳酸盐或醇盐，或用适当的有机胺处理母体化合物可制备含阳离子的盐。阳离子如Li+、Na、K+、Ca++、Mg++和NH+4是存在于药学上可接受的盐中具体阳离子的实例。卤离子、硫酸根、磷酸盐、链烷酸根(如乙酸根和三氟乙酸根)、苯甲酸根和磺酸根(如甲磺酸根)为存在于药学上可接受盐中阴离子的实例。
本发明也提供药用组合物，它含有根据式(Ⅰ)的化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。因此，式(Ⅰ)化合物可用于制备药物。如下文所述制备的式(Ⅰ)化合物的药用组合物可以制备成供胃肠外给药的溶液制剂或冻干粉剂。使用前，加入适当稀释剂或其它药学上可接受的载体再复制粉剂。液体制剂可以是缓冲、等渗、水溶液。适当稀释剂实例是等渗生理盐水、标准5％葡萄糖水液或乙酸钠或乙酸铵缓冲溶液。这样的制剂尤其适合于胃肠外给药，但也可以用于口服给药或装于计量剂量的吸入器或用于吸入的喷雾器中。根据需要可加入赋形剂如聚乙烯吡咯烷酮、明胶、羟基纤维素、阿拉伯胶、聚乙二醇、甘露醇、氯化钠或柠檬酸钠。
另外，这些化合物可以制成供口服的胶囊、片剂、乳剂或糖浆剂。可以加入药学上可接受的固体或液体载体增强或稳定所述组合物或便于组合物的制备。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水化物、石膏粉、硬脂酸镁或硬脂酸、滑石粉、果胶、阿拉伯胶、琼脂或明胶。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、生理盐水和水。载体也包括持续释放物质如单硬脂酸甘油脂或双硬脂酸甘油酯，可单独或与蜡混用。固体载体的用量是变化的，但优选每剂量单位为约20mg-约1g。按下列常规药剂技术制备药用制剂，作为片剂必要的话包括粉碎、混合、制粒以及压成片剂，或作为硬明胶胶囊包括粉碎、混合及添充。当使用液体载体时，可以是糖浆剂、酏剂、乳剂或含水或不含水悬浮剂的制剂。这类液体剂型可以直接口服给药或添充成软明胶胶囊。
对直肠给药而言，也可将本发明化合物与赋形剂如可可脂、甘油、明胶或聚乙二醇混合并模制成栓剂。
式(Ⅰ)化合物用作蛋白酶抑制剂，尤其作为半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂，更加具体地说作为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说作为组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，最具体地说作为组织蛋白酶K的抑制剂。本发明也提供所述化合物的有用的组合物和制型，包括所述化合物的药用组合物和制剂。
本发明化合物用于治疗与半胱氨酸蛋白酶有关的疾病，包含卡氏肺囊虫、克氏锥虫、布氏锥虫和短膜虫属(Crithidia fusiculata)感染以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑白质病变、肌肉营养不良、肌萎缩和尤其与组织蛋白酶K有关的疾病，最具体地说是过度骨或软骨丢失疾病，包括骨质疏松，牙龈病包括龈炎和齿根骨膜炎，关节炎，更准确地说是骨关节炎和类风湿性关节炎，paget氏病，恶性高血钙和骨代谢疾病。
转移赘生性细胞一般也能表达高水平蛋白水解酶，其降解周围基质，用本发明化合物可以有效地治疗某些肿瘤和转移肿瘤。
本发明也提供治疗由病理水平的蛋白酶引起的疾病的方法，所述蛋白酶尤其是半胱氨酸和丝氨酸蛋白酶，更具体地说是半胱氨酸蛋白酶，更加具体地说作为木瓜蛋白酶超家族的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，更具体地说是组织蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，该方法包括给予需要此治疗的动物，特别是哺乳动物，尤其人类本发明的化合物。本发明特别提供治疗由病理水平的组织蛋白酶K引起的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗的动物，特别是哺乳动物，尤其人类组织蛋白酶K的抑制剂，包括本发明化合物。特别是本发明提供治疗与半胱氨酸蛋白酶有关疾病的方法，所述疾病包括卡氏肺囊虫、克氏锥虫、布氏锥虫和短膜虫属(Crithidia fusiculata)感染以及血吸虫病、疟疾、肿瘤转移、异染性脑白质病变、肌肉营养不良、肌萎缩和特别与组织蛋白酶K有关的疾病，尤其是骨或软骨过度丢失疾病，包括骨质疏松，牙龈病包括龈炎和齿根骨膜炎，关节炎尤其是骨关节炎和类风湿性关节炎，paget氏病，恶性高血钙和骨代谢疾病。
本发明还提供治疗骨质疏松或抑制骨丢失的方法，它包括给患者单独内服有效量的式(Ⅰ)化合物或与其它骨吸收抑制剂联合服用，如双膦酸酯类[即阿仑膦酸钠(allendronate)]、激素替代疗法、抗雌激素或降钙素。另外，用本发明化合物和合成代谢剂如骨形成蛋白异丙黄酮(iproflavone)治疗可以用于防止骨丢失或增加骨质。
对急性治疗而言，优选式(Ⅰ)化合物的胃肠外给药。尽管肌肉大量注射也有效，但所述化合物的5％葡萄糖水或生理盐水或用适当赋形剂的类似制剂的静脉滴注是最有效的。一般地讲，胃肠外剂量应是约0.01-约100mg/kg，优选在0.1-20mg/kg，以保持血药浓度在有效抑制组织蛋白酶K的浓度。该化合物每日给药1-4次，达到的每日总剂量为约0.4-约400mg/kg/天。
本领域的一名普通技术人员通过将血药浓度与起治疗作用所需的浓度对比很容易决定本发明化合物产生有效作用的准确用量以及最佳给药途径。
以保证足以抑制骨吸收或达到在此公开的任何其它治疗指标的药物浓度的方式，将本发明化合物经口服给予患者。一般地讲，口服给予含有所述化合物的药用组合物，其剂量结合患者状况在约0.1-约50mg/kg。优选口服剂量为约0.5-约20mg/kg。
当根据本发明给予本发明的化合物时，期望没有不可接受的毒理作用。
以几种生物测试方法之一检验本发明化合物，测定具有一定的药理作用所需的化合物浓度。测定组织蛋白酶K蛋白水解催化活性对组织蛋白酶K的所有测试均用人重组酶进行。测定动力学常数的标准测试条件使用荧光肽底物，一般为Cbz-Phe-Arg-AMC，并在含有20mM半胱氨酸和5mM EDTA的pH5.5的100mM乙酸钠中测定。制备在DMSO中浓度为10或20mM的贮备底物溶液及在测试中为20μM的最终底物浓度。所有测试物均含有10％DMSO。独立实验表明该DMSO水平不影响酶活性或动力学常数。所有测试均在室温下进行。用Perceptive Biosystems CytofluorⅡ荧光板读数器监测产物荧光(在360nm激发，在460nm发射)。在形成AMC产物后20-30分钟产生产物进度曲线(progress curves)。抑制作用研究使用进度曲线方法评价潜在的抑制剂。在不同的试验化合物浓度下进行测试。将酶加到抑制剂和底物的缓冲溶液中诱发反应。在抑制剂存在下，根据进度曲线的形状，按照两方法之一进行数据分析。对于进度曲线为线性的那些化合物而言，根据方程1(Brandt et al.,Biochemistry,1989,28,140)计算表观抑制常数(Ki,app):
V=VmA/[Ka(1+I/Ki,app)+A](1)其中V是具有最大速度Vm的反应速度，A是具有Michaelis常数Ka的底物浓度和Ⅰ是抑制剂浓度。
对于进度曲线显示时间依赖性抑制的向下曲线特征的那些化合物，根据方程2分析各组试验数据，得到Kobs:=Vsst+(V0-Vss)[1-exp(-Kobst)]/Kobs其中[AMC]是经时间t形成产物的浓度，V0是起始反应速度和Vss是最后稳定态速率。然后作为抑制剂浓度的线性函数分析Kobs值，产生描述时间依赖性抑制作用的表观二级速率常数(Kobs/抑制剂浓度或Kobs/[Ⅰ])。已全面介绍该动力学处理的整个讨论内容(Morrison et al.,Adv.Enzymol.Relat,Areas Mol,Biol.,1988,61,201)。
本领域技术人员应考虑任何具有Ki小于50微摩尔的化合物为有潜力的先导化合物。本发明方法中所使用的化合物优选具有的Ki值小于1微摩尔。最优选所述的化合物具有小于100毫纳摩尔(nanomolar)的Ki值。式(Ⅰ)化合物4-(R,S)-氨基-N-[(8-喹啉磺酰基)-S-亮氨酸]-3-四氢呋喃-3-酮的Ki值大于10微摩尔。人破骨细胞吸收作用测试从液氮贮存状态下取出等份的来自破骨细胞瘤的细胞悬浮液，在37℃迅速温热，于RPMI-1640介质中经离心(1000rpm,5分钟，于4℃)洗涤一次。抽出介质并用鼠抗-HLA-DR抗体置换，用RPMI-1640介质以1∶3稀释，在冰上孵育30分钟。要经常混合该细胞悬浮液。
用冷的RPMI-1640经离心(1000rpm,5分钟，于4℃)洗涤细胞两次，然后转移至无菌15ml离心管中。用改进的Neubauer计数室计数单核细胞数量。
从贮藏瓶中移出用山羊抗鼠IgG包被的足量的磁珠(5/单核细胞)并置入5ml的新介质中(洗去毒性的叠氮化物保护剂)。通过将该磁珠固定在磁体上除去介质并置换成新的介质。
将该磁珠与所述细胞混合并在冰上孵育该悬浮液30分钟，要经常混合悬浮液。将包被磁珠的细胞固定在磁体上并将剩余的细胞(富集破骨细胞部分)倾入无菌的50ml离心管中。将新介质加到包被磁珠的细胞中，以取出捕获的任何破骨细胞。反复进行这样的洗涤过程十次。弃去包被磁珠的细胞。
使用大内径一次性塑料巴氏吸管将破骨细胞装入计数室中，在计数室中计数破骨细胞。通过离心沉淀细胞，在EMEM介质中将破骨细胞密度调成1.5×104/ml，补加10％胎牛血清和1.7g/L碳酸氢钠。将3ml等份的细胞悬浮液(每次处理量)倾入15ml离心管中。经离心沉淀这些细胞。向每支管中加入3ml的适当处理液(在EMEM介质中稀释至50μM)。也包括适当的溶媒对照、阳性对照(稀释87 MEMI至100μg/ml)和同型对照(稀释IgG2a至100μg/ml)。在37℃孵育所述试管30分钟。
将0.5ml等份细胞接种到48孔平板中的无菌齿质切片上并在37℃孵育2小时。以一式四份筛选每次处理物。以更换6次温热的PBS(在6孔平板中每孔10ml)洗涤该切片，然后置入新的处理物或对照物中并在37℃孵育48小时。然后在磷酸盐缓冲液中洗涤切片并在2％戊二醛(在0.2M二甲胂酸钠中)中固定5分钟，随后用水洗涤并于缓冲液中，于37℃孵育5分钟。然后用冷水洗涤切片并在冷乙酸盐缓冲液/固红石榴红中，于4℃孵育5分钟。抽去多余的缓冲液，在空气中干燥切片，随后在水中洗涤。
通过明视场显微镜计数TRAP阳性破骨细胞，然后通过超声处理从齿质表面除去。使用Nikon/Lasertec ILM21W聚焦显微镜测定窝体积。
实施例分别使用Bruker AM 250或Bruker AC 400光谱仪，在250或400MHz记录核磁共振谱。CDCl3是氘代氯仿，DMSO-d6是六氘代二甲亚砜和CD3OD是四氘代甲醇。从内标四甲硅烷起至低场以百万分之一记录化学位移。NMR数据缩写如下S=单峰、d=二重峰、t=三重峰、q=四重峰、m=多重峰、dd=双二重峰、dt=双三重峰、app=明显、br=宽峰。J表示在Hertz中测定的NMR偶合常数。在Perkin-Elmer 683红外光谱仪上记录连续波红外(IR)图谱和在Nicolet Impact 400D红外光谱仪上记录Fourier转换红外(FTIR)图谱。以透射方式记录IR和FTIR图谱并以波数倒数报告吸收带位置。用VGTOFE、PESyxAPIⅢ或VG ZAB HF仪器，使用快速原子轰击(FAB)或电子射流(ES)离子化技术记录质谱。使用Perkin-Elmer 240C元素分析仪得到元素分析。在Thomas-Hoover熔点仪上记录熔点但未校正。以摄氏度记录所有温度。
薄层层析使用Analtech硅胶GF和E.Merck硅胶60F-254薄层板。用E.Merck Kieselgel 60(230-400目)硅胶进行快速和重力层析。
除标明外，某些原料均购于Aldrich Chemical Co.,Milwaukee,Wisconsin,Chemical Dynamics Corp.,South Plainfield,New Jersey和Advanced Chemtech.Louisville.Kentucky。
在下列合成实施例中，温度是摄氏度(℃)。除另有说明外，所有原料均为市售获得。不需进一步详述，可确信本领域技术人员利用上述说明能最大程度地利用本发明。所给的这些实施例仅为说明本发明，而不对其范围构成限制。参考下文属于本发明者权利的权利要求书。
实施例1制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基-1-[(2S)-4-甲基]-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷在室温下，向3-吡咯啉(5.0g,72.35mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(16.58g,75.97mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。搅拌反应混合物约1小时，随后真空浓缩得到BOC保护的3-吡咯啉，它不需纯化可直接用于下列步骤中1H NMR(200MHz,CD3OD)5.12(m,2H),3.92(m,4H),1.38(s,9H)。b)1-叔-丁氧基羰基-3,4-环氧吡咯烷向实施例1(a)的化合物(5.0g,29.5mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入NaHCO3(9.03g,118.2mmol)和m-CPBA(15.29g,88.6mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，随后浓缩并与石油醚一起过滤。用饱和K2CO3(二次)、水、盐水洗涤石油醚层，干燥(MgSO4)并浓缩得到澄清无色油状物。柱层析纯化油状物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到标题化合物，可直接用于下列步骤1H NMR(200MHz,CDCl3)3.85-3.20(m,6H),1.43(s,9H)。c)1-叔-丁氧基羰基-反式-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷向实施例1(b)化合物(2.03g,10.96mmol)的甲醇∶水(18ml的8∶1溶液)的溶液中加入氯化铵(2.5g,10.96mmol)和叠氮化钠(3.56g,54.8mmol)。在60℃加热该反应物过夜，随后用石油醚稀释，用pH=4缓冲液、饱和碳酸氢钠、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到2.12g叠氮醇，不需进一步纯化而用于下一步反应1H NMR(400MHz,CDCl3)4.21(brs,1H),3.92(brs,1H),3.71-3.30(m,4H),1.43(s,9H)。d)1-叔-丁氧基羰基-反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷向实施例1(c)化合物(210mg,0.92mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入10％钯碳。在氢气环境下搅拌混合物，直至TLC分析表明原料完全消失为止。用CH2Cl2经硅藻土层过滤反应液并浓缩得到202mg的标题化合物，可直接用于下面反应中。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向实施例1(d)化合物(202mg,1.14mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入CBZ-亮氨酸(302.9mg,1.14mmol)、HOBT(154mg,1.14mmol)和EDC(262.2mg,1.37mmol)。搅拌反应混合物至TLC分析反应完全为止，随后用EtOAc稀释并依次用pH4缓冲液、饱和K2CO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到325mg的标题化合物MS(ES+)450.3(MH+),472.2(M+Na)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇盐酸盐向实施例1(e)化合物(310mg,0.69mmol)的干燥EtOAc(5.0ml)溶液中通入HCl气体约5分钟。搅拌反应物至TLC分析表明原料完全消耗为止。然后真空浓缩反应液得到249mg的标题化合物MS(ES+)350.3(MH+)。g)(3RS,4RS)-4-[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇向实施例1(f)化合物(249mg,0.64mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入CBZ-亮氨酸(170.4mg,0.64mmol)、HOBT(86.5mg,0.64mmol)、NMM(300μL)和EDC(147.2mg,0.77mmol)。在室温下搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释并如上述进行后处理。柱层析纯化残留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到104mg的标题化合物MS(ES+)597.1(MH+),619.1(M+Na)。h)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮向实施例1(g)化合物(100mg,0.17mmol)的丙酮(5.0ml)的0℃溶液中滴加Jones试剂直至棕色不褪为止。将反应物温热至室温并搅拌约48小时，随后用异丙醇骤冷，用EtOAc稀释和依次用饱和K2CO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到31mg的标题化合物MS(ES+)595.1(MH+),617.0(M+Na)。
实施例2制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮除了用4-苯氧基苯甲酸代替步骤1(g)中CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)-1(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)544.3(MH+),566.2(M+Na)。
实施例3制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷醇除了用4-联苯基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)步骤制备标题化合物MS(ES+)544.3(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷酮向草酰氯(0.026ml,0.29mmol)的CH2Cl2的-78℃溶液中滴加DMSO(0.042ml,0.59mmol)。在-78℃下保持反应液约20分钟，随后滴加实施例3(a)化合物(65mg,0.12mmol)的CH2Cl2溶液。在-78℃保持反应液30分钟，随后加入三乙胺(0.16ml,1.19mmol)。温热反应物至室温。用EtOAc稀释并依次用pH4缓冲液、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(3∶1EtOAc∶己烷)得到35mg(54％)的标题化合物MS(ES+)542.3,564.3(M+Na)。
实施例4制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)611.3(MH+),633.3(MH++Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例4(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)609.3(MH+)。
实施例5制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-N-BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)477.4(MH+-CO2-t-Bu),577.4(MH+),599.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例5(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)475.4(MH+-CO2-t-Bu),575.3(MH+),597.4(M+Na)。
实施例6制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基甲基)戊酰基]-3-吡咯烷酮盐酸盐向实施例5(b)的干燥的乙酸乙酯的溶液中通入HCl(g)2分钟。搅拌反应物至经TLC分析确定反应完全为止。浓缩反应液并与干燥甲苯(3×5ml)一起共沸干燥残留物得到标题化合物MS(ES+)475.4(MH+)。
实施例7制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用实施例1(e)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)448.3(MH+),470.3(M+Na)。
实施例8制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮盐酸盐除了用实施例7化合物代替外，按照实施例6的方法，制备标题化合物MS(ES)348.4(MH+)。
实施例9制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙酰基]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮向实施例6化合物(50mg,0.098mmol)的CH2Cl2(5.0ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.054ml,0.49mmol)、EDC(22.5mg,0.12mmol)、HOBT(13.3mg,0.098mmol)和N-BOC-甘氨酸(17.3mg,0.098mmol)。在室温下，搅拌反应液至TLC分析反应完全为止。后处理并层析(3∶1乙酸乙酯∶己烷)得到24mg的标题化合物MS(ES+)632.4(MH+),654.3(M+Na)。
实施例10制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮盐酸盐除了用实施例9化合物代替外，按照实施例6的方法，制备标题化合物MS(ES)532.4(MH+)。
实施例11制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物。将原料进行氧化反应。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例11(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)561.3(MH+),583.3(MH++Na)。
实施例12制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-D-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物该化合物直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例12(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)595.5(MH+),633.6(M+Na)。
实施例13制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)]氨基]乙酰基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)除了用CBZ-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物该物质直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例13(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)539.3(MH+),561.3(M+Na)。
实施例14制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-Ser(t-Bu)-OH代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物该化合物直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例14(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)625.4(MH+),647.3(M+Na)。
实施例15制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-丙氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物。该化合物直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例15(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)553.3(MH+),575.3(M+Na)。
实施例16制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷醇除了用环己烷丙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物该化合物直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例16(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)486.4(MH+),508.3(M+Na)。
实施例17制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598.2(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮向实施例17(a)醇(200mg,0.34mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入TEA(0.30ml)和吡啶三氧化硫复合物(162mg)。在室温下搅拌反应物2小时，随后在乙酸乙酯和水之间分配。用水(二次)、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)，浓缩并层析纯化残留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到67.3mg的标题化合物MS(ES+)596(MH+)。
实施例18制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例18(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。
实施例19制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例19(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。
实施例20制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷醇除了用吡啶甲酸代替CBZ-亮氨酸和三乙胺代替N-甲基吗啉外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮除了用实施例20(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)467(MH+)。实施例21制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)1-叔-丁氧基羰基-1,2,3,6-四氢吡啶在室温，向1,2,3,6-四氢吡啶(5.0g,60.0mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液中加入二碳酸二-叔-丁酯(13.75g,63.0mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。搅拌反应物约1小时，随后真空浓缩得到11.1g的BOC保护的胺1HNMR(CDCl3)5.8(m,1H),5.6(m,1H),6.88(brs,2H),3.45(m,2H),1.46(s,9H)。b)1-叔-丁氧基羰基-3,4-环氧-哌啶向实施例21(a)化合物(5.0g,27.3mmol)的CH2Cl2(250ml)溶液中分次加入m-CPBA(18.83g,109.5mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩并稀释，与石油醚一起过滤。用饱和K2CO3(二次)、pH=4缓冲液、水、盐水洗涤石油醚层，干燥(MgSO4)并浓缩得到澄清、无色油状物。柱层析纯化油状物(4∶1己烷∶乙酸乙酯)得到3.70g环氧化物，可直接用于下列步骤。c)1-叔-丁氧基羰基-3-羟基-4-叠氮基-哌啶向实施例21(b)化合物(3.70g,18.57mmol)的甲醇∶水(8∶1的18ml溶液)溶液中加入氯化铵(2.08g,38.95mmol)和叠氮化钠(6.03g,92.85mmol)。加热反应物至回流过夜，随后用乙酸乙酯稀释，用1NHCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到3.25g的叠氮醇，可直接用于下列步骤。d)1-叔-丁氧基羰基-3-羟基-4-氨基-哌啶向实施例21(c)化合物(3.25g)的CH3OH(25ml)溶液中加入10％钯碳(1g)。在氢气环境下，搅拌该混合物至TLC分析表明原料完全消失为止。用CH2Cl2通过硅藻土层过滤反应液并浓缩得到氨基醇。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向实施例21(d)化合物(1.0g,4.62mmol)的溶液中加入CBZ-亮氨酸(1.22g,4.62mmol)、EDC(1.07g,5.58mmol)和HOBT(624mg,4.62mmol)。搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。后处理并柱层析纯化(1∶1己烷∶EtOAc)得883mg的标题化合物MS(ES+)464.4(MH+),486.2(M+Na)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇盐酸盐向实施例21(e)的化合物(883mg,1.96mmol)的干燥EtOAc(10ml)溶液中通入HCl气体约5分钟。搅拌反应物至TLC分析表明原料完全消耗为止。然后真空浓缩反应液得到742mg的标题化合物MS(ES+)364.3(MH+)。g)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇使实施例21(f)化合物(150mg,0.43mmol)与CBZ-亮氨酸(113.8mg,0.43mmol)、EDC(98.7mg,0.52mmol)、HOBT(57.9mg,0.43mmol)和NMM(014ml,1.28mmol)偶合。后处理并柱层析纯化(2∶1EtOAc∶己烷)得到225mg的标题化合物MS(ES+)611.2(MH+),633.2(M+Na)。h)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例21(g)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)609.3(MH+)631.2(M+Na)。实施例22制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶醇除了用4-联苯基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)558.2(MH+),580(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例22(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)556.3(MH+),578.2(M+Na)。实施例23制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)625.4(MH+),647.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例23(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)623.3(MH+),643.4(M+Na)。实施例24制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮除了用实施例21(e)化合物代替外，按照实施例21(h)方法，制备标题化合物MS(ES+)462.4(MH+),484.4(M+Na)。实施例25制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用N-异-丁基-N-CBZ-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)611.4(MH+)，633.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮除了和实施例25(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)609.3(MH+),631.4(M+Na)。实施例26制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用N-BOC-甘氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)543.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例26(a)化合物代替外，按照实施例21(h)方法，制备标题化合物MS(ES+)519.5(MH+),541.3(M+Na)。实施例27制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(氨基)乙酰基]-3-哌啶酮盐酸盐除了用实施例26(c)化合物代替外，按照实施例21(f)的方法，制备标题化合物MS(ES+)419.4(MH+)。实施例28制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶醇向4-甲基戊酸(0.08ml,0.64ml)的苯(3ml)溶液中加入草酰氯(0.056ml,0.64mmol)，随后加入2滴DMF。再搅拌反应物20分钟，随后真空浓缩得到油状物。将油状物溶解于CH2Cl2(1.0ml)中并加入自实施例21(f)的化合物(212mg)在含有DIEA(0.27ml)的CH2Cl2的0℃溶液中。将反应液温热至室温并搅拌90分钟。用CHCl3稀释反应液并用1N HCl、H2O、盐水洗涤并干燥得到142mg的标题化合物的油状物MS(ES+)462.5(MH+),484.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮除了用实施例28(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)460.5(MH+),482.5(M+Na)。实施例29制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶醇向实施例21(f)化合物(161.1mg,0.40mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入DIEA(0.21ml)和苯甲酰氯(0.056ml,0.48mmol)。在室温下，搅拌反应物2.5小时，浓缩并层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到155mg的标题化合物MS(ES+)490.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶酮除了用实施例29(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES)466.4(MH+),488.3(M+Na)。实施例30制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶醇除了用乙酰氯代替苯甲酰氯外，按照实施例29(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)428.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮除了用实施例30(a)化合物代替外，按照实施例21(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)404.4(MH+)。实施例31制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶醇除了用2-吡啶氧基乙酸代替CBZ-亮氨酸和用DIEA代替N-甲基吗啉外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)499.1(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶酮除了用实施例31(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)497.3(MH+)。实施例32制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲基氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲基氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用CBZ-肌氨酸代替CBZ-亮氨酸和DIEA代替N-甲基吗啉外，按照实施例21(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)591.3(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲基氨基]乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例32(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)567.6(MH+),589.4(M+Na)。实施例33制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮a)3-三氟甲磺酰氧基苯乙酸甲酯在氩气环境下，向含有氢化钠(2.54g,60％分散于矿物油中，63.5mmol)的烘干烧瓶中加入无水戊烷(20ml)。搅拌於浆5分钟，使其沉淀，除去大部分戊烷并加入无水THF(40ml)。向该悬浮液中加入3-羟基苯乙酸甲酯(9.99g,60.1mmol)的无水THF(20ml)溶液并在室温搅拌反应物20分钟。向该混合物中加入N-苯基三氟甲磺酰亚胺(22.53g,63.1mmol)的无水THF(40ml)溶液并在室温下搅拌反应物至TLC分析表明原料完全消耗为止(1.5小时)。通过加入H2O(10ml)骤冷反应液，浓缩至原体积的一半，然后用CHCl3(200ml)稀释并用水洗涤。用新的CHCl3(50ml)洗涤含水层，用10％Na2CO3、H2O和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(硅胶，5∶95 EtOAc∶己烷，然后为10∶9 EtOAc∶己烷)得到17.47g的标题化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.42(m,1H),7.31-7.19(m,3H),3.72(s,3H),3.68(s,2H)。b)3-(2-吡啶基)苯乙酸甲酯向实施例33(a)化合物(6.86g,23.0mmol)的无水二噁烷(100ml)的溶液中加入2-吡啶基锡烷(8.89g,24.1mmol)、LiCl(2.94g,69.3mmol)、2,6-二-叔-丁基-4-甲基苯酚(少量结晶)和Pd(PPh3)4(632.1mg,0.55mmol)。用薄片使反应液避光并加热回流过夜。将反应液冷却至室温并浓缩。柱层析纯化残留物(硅胶，1∶3 EtOAc∶己烷，然后1∶2 EtOAc∶己烷)得到3.85g标题化合物MS(ES+)228.1(MH+)。c)3-(2-吡啶基)苯乙酸向实施例33(b)化合物(3.8g,16.7mmol)的THF(50ml)溶液中加入LiOH·H2O(780.2mg,18.6mmol)的H2O(10ml)溶液。在室温搅拌反应物至TLC分析表明原料耗尽为止(2小时)。浓缩反应混合物以除去THF，然后通过加入1N HCl中和至pH=7，用盐水(50ml)稀释并用CHCl3(100ml)洗涤。通过加入1N NaOH回调水层至pH7并用新的CHCl3(100ml)洗涤。再重复该步骤一次后，合并有机层，干燥，过滤(MgSO4)并浓缩得到3.79g的标题化合物MS(ES+)214.3(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇向实施例21(f)化合物(1.21g,3.0mmol)的DMF(10ml)搅拌悬浮液中加入DIEA(523μL,3.0mmol)、HOBt(446.8mg,3.3mmol)、3-(2-吡啶基)苯乙酸(709.7mg,3.3mmol)和EDC(634.9mg,3.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后将其加入EtOAc、10％Na2CO3和盐水(各100ml)的迅速搅拌的混合物中并搅拌1小时。分离各层，用新的EtOAc(100ml)洗涤水层。用10％Na2CO3和盐水洗涤合并的有机层，干燥，过滤(MgSO4)并浓缩。柱层析纯化(硅胶EtOAc，然后5∶95 MeOH∶EtOAc)得到1.12g的标题化合物MS(ES+)559.3(MH+)。e)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例33(d)化合物代替外，按照实施例17(b)方法，制备标题化合物MS(ES+)557.2(MH+),589.3(M+Na)。实施例34制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-肌氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)554.2(MH+),577.2(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例34(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)553.2(MH+),575.2(M+Na)。实施例35制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷醇除了用苯氧基乙酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)484.3(MH+),506.2(MH++Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例35(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)482.3(MH+),504.3(MH++Na)。
实施例36制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸和用苯乙酸代替步骤1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-比咯烷酮除了用实施例36(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)467(MH+)。
实施例37制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸和用乙酸代替步骤1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)415(M+Na)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷酮除了用实施例37(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)391(MH+)。实施例38制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸和用4-氰基苯甲酸代替步骤1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)480(MH+),502(M+Na)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮除了用实施例38(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)478(MH+)。实施例39制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)的方法，制备标题化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用实施例39(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)449(MH+)。
实施例40制备4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇除了用N-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)的方法，制备标题化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮。
除了用实施例40(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)449(MH+)。实施例41制备4-[[Nα-(3-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮二盐酸盐向实施例40(b)化合物的乙酸乙酯溶液中加入4M HCl/二氧六环(20滴)。在室温下搅拌反应混合物过夜，随后浓缩得到标题化合物MS(ES+)349(MH+)。
实施例42制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮二盐酸盐除了用实施例39(b)化合物代替外，按照实施例41的方法，制备标题化合物MS(ES+)349(MH+)。实施例43制备4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸和用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步骤1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)612(MH+)。b)4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰]-3-吡咯烷酮除了用实施例43(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)610(MH+)。实施例44制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)和1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)599(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例44(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)597(MH+)。实施例45制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸和用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步骤1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e)-1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)612(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例45(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)610(MH+)。
实施例46制备4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)1-苄氧基羰基-3-吡咯烷在0℃，向3-吡咯啉(25g,361.8mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入吡啶(33ml,416mmol)，随后加入氯甲酸苄酯(57ml,380mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液。在0℃，搅拌反应物1小时并在室温下搅拌1小时。用CH2Cl2稀释反应液，用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。层析纯化残留物(50∶50 CH2Cl2∶己烷)得到70g的标题化合物MS(ES+)266(M+Na)。b)1-苄氧基羰基-3,4-环氧-吡咯烷向实施例46(a)化合物(60g,295mmol)的CH2Cl2(1000ml)溶液中加入m-CPBA(153g,886mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩，用石油醚过滤并用饱和K2CO3(3次)、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得澄清、无色油状物，可直接用于下列步骤中MS(ES+)242(M+Na)。c)1-苄氧基羰基-反式-3-叠氮基-4-羟基吡咯烷向实施例46(b)化合物(60g,273mmol)的甲醇∶水(8∶1的800ml溶液)溶液中加入氯化铵(29g,547mmol)和叠氮化钠(35.6g,547mmol)。在50℃，加热反应物3小时，随后浓缩，用乙酸乙酯稀释并依次用pH4缓冲液、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到标题化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.2(m,1H),3.9(m,1H),3.3-3.7(m,5H)。d)1-苄氧基羰基-反式-3-氨基-4-羟基吡咯烷向实施例46(c)化合物(53g,201mmol)的CH3OH(1200ml)溶液中加入三乙胺(56ml,402mmol)，随后加入1,3-丙二硫醇(40.3ml,402mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩并经柱层析纯化(20∶80甲醇∶乙酸乙酯)得到38g的标题化合物MS(ES)237(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷醇向实施例46(d)化合物(20g,84.6mmol)的CH2Cl2(500ml)溶液中加入BOC-L-亮氨酸(22g,88.8mmol)、HOBT(12g,88.8mmol)和EDC(20.28g,105.8mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用CH2Cl2稀释，用0.5N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到34g的标题化合物MS(ES+)450(MH+)。(f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例46(e)化合物(24g,53.4mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的300ml溶液)溶液中加入10％钯碳。在Parr氢化器中振摇混合物2小时。随后用CH2Cl2通过硅藻土层过滤并浓缩得到18g的标题化合物MS(ES+)316(MH+)。(g)CBZ-亮氨醛(leucinal)向CBZ-Leu-OH(2g,7.54mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入EDC(1.73g,9.05mmol)、HOBT(1.22g,9.05mmol)和N,O-二甲基羟胺(0.93g,15.08mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用CH2Cl2稀释和用1N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(40∶60乙酸乙酯∶己烷)得到2.3g的CBZ-亮氨酸Weinreb酰胺MS(ES+)309(MH+),331(MH++Na)。
在0℃，向CBZ-亮氨酸-N,O-二甲基酰胺(1.2g,4mmol)的THF(10ml)溶液中滴加氢化铝锂(10ml的1.0M的THF溶液，10mmol)。在0℃，搅拌反应物1小时，随后用硫酸氢钾(953mg,7mmol)骤冷。用乙酸乙酯稀释混合物，用1N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到1.01g的标题化合物1HNMR(400MHz,CDCl3)9.5(s,1H),7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.3(m,1H),1.6-1.8(m,2H),1.5(m,1H),1.0(m,6H)。h)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(f)化合物(950mg,3.01mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入CBZ-亮氨醛(900mg,3.6mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.27g,6mmol)。在室温下，搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到1.3g的标题化合物MS(ES+)549(MH+)。
i)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇盐酸盐向实施例46(h)化合物(1.1g,2mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4MHCl的二氧六环液(10ml)溶液。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩得到标题化合物MS(ES)449(MH+)。j)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向上述实施例46(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.17ml,1.2mmol)，随后加入3-异喹啉羧酸(96mg,0.5mmol)、EDC(115mg,0.6mmol)和HOBT(68mg,0.5mmol)。搅拌反应物至TLC分析完全反应为止。后处理并柱层析纯化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的标题化合物MS(ES+)604(MH+)。k)4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮向实施例46(j)化合物(180mg,0.3mmol)的DMSO(2.5ml)溶液中加入TEA(0.25ml,1.8mmol)和吡啶三氧化硫复合物(143mg,0.9mmol)。在室温下，搅拌反应物1小时，随后在乙酸乙酯和饱和的NaHCO3间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩和层析纯化残留物(5％CH3OH/CH2Cl2)得到110mg的标题化合物MS(ES)602(MH+)。实施例47制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-(金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向实施例1(d)化合物(1.0g,5.25mmol)的CH2Cl2溶液中加入EDC(1.0g,5.25mmol)、HOBT(0.71g,5.25mmol)和N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(1.4g,5.25mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜。随后用乙酸乙酯稀释反应液并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到标题化合物MS(ES+)451(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇二盐酸盐除了用实施例47(a)化合物代替外，按照实施例1(f)的方法，制得标题化合物MS(ES+)351(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-(金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(300mg,0.71mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.34ml,2.48mmol)，随后加入1-金刚烷基酰氯(149mg,0.75mmol)。搅拌反应液至TLC分析表明反应完全为止。后处理，然后柱层析(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到标题化合物MS(ES+)513(MH+)。d)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-(金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例47(c)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)511(MH+)。实施例48制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-吡咯烷醇除了用4-甲基戊酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(g)的方法，制备标题化合物MS(ES+)448.6(MH+),470.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-吡咯烷酮除了用实施例48(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)446.3(MH+),468.4(M+Na)。实施例49制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇向CBZ-亮氨酸(7.97g,30mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入1,2,3,6-四氢吡啶(2.5g,30mmol)、EDC(6.9g)和HOBT(4.06g)。搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。用乙酸乙酯稀释反应液，用2NHCl、饱和K2CO3、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到9.39g的酰胺。
向该酰胺(9.39g)的CH2Cl2(250ml)溶液中加入m-CPBA(19.61g)。搅拌反应液过夜，随后浓缩，用乙醚稀释并依次用饱和K2CO3(5次)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩得到8.49g的澄清油状物的环氧化物。
向该环氧化物(8.49g)的CH3OH∶H2O(8∶1的180ml溶液)溶液中加入氯化铵(2.75g)，随后加入叠氮化钠(7.96g)。将混合物加热至60℃约6小时。如实施例1(c)进行后处理，柱层析(2∶1己烷∶乙酸乙酯)纯化残留物得到5.2g叠氮化物。
向SnCl2二水化物(432mg)的甲醇(10ml)溶液中加入叠氮醇(500mg)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩，用乙酸乙酯稀释并用4N NaOH洗涤。用乙酸乙酯洗涤水层。用水、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到235mg的氨基醇。
向上述氨基醇(150mg,0.41mmol)溶液中加入CBZ-D-亮氨酸(109mg)、EDC(95mg)和HOBT(56mg)。搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。后处理得到239.5mg标题化合物MS(ES+)633.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例49(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)609.1(MH+),631.1(M+Na)。实施例50制备4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用BOC-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例49(a)的方法，制备标题化合物，该物质直接用于下列步骤。b)4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例50(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)475.5(MH+-CO2-t-Bu)、575.4(MH+)、597.5(M+Na)。实施例51制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用CBZ-Lys(Boc)-OH代替CBZ-D-亮氨酸外，按照实施例49(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)748.5(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例51(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES)724.7(MH+),746.5(M+Na)。
实施例52制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向实施例21(d)化合物(1.77g,8.18mmol)的DMF(50ml)溶液中加入DIEA(2.9ml,16.6mmol)、HOBT(1.35g,9.99mmol)、N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(2.62g,9.84mmol)和EDC(1.89g,9.87mmol)。搅拌反应物16小时，随后浓缩并将其加入乙酸乙酯(100ml)、10％Na2CO3(100ml)和盐水(100ml)的迅速搅拌的混合物中。搅拌该混合物1小时，并分离出有机层，用50％盐水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到2.43g的标题化合物MS(ES+)465.5(MH+),365.4(MH+-Boc)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮除了用实施例52(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)463.5(MH+)。实施例53制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇二盐酸盐将实施例52(a)化合物(2.16g,4.5mmol)溶解于4N HCl/二氧六环并在室温下搅拌1小时。浓缩混合物并与甲苯共沸得到标题化合物MS(ES+)365.4(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶醇向实施例53(a)化合物(220mg,0.50mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入DIEA(0.35ml,2.0mmol)、HOBT(82.9mg,0.61mmol)、4-甲基戊酸(0.08ml,0.60mmol)和EDC(116.6mg,0.61mmol)。搅拌反应物18小时，随后将其加入乙酸乙酯(50ml)、5％Na2CO3(50ml)和盐水(50ml)的迅速搅拌的混合物中。搅拌该混合物1小时并用乙酸乙酯洗涤水层。用10％Na2CO3、盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到138mg的标题化合物MS(ES+)463.5(MH+)。c)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮除了用实施例53(a)化合物代替外，按照实施17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES)461.4(MH+),493.5(M+Na)。
从该反应物中分离出具有相同分子量的第二流份物质MS(ES+)461.4(MH+)。实施例54制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇除了用N-异-丁基-CBZ-甘氨酸代替4-甲基戊酸外，按照实施例53(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)612.4(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例54(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)610.5(MH+)。实施例55制备4-[[N-2-(苄氧基羰基)异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[N-2-(苄氧基羰基)异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用N-异-丁基-N-CBZ-甘氨酸代替CBZ-D-亮氨酸外，按照实施例49(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)611.5(MH+),633.5(M+Na)。b)4-[[N-2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例55(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)609.5(MH+),631.3(M+Na)。实施例56制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶醇将实施例21(e)化合物(368mg,0.79mmol)溶解于4N HCl/二氧六环(10ml)中。在室温下，搅拌反应物约30分钟，随后浓缩并与甲苯共沸干燥(2次)并置于真空下1小时。将该白色固体溶解于CH2Cl2(5.0ml)中并加入DIEA(0.41ml,2.4mmol)。将反应液冷却至0℃。然后加入甲磺酰氯(0.073ml,0.94mmol)并在0℃搅拌反应物30分钟，温热至室温达1.5小时。浓缩反应液，然后溶于CHCl3(50ml)中，用1N HCl(2×25ml)、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到335mg的白色固体MS(ES+)464.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶酮除了用实施例56(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)440.3(MH+),462.4(M+Na)。实施例57制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶醇将实施例21(f)化合物(161.2mg,0.40mmol)的CH2Cl2(5.0ml)0℃溶液中加入DIEA(0.21ml,1.21mmol)，随后加入苯基磺酰氯(0.06ml,0.48mmol)。在0℃下，搅拌反应物30分钟，然后温热至室温达2.5小时。浓缩反应液并层析(2.5∶97.5 CH3OH∶CHCl3)得到146mg的标题化合物MS(ES+)504.4(MH+),526.4(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶酮除了用实施例57(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)502.3(MH+),524.3(M+Na)。实施例58制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(500mg,1.18mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.5ml,3.54mmol)和8-喹啉磺酰氯(282mg,1.24mmol)。在室温下，搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。用乙酸乙酯稀释反应液并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩。柱层析(100％乙酸乙酯)纯化残留物得到560mg标题化合物MS(ES+)542(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷酮除了用实施例58(c)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)540(MH+)。实施例59制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮除了用2-吡啶基磺酰氯代替8-喹啉磺酰氯外，按照实施例58(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)492(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮除了用实施例59(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)490(MH+)。实施例60制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(383mg,0.91mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.44ml,3.2mmol)，随后加入氯甲酸异丙酯(0.96ml的1.0摩尔的THF溶液，0.96mmol)。搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。后处理和层析得180mg的标题化合物MS(ES+)437(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例60(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)435(MH+)。实施例61制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇除了用氯甲酸异丁酯代替氯甲酸异丙酯外，按照实施例60(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)451(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例61(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)449(MH+)。实施例62制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷醇向实施例1(f)化合物(200mg,0.51mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.22ml,2.04mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(201mg,0.76mmol)。在室温下，搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。用乙酸乙酯稀释反应液并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱层析纯化残留物(1∶1己烷∶乙酸乙酯)得到186mg的标题化合物MS(ES+)582.1(MH+),604.1(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例62(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)580.2(MH+),602.3(M+Na)。实施例63制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶醇向实施例21(f)化合物(150mg,0.38mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.21ml,1.94mmol)和4-苯氧基苯磺酰氯(135mg,0.50mmol)。在室温下，搅拌反应物至TLC分析表明反应完全为止。用乙酸乙酯稀释反应液并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱层析纯化残留物(1∶2己烷∶乙酸乙酯)得到198mg的标题化合物MS(ES+)596.1(MH+),618.2(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶酮除了用实施例63(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)594.2(MH+),616.2(M+Na)。
实施例64制备4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用3,4-二氯苯甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)622(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例64(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)619(MH+)。实施例65制备4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用6-喹啉羧酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)604(MH+)。b)4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例65(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)602(MH+)。实施例66制备4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇向实施例1(d)化合物(200mg)的DMF(5.0ml)溶液中加入N-甲基吗啉(0.11ml)和2-二苯并呋喃磺酰氯(264mg)。搅拌反应混合物5小时，随后用乙酸乙酯稀释并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。柱层析纯化残留物(5％CH3OH∶CHCl3)得到490mg的标题化合物MS(ES+)433(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-3-吡咯烷醇盐酸盐将实施例66(a)化合物(490mg)溶解于乙酸乙酯(20ml)中并冷至0℃。向混合物中通入HCl(g)约10分钟。在0℃，搅拌反应物1小时并温热至室温10分钟。蒸发溶剂得到标题化合物，不需要进一步纯化可直接用于下列步骤MS(ES+)333(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇向实施例66(b)化合物(210mg,0.57mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.68mmol)、EDC(131mg,0.68mmol)、HOBT(92mg,0.68mmol)和CBZ-亮氨酸(131mg,0.57mmol)。在室温下，搅拌反应物4小时，随后用乙酸乙酯稀释并用1N HCl、饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(5％CH3OH∶CH2Cl2)得到76mg的标题化合物MS(ES+)580(MH+)。d)4-(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例66(c)化合物代替外，按照实施例1(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)578(MH+)。实施例67制备4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]甲基氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]甲基氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例66(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)594(M+Na)。b)4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]甲氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例67(a)化合物代替外，按照实施例1(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)329(M-(N-CH3-CBZ-亮氨酸))。实施例68制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例21(f)化合物的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.43ml)，随后加入4-甲基丁醛。在室温下，搅拌反应物2小时，随后真空浓缩并在高真空下干燥1小时。将残留物溶解于CH2Cl2(10ml)中并加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.22g,5.75mmol)。在室温搅拌反应物17小时，随后用CHCl3稀释并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩。柱层析纯化残留物(5％CH3OH∶CHCl3)得到0.69g的标题化合物MS(ES+)448.4(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例68(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)446.4(MH+)。实施例69制备4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例68(a)化合物的5％甲酸∶甲醇(10ml)的溶液中加入钯黑(638mg)。在室温下，搅拌反应物4小时，随后通过硅藻土层过滤，除去结晶。用甲醇冲洗硅藻土层几次。浓缩甲醇得到油状物，将其溶解于乙酸乙酯中并用10％Na2CO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩得到163mg油状物，不需纯化可直接用于下列步骤中MS(ES+)314.4(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例69(a)化合物(159.3mg,0.51mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入吡啶甲酸(75.2mg,0.61mmol)、EDC(117mg,0.61mmol)和HOBT(82.6mg,0.61mmol)。在室温下，搅拌反应物48小时，随后用乙酸乙酯稀释并用10％Na2CO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(97∶3-95∶5 CHCl3∶CH3OH)得到149mg的标题化合物MS(ES+)419.3(MH+)。c)4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例69(b)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)417.3(MH+)。
实施例70制备4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用3-氯苯甲酸代替吡啶甲酸外，按照实施例69(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)452.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例70(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制得标题化合物MS(ES)450.3(MH+)。实施例71制备4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用2-喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照实施例69(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例71(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制得标题化合物MS(ES)467.3(MH+)。实施例72制备4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用2,3-二氯苯甲酸代替吡啶甲酸外，按照实施例69(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)486.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例72(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制得标题化合物MS(ES)484.1(MH+)。实施例73制备4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用8-喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照实施例69(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例73(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制得标题化合物MS(ES)467.3(MH+),499.4(M+Na)。实施例74制备4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇除了用3-异喹啉羧酸代替吡啶甲酸外，按照实施例69(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例74(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制得标题化合物MS(ES+)467.3(MH+)。实施例75制备4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)4-(苄氧基羰基)氨基-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向实施例21(d)氨基醇化合物(5.43g,25.1mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液中加入DIEA(6.5ml,37.3mmol)，随后加入氯甲酸苄酯(4.0ml,28.0mmol)。搅拌反应物过夜，随后浓缩并将残留物溶解于CHCl3中，用5％NaHCO3、水、1N HCl、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(40∶60乙酸乙酯∶己烷)得到2.30g的标题化合物MS(ES+)351.3(MH+),373.3(M+Na)。b)4-(苄氧基羰基)氨基-3-哌啶醇盐酸盐将实施例75(a)化合物(2.2g,6.3mmol)溶解于4N HCl/二氧六环中并搅拌45分钟。然后浓缩反应液并与甲苯共沸(3次)得到1.78g的标题化合物，为透明黄色固体MS(ES)251.2(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[(苄氧基羰基)氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例75(b)化合物(288.3mg,1.01mmol)的CH2Cl2(2.0ml)溶液中加入TEA(0.17ml,1.22mmol)和4-甲基丁醛(241.5mg,1.21mmol，该物质纯度为约50％)。搅拌反应物1.5小时，随后浓缩并置于高真空下1小时。将残留物溶解于CH2Cl2(3.0ml)中并加入三乙酰氧基硼氢化钠(467.4mg,2.21mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用CHCl3稀释并用50％盐水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(2.5∶97.5 CH3OH∶CHCl3)得到128.7mg的标题化合物MS(ES+)335.3(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-氨基-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例75(c)化合物(1.0g,2.99mmol)的甲醇(50ml)的0℃溶液中加入钯黑(1.20g)。在通入氢气下，搅拌混合物2.5小时，随后经硅藻土层用甲醇过滤。浓缩滤液得到0.59g的标题化合物，为黄色油状物MS(ES+)201.2(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向来自实施例75(d)的化合物(178mg,0.90mmol)的DMF(3.0ml)溶液中加入EDC(207.2mg,1.08mmol)、HOBT(147.5mg,1.09mmol)和N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(290.0mg,1.09mmol)。搅拌反应物过夜，随后迅速倾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3和盐水的搅拌的混合物中。搅拌该混合物1小时并分离出有机层。用乙酸乙酯(50ml)洗涤水层，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到199.7mg的标题化合物MS(ES+)449.3(MH+)。f)4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例75(e)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES)447.4(MH+)。实施例76制备4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例75(d)的化合物(314mg,1.57mmol)的DMF(7.0ml)溶液中加入HOBT(256.7mg,1.90mmol)、BOC-亮氨酸(473.2mg,1.90mmol)和EDC(364.8mg,1.90mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后将其倾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3(50ml)和盐水(50ml)的迅速搅拌的混合物中。搅拌该混合物30分钟，随后分离出水层并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(3∶97 CH3OH∶CHCl3)得到434mg的标题化合物MS(ES+)414.5(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇盐酸盐将实施例76(a)的化合物(434mg,1.05mmol)溶解于4N HCl/二噁烷(10ml)中并在室温下搅拌约30分钟。浓缩反应液并用甲苯共沸干燥。然后将胺盐(127.6mg,0.70mmol)溶解于CH2Cl2(4.0ml)中并加入DIEA(0.27ml,1.54mmol)。然后将该溶液一分为二，并可直接用于下列过程中MS(ES+)314.4(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例76(b)化合物(0.35mmol)的0℃的溶液中加入乙酸酐(0.04ml)。在0℃，搅拌反应物1.5小时，随后用CHCl3(50ml)稀释之并用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到51.3mg的标题化合物MS(ES+)356.5(MH+)。d)4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例76(c)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)354.4(MH+)。实施例77制备4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例76(b)化合物(0.35mmol)的CH2Cl2的0℃溶液中加入对-三氟甲基苯磺酰氯(105.8mg,0.43mmol)。搅拌反应物约1.5小时，随后用CHCl3(50ml)稀释之并用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到94.2mg的标题化合物MS(ES+)522.3(MH+)。b)4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例77(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)520.2(MH+)。
实施例78制备4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例76(b)化合物(0.35mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入DIEA(0.13ml)、HOBT(58.2mg)、6-喹啉羧酸(73.2mg)和EDC(85.2mg)。在室温下，搅拌反应物48小时，随后将其倾入乙酸乙酯(50ml)、10％Na2CO3(50ml)和盐水(50ml)的迅速搅拌的混合物中。搅拌该混合物30分钟，随后分离出水层并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。用10％Na2CO3、盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 CH3OH∶CHCl3)得到91.8mg的标题化合物MS(ES+)469.4(MH+)。b)4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例78(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)467.4(MH+)。实施例79制备4-[[2-(RS)-(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇向实施例75(d)化合物(101.0mg,0.50mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入HOBT(82.5mg,0.61mmol)、2-(3-联苯基)-4-甲基戊酸(161.8mg,0.60mmol)和EDC(116.6mg,0.61mmol)。在室温搅拌反应物17小时，随后将其倾入乙酸乙酯(50ml)、5％NaHCO3(50ml)和盐水(50ml)的迅速搅拌的混合物中。搅拌该混合物30分钟，随后分离出水层并用乙酸乙酯(50ml)洗涤。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(2∶98 CH3OH∶CHCl3)得到72.9mg的标题化合物MS(ES+)451.3(MH+)。b)4-[[2-(RS)-[(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮除了用实施例79(a)化合物代替外，按照实施例17(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)449.4(MH+)。
实施例80制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶醇在室温，向实施例21(f)的胺盐酸盐(2.04g,5.09mmol)的CH2Cl2(10ml)搅拌悬浮液中加入三乙胺(836μl,6.0mmol)。将N-[(苄氧基)羰基]-N-甲氨基乙醛(1.25g,6.0mmol)的CH2Cl2溶液加到反应混合物中，并搅拌2小时，然后浓缩并置于高真空下2小时。将残留物溶解于CH2Cl2(15ml)中并加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.33g,11.0mmol)，搅拌混合物过夜，随后用CHCl3稀释并用H2O和盐水洗涤。柱层析(硅胶，3∶97 MeOH∶CHCl3，然后5∶95 MeOH∶CHCl3)得到标题化合物MS(ES+)555.2(MH+)，可直接用于下一步骤。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮在氩气下，向实施例80(a)醇(305.9mg,0.55mmol)的无水DMSO(2ml)溶液中加入三乙胺(460μl,3.3mmol)和SO3·吡啶复合物(266.1mg,1.7mmol)。在室温下，搅拌反应物至TLC分析表明原料完全耗尽为止(1小时)，随后用CHCl3(100ml)稀释混合物并用1∶1盐水5％NaHCO3洗涤。用新的CHCl3洗涤水层并用5％NaHCO3和盐水洗涤合并的有机层，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(硅胶，CHCl3，然后2∶98 MeOH∶CHCl3)得到131.4mg的标题化合物MS(ES+)553.2(MH+)。实施例81制备4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇在氩气环境下，向实施例33(d)化合物的MeOH(30ml)的0℃溶液中加入10％钯碳(1.50g)。在氢气压下，搅拌混合物，同时温热至室温，至TLC分析表明原料完全消耗为止(30分钟)。经硅藻土层过滤反应液，用MeOH洗涤并浓缩滤液得到389mg的标题化合物MS(ES+)425.2(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇在0℃，向实施例81(a)胺(0.23mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入N-甲基吗啉(30μl,0.28mmol)和α-甲苯磺酰氯(56.0mg,0.29mmol)。搅拌反应混合物2小时，随后用CHCl3(50ml)稀释，用10％Na2CO3和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到129.3mg的标题化合物MS(ES+)579.3(MH+)，可直接用于下列步骤并不需纯化。c)N-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮除了用实施例81(b)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)577.4(MH+)。实施例82制备4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮除了用2-萘酰氯代替α-甲苯磺酰氯外，按照实施例81(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)579.3(MH+)。b)4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮除了用实施例82(a)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物并经柱层析分离出具有较高Rf的成分MS(ES+)577.3(MH+)。经柱层析也可以分离出较低Rf的非对映体成分MS(ES+)(MH+)577.2。实施例83制备4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇除了用苯磺酰氯代替α-甲苯磺酰氯外，按照实施例81(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)565.3(MH+)。b)4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例83(a)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)563.4(MH+)。实施例84制备4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶醇向81(a)化合物(0.23mmol)的CH2Cl2(2ml)的溶液中加入HOBT(37.6mg,0.28mmol)、3-异喹啉羧酸(48.7mg,0.28mmol)和EDC(53.5mg,0.28mmol)。在室温下，搅拌反应混合物过夜，随后将其倾入EtOAc、10％Na2CO3和盐水(各50ml)的迅速搅拌的混合物中并搅拌30分钟。分离各层，用新的EtOAc(50ml)洗涤水层，用10％Na2CO3和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。柱层析(硅胶，5∶95 MeOH∶EtOAc)得到40.7mg的标题化合物MS(ES+)580.3(MH+)。b)4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基]-3-哌啶酮除了用实施例84(a)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)578.1(MH+)。实施例85制备4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-(叔-丁氧基羰基)-3-哌啶酮向实施例21(d)氨基醇(434.1mg,2.0mmol)的DMF(5ml)溶液中加入HOBT(299.1mg,2.2mmol)、得自实施例33(c)的3-(2-吡啶基)苯乙酸(471.4mg,2.2mmol)和EDC(422.5mg,2.2mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后将其倾入EtOAc、10％Na2CO3和盐水(各100ml)迅速搅拌的混合物中并搅拌30分钟。分离各层，用新的EtOAc(100ml)洗涤水层，用10％Na2CO3和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤和浓缩。柱层析(硅胶、EtOAc)得到388mg的标题化合物MS(ES+)412.3(MH+)b)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-3-哌啶醇二盐酸盐将实施例85(a)化合物的溶液溶于4N HCl/二氧六环(30ml)中并在室温下搅拌1.5小时，同时用矿物油打泡器监控气体释放量。浓缩反应液并共沸干燥残留物得到标题化合物MS(ES+)312.3(MH+)，可直接用于下列步骤。c)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-l-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇向CBZ-亮氨酸(144.6mg,0.55mmol)的DMF(4ml)溶液中加入实施例85(b)化合物(0.45mmol)、DIEA(173μl,0.99mmol)、HOBT(73.1mg,0.54mmol)和EDC(106.1mg,0.55mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后将其倾入EtOAc、10％Na2CO3和盐水(各50ml)的迅速搅拌的混合物中并搅拌1小时。分离各层并用新的EtOAc(50ml)洗涤水相。用10％Na2CO3和盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到标题化合物MS(ES+)559.3(MH+)，不需纯化可直接用于下列步骤。d)4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例85(c)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)557.3(MH+)。实施例86制备4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇除了用N-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替CBZ-亮氨酸外，按照实施例85(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)560.3(MH+)。b)4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶基甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮除了用实施例86(a)化合物代替外，按照实施例80(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)558.2(MH+)。
实施例87制备4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，得到标题化合物MS(ES+)567(MH+)。b)4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例87(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)565(MH+)。实施例88制备4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例46(h)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)547(MH+)。实施例89制备4-[(L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮盐酸盐除了用实施例88原料代替外，按照实施例46(i)的方法，制备标题化合物MS(ES+)447(MH+)。实施例90制备4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)604(MH+)。b)4-[[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例90(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)602(MH+)。
实施例91制备4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用胡椒基酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)597(MH+)。b)4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例91(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)595(MH+)。
实施例92制备4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例92(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)569(MH+)。实施例93制备4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用吡啶甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)554(MH+)。b)4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例93(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)552(MH+)。
实施例94制备4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.23ml,1.68mmol)，随后加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯(119mg,0.5mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到95mg的标题化合物MS(ES+)648(MH+)。b)4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例94(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)646(MH+)。实施例95制备4-[[Nα-(2-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)化合物(274mg,0.53mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.26ml,1.84mmol)，随后加入8-喹啉磺酰氯(125mg,0.55mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到95mg的标题化合物MS(ES+)640(MH+)。b)4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例95(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)638(MH+)。实施例96制备4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-N-BOC-L-亮氨酸代替BOC-L-亮氨酸和用萘甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(e-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)617(MH+)。b)4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例96(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)615(MH+)。实施例97制备4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-N-BOC-L-亮氨酸代替N-BOC-L-亮氨酸和用喹哪啶酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例46(e-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)616(MH+)。b)4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例97(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)614(MH+)。
实施例98制备4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)1-苄氧羰基-1,2,3,6-四氢吡啶在0℃，向1,2,3,6-四氢吡啶(5.4g,65mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入TEA(10ml,71.5mmol)，随后滴加氯甲酸苄酯(9.8ml,68.3mmol)的CH2Cl2(50ml)溶液。在0℃，搅拌反应物1小时，于室温搅拌1小时，随后用CH2Cl2稀释，用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。层析纯化残留物(40∶60 CH2Cl2∶己烷)得到8.0g的标题化合物MS(ES+)218(MH+)。b)1-苄氧基羰基-3,4-环氧-哌啶向实施例98(a)化合物(8g,36.9mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入m-CPBA(19g,111mmol)。在室温下搅拌反应物过夜，随后浓缩并与石油醚一起过滤。用饱和K2CO3(3次)、水、盐水洗涤有机层，干燥(MgSO4)并浓缩得到澄清无色油状物MS(ES+)256(M+Na)，可直接用于下一步骤。c)1-苄氧基羰基-3-羟基-4-叠氮基-哌啶向实施例98(b)化合物(8.6g,36.9mmol)的甲醇∶水(8∶1的200ml溶液)的溶液中加入氯化铵(4.0g,73.8mmol)和叠氮化钠(4.8g,73.8mmol)。在50℃，加热反应物3小时，随后浓缩，用乙酸乙酯稀释并依次用pH4缓冲液、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩得到标题化合物1H NMR(400MHz,CDCl3)7.35(m,5H),5.1(s,2H),4.2(m,1H),3.4(m,1H),2.3-2.9(m,6H)。d)1-苄氧基羰基-3-羟基-4-氨基-哌啶向实施例98(c)化合物(10g,36.9mmol)的CH3OH(200ml)溶液中加入三乙胺(15.4ml,110.7mmol)，随后加入1,3-丙二硫醇(11.0ml,10.7mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩，用柱层析纯化(20∶80甲醇∶乙酸乙酯)得到3g的标题化合物MS(ES+)251(MH+)。e)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苄氧基羰基-3-哌啶醇向实施例98(d)化合物(3.0g,12mmol)的CH2Cl2(300ml)溶液中加入BOC-L-亮氨酸(3.1g,12.6mmol)、HOBT(1.7g,12.6mmol)和EDC(2.8g,15mmol)。在室温搅拌反应物过夜，随后用CH2Cl2稀释并用0.5 NHCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到4.8g的标题化合物MS(ES+)464(MH+)。f)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇向实施例98(e)化合物(3g,6.47mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的100ml溶液)溶液中加入10％pd/C。用Parr氢化器在约45psi振摇混合物2小时。用CH2Cl2经硅藻土层过滤反应液并浓缩得2g的标题化合物MS(ES+)330(MH+)。
h)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇向实施例98(f)化合物(1.6g,4.86mmol)的CH2Cl2(200ml)溶液中加入CBZ-亮氨醛(1.8g,7.29mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g,9.72mmol)。在室温下，搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到2g的标题化合物MS(ES+)563(MH+)。i)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇盐酸盐向实施例98(h)化合物(2g,3.6mmol)的甲醇(50ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(50ml)溶液。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩得到2.2g的标题化合物MS(ES+)463(MH+)。j)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇向实施例98(i)化合物(337mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，随后加入苯乙酸(90mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到273mg的标题化合物MS(ES+)581(MH+)。k)4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮向实施例98(j)化合物(270mg,0.46mmol)的DMSO(2.5ml)溶液中加入TEA(0.39ml,2.8mmol)和吡啶三氧化硫复合物(223mg,1.4mmol)。在室温下，搅拌反应物1小时，随后在乙酸乙酯和饱和NaHCO3间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析(5％CH3OH/CH2Cl2)纯化残留物得到220mg的标题化合物MS(ES+)579(MH+)。实施例99制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇向实施例21(d)氨基醇(320mg,1.48mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酸(415mg,1.85mmol)、HOBT(210mg,1.55mmol)和EDC(355mg,1.85mmol)。在室温，搅拌反应物过夜，随后用CH2Cl2稀释，用0.5N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(10∶90MeOH∶CH2Cl2)得到573mg的标题化合物MS(ES+)465(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇二盐酸盐向实施例99(a)化合物(570mg,1.22mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M HCl的二氧六环(10ml)溶液。在室温下，搅拌反应物，随后浓缩得到536mg的标题化合物MS(ES+)365(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用实施例99(b)化合物替换外，按照实施例46(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598(MH+)。d)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例99(c)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。实施例100制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛外，按照实施例99(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例100(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。实施例101制备4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛外，按照实施例98(h-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)581(MH+)。b)4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例101(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)579(MH+)。实施例102制备4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-L-亮氨醛和用4-咪唑乙酸代替苯乙酸外，按照实施例98(h-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例102(a)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)570(MH+)。实施例103制备4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用4-咪唑乙酸代替苯乙酸外，按照实施例98(h-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)571(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例103(a)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)570(MH+)。实施例104制备4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇除了用异烟酸代替苯乙酸外，按照实施例98(h-j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)568(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮除了用实施例104(a)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)566(MH+)。实施例105制备4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮除了用实施例98(e)物质代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)462(MH+)。
实施例106制备4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇盐酸盐向实施例98(e)的物质(1.5g,3.2mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(10ml)溶液。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩得到1g的标题化合物MS(ES+)364(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇向实施例106(a)化合物(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，随后加入8-喹啉磺酰氯(150mg,0.66mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到250mg的标题化合物MS(ES+)555(MH+)。c)4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮除了用实施例106(b)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)553(MH+)。实施例107制备4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇向实施例106(a)物质(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.31ml,2.2mmol)，随后加入4-吡啶乙酸盐酸盐(89mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到213mg的标题化合物MS(ES+)483(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮除了用实施例107(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)481(MH+)。实施例108制备4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇向实施例106(a)物质(250mg,0.63mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.22ml,1.58mmol)，随后加入4-咪唑乙酸(107mg,0.66mmol)、EDC(151mg,0.78mmol)和HOBT(89mg,0.66mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到213mg的标题化合物MS(ES+)472(MH+)。b)4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮除了用实施例108(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)470(MH+)。实施例109制备4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇向实施例106(a)物质(100mg,0.25mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.05ml,0.38mmol)，随后加入异烟酸(33mg,0.26mmol)、EDC(60mg,0.31mmol)和HOBT(35mg,0.26mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析(10％CH3OH/CH2Cl2)得到100mg的标题化合物MS(ES+)469(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮除了用实施例109(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)467(MH+)。实施例110制备1-苄基-4-[[Nα-(3-异喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例46(f)化合物(2g,6.34mmol)的CH2Cl2(100ml)溶液中加入苯甲醛(benzylaldehyde)(0.82ml,7.6mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.36g,15.9mmol)。在室温下，搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释和用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到2g的标题化合物MS(ES+)406(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-3-吡咯烷醇二盐酸盐向实施例110(a)化合物(2g,4.9mmol)的甲醇(20ml)溶液中加入4MHCl的二噁烷(20ml)溶液。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩得到1.4g的标题化合物MS(ES+)306(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(3-异喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例110(b)化合物(250mg,0.66mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.23ml,1.65mmol)，随后加入3-异喹啉羧酸(132mg,0.69mmol)、EDC(158mg,0.82mmol)和HOBT(94mg,0.69mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的标题化合物MS(ES+)461(MH+)。d)1-苄基-4-[[Nα-(3-异喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例110(c)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)459(MH+)。实施例111制备1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3,4-二氯苯甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)478(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例111(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)476(MH+)。实施例112制备1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用N-CH3-BOC-L-亮氨酸代替BOC-L-亮氨酸外，按照实施例46(e)的方法，制备标题化合物MS(ES+)464(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[(L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用实施例112(a)化合物代替外，按照实施例46(f)的方法，制备标题化合物MS(ES+)330(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用实施例112(b)的化合物代替和用2-萘甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(a-c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)474(MH+)。d)1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮除了用实施例112(c)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)472(MH+)。实施例113制备1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替萘甲酸外，按照实施例112(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)475(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮除了用实施例113(b)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)473(MH+)。实施例114制备1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)461(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例114(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)459(MH+)。实施例115制备l-苄基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用胡椒基酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)454(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例115(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)452(MH+)。实施例116制备1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)428(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例116(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)426(MH+)。实施例117制备1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用6-羟基-2-萘甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)476(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例117(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)474(MH+)。实施例118制备1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)460(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例118(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)458(MH+)。实施例119制备1-苄基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用6-喹啉羧酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)461(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例119(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)459(MH+)。实施例120制备1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-咪唑乙酸盐酸盐代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)414(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例120(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)412(MH+)。
实施例121制备1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用异烟酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)411(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例121(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)409(MH+)。实施例122制备4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷酮除了用实施例46(e)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)448(MH+)。实施例123制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用实施例47(b)化合物代替和也用CBZ-D-亮氨醛代替CBZ-亮氨醛外，按照实施例46(h)的方法，制得标题化合物MS(ES)584(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例123(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)582(MH+)。实施例124制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用BOC-L-亮氨醛代替CBZ-D-亮氨醛外，按照实施例123(a)的方法，制得标题化合物MS(ES)550(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例124(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)548(MH+)。
实施例125制备4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮二盐酸盐除了用实施例124(b)的物质代替外，按照实施例46(i)的方法。制备标题化合物MS(ES+)448(MH+)。实施例126制备4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)化合物(274mg,0.53mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.26m1,1.84mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.075ml,0.55mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到78mg的标题化合物MS(ES+)549(MH+)。b)4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例126(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)547(MH+)。实施例127制备4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，随后加入异硫氰酸甲酯(0.03ml,0.5mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到59mg的标题化合物MS(ES+)522(MH+)。b)4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例127(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)520(MH+)。
实施例128制备4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，随后加入异氰酸苄酯(0.06ml,0.5mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到59mg的标题化合物MS(ES+)582(MN+)。b)4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例128(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)580(MH+)。
实施例129制备4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例46(i)化合物(250mg,0.48mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.14ml,1mmol)，随后加入3,4-二氯苯基异氰酸酯(95mg,0.5mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到240mg的标题化合物MS(ES+)636(MH+)。b)4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例131(a)物质(300mg,0.63mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.69mmol)，随后加入对-甲苯磺酰氯(127mg,0.66mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到260mg的标题化合物MS(ES+)628(MH+)。c)4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例131(b)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)626(MH+)。
实施例132制备4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用乙酰氯代替对-甲苯磺酰氯外，按照实施例131(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)516(MH+)。b)4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例132(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法制备标题化合物MS(ES+)514(MH+)。实施例133制备4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例129(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)634(MH+)。实施例130制备1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例110(b)化合物(250mg,0.66mmol)的CH2Cl2(10ml)的溶液中加入TEA(0.19ml,1.3mmol)，随后加入3,4-二氯苯基异氰酸酯(130mg,0.69mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到240mg的标题化合物MS(ES+)493(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例130(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)491(MH+)。实施例131制备4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-氨基戊基]-3-吡咯烷醇向实施例65(a)化合物(2.2g,3.6mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％钯碳。在约40psi下，于Parr氢化器上振摇混合物2小时。用CH2Cl2经硅藻土层过滤反应液并浓缩得到1.73g标题化合物MS(ES+)474(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-氨基戊基]-3-吡咯烷醇向实施例92(a)化合物(1.9g,3.3mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％钯碳。在约45psi下，于parr氢化器上振摇混合物2小时。用CH2Cl2经硅藻土层过滤反应液并浓缩得到1.2g的标题化合物MS(ES+)437(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例133(a)物质(250mg,0.57mmol)的CH2Cl2(20ml)的溶液中加入TEA(0.1ml,0.63mmol)，随后加入乙酰氯(0.04ml,0.6mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到190mg的标题化合物MS(ES+)479(MH+)。c)4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例133(b)物质外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)477(MH+)。
实施例134制备4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用对-甲苯磺酰氯代替乙酰氯外，按照实施例133(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)591(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例134(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)589(MH+)。
实施例135制备4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用甲磺酰氯代替乙酰氯外，按照实施例133(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)515(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例135(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)513(MH+)。
实施例136制备4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用α-甲苯磺酰氯代替乙酰氯外，按照实施例133(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)591(MH+)。b)4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用得自实施例135(a)的物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)589(MH+)。
实施例137制备1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙醛代替苯甲醛外，按照实施例110(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)420(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[(L-亮氨酰基)氨基]-3-吡咯烷醇盐酸盐除了用实施例137(a)的化合物代替外，按照实施例110(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)320(MH+)。c)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氟苯甲酸代替3-异喹啉羧酸外，按照实施例110(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)442(MH+)。d)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例137(c)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)440(MH+)。实施例138制备1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用喹哪啶酸代替4-氟苯甲酸外，按照实施例137(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)475(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例138(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)473(MH+)。实施例139制备1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲酸代替4-氟苯甲酸外，按照实施例137(c)的方法，制备标题化合物MS(ES+)474(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例139(a)的物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)472(MH+)。实施例140制备1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用实施例137(b)化合物和用α-甲苯磺酰氯代替对-甲苯磺酰氯外，按照实施例131(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)474(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例140(a)的物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)472(MH+)。实施例141制备1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-硝基-α-甲苯磺酰氯代替-α-甲苯磺酰氯外，按照实施例140(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)519(MH+)。b)1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例141(a)物质代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)517(MH+)。实施例142制备4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷醇向实施例87(a)化合物(1g,1.76mmol)的甲醇∶乙酸乙酯(1∶2的200ml溶液)溶液中加入10％钯碳。在约45psi下，将所述混合物置于Parr氢化器中2小时，用CH2Cl2经硅藻土层过滤反应液并浓缩得到740mg的标题化合物MS(ES+)433(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例142(a)化合物(247mg,0.57mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入异烟酸(74mg,0.6mmol)，随后加入EDC(137mg,0.7mmol)和HOBT(81mg,0.6mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析纯化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到180mg的标题化合物MS(ES+)538(MH+)。c)4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例142(b)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)536(MH+)。实施例143a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例142(a)化合物(247mg,0.57mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.1ml,0.7mmol)，随后加入对-甲苯磺酰氯(114mg,0.6mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理和柱层析纯化(5％CH3OH/CH2Cl2)得到300mg的标题化合物MS(ES+)587(MH+)。b)4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例143(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)585(MH+)。实施例144制备4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用4-咪唑乙酸代替异烟酸外，按照实施例的142(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)541(MH+)。b)4-[[Nα(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例144(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)539(MH+)。实施例145制备4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用4-苯氧基苯甲酸代替步骤1(e)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e-q)的方法，制备标题化合物MS(ES+)546.3(MH+),568.2(M+Na)。b)4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例145(a)化合物代替外，按照实施例1(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)544.2(MH+)。实施例146制备1-苄基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(383mg,0.91mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.25ml,1.81mmol)，随后加入苯甲醛(0.11ml,1.1mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(423g,2mmol)。在室温下，搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到210mg的标题化合物MS(ES+)441(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例146(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)439(MH+)。实施例147制备1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)方法，制备标题化合物MS(ES+)491(MH+)。b)1-(2-萘基甲基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例147(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)489(MH+)。实施例148制备1-(3-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-氰基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)466(MH+)。b)1-(3-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例148(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)464(MH+)。
实施例149制备1-(3-酰氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-酰氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例148(a)化合物(160mg,0.34mmol)的DMSO(4ml)溶液中加入H2O2(0.5ml)，随后加入29mg的K2CO3。在室温下，搅拌反应物1小时，随后用乙酸乙酯稀释，并用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩得到标题化合物MS(ES+)484(MH+)。b)1-(3-酰氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例149(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)482(MH+)。实施例150制备1-(3-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-硝基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)方法，制备标题化合物MS(ES+)486(MH+)。b)1-(3-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例150(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)484(MH+)。实施例151制备1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-硝基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)486(MH+)。b)1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例151(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)484(MH+)。实施例152制备1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-氰基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)466(MH+)。b)1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例152(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)464(MH+)。实施例153制备1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用4-溴苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)520(MH+)。b)1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例153(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)518(MH+)。实施例154制备1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯乙醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)455(MH+)。b)1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例154(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)453(MH+)。实施例155制备1-(3-氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮向实施例150(b)化合物(20mg,0.04mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入SnCl2(20mg,0.1mmol)，随后加入Na2CO3(8mg,0.08mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和浓缩得到标题化合物MS(ES+)454(MH+)。实施例156制备1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-苄氧基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)547(MH+)。b)1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例156(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)545(MH+)。实施例157制备1-(3-羟基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(3-羟基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用3-羟基苯甲醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)457(MH+)。b)1-(3-羟基苄基)4[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例157(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES)455(MH+)。
实施例158制备1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(300mg,0.71mmol)的DMF(10ml)溶液中加入溴甲烷(0.06ml,0.85mmol)、Na2CO3(393mg,2.84mmol)和催化量的KI。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析纯化(20％CH3OH∶CH2Cl2)得到120mg的标题化合物MS(ES+)379(MH+)。b)1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例158(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)377(MH+)。实施例159制备1-环丙基甲基-4-[[Nα-[(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-环丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(300mg,0.71mmol)的DMF(10ml)溶液中加入溴甲基环丙烷(0.08ml,0.85mmol)、Na2CO3(393mg,2.84mmol)和催化量的KI。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析纯化(20％CH3OH∶CH2Cl2)得到120mg的标题化合物MS(ES+)405(MH+)。b)1-环丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例159(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)403(MH+)。实施例160制备1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例47(b)化合物(383mg,0.91mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入2-二甲氨基乙基氯盐酸盐(158mg,1.1mmol)、Na2CO3(250mg,1.8lmmol)和催化量的KI。回流反应液6小时，随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析纯化(25％CH3OH∶CH2Cl2)得到150mg的标题化合物MS(ES+)422(MH+)。b)1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例160(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)420(MH+)。实施例161制备1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)向实施例47(b)化合物(400mg,0.95mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(194mg,1.1mmol)、Na2CO3(525mg,3.8mmol)和催化量的KI。回流反应液6小时，随后用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩并层析纯化(10％CH3OH∶CH2Cl2)得到80mg的标题化合物MS(ES+)464(MH+)。b)1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例161(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)462(MH+)。实施例162制备1-(2-溴代苄基)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇二盐酸盐除了用N-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸外，按照实施例47(a-b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)351(MN+)。b)(3RS,4RS)-1-(2-溴苄基)-4-[[Nα-(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)向实施例162(b)化合物(200mg,0.47mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.08ml,0.57mmol)，随后加入3-溴苯甲醛(0.07ml,0.57mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(120mg,0.57mmol)。在室温下，搅拌反应液2小时，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到210mg的标题化合物MS(ES+)521(MH+)。c)1-(2-溴代苄基)-4-[[Nα-[(2-吡啶基甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)除了用实施例162(c)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)519(MH+)。
实施例163制备4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用CBZ-亮氨醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)584(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例163(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)582(MH+)。实施例164制备4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨醛代替苯甲醛外，按照实施例146(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)598(MH+)。b)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例164(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。实施例165制备4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用实施例162(a)化合物代替外，按照实施例46(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)584(MH+)。b)4-[[Nα-[(2-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例165(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)582(MH+)。实施例166制备4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇二盐酸盐除了用N-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸代替N-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸外，按照实施例162(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)351(MH+)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用实施例166(a)化合物代替外，按照实施例165(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)584(MH+)。c)4-[[Nα-[(3-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例166(b)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)582(MH+)。实施例167制备4-[[Nα-(苄氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇除了用实施例1(f)化合物代替外，按照实施例46(h)的方法，制备标题化合物MS(ES+)583(MH+)。b)4-[[Nα-(苄氧羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例167(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)581(MH+)。实施例168制备4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮a)1-叔-丁氧羰基-反式-3-氨甲基-4-羟基吡咯烷在室温下，将实施例1(b)化合物(2.3g,12.4mmol)的甲胺(10ml)溶液搅拌48小时，随后浓缩，用乙酸乙酯稀释，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤和浓缩。柱层析纯化残留物(20％CH3OH/乙酸乙酯)得到424mg的标题化合物MS(ES+)116(MH+·Boc)。b)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-叔-丁氧羰基-3-吡咯烷醇向实施例170(a)化合物(420mg,1.94mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入N-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酸(545mg,2.04mmol)、HOBT(276mg,2.04mmol)和EDC(446mg,2.33mmol)。在室温下，搅拌反应物过夜，随后用CH2Cl2稀释并用0.5N HCl、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(MgSO4)有机层，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95 MeOH∶CH2Cl2)得到600mg的标题化合物MS(ES+)465(MH+)。c)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-3-吡咯烷醇二盐酸盐向实施例170(b)化合物(600mg,1.3mmol)的甲醇(10ml)溶液中加入4M HCl的二噁烷(10ml)溶液。在室温下，搅拌反应物过夜，随后浓缩得到608mg的标题化合物MS(ES+)365(MH+)。d)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇向实施例170(c)化合物(325mg,0.74mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入TEA(0.21ml,1.49mmol)，随后加入CBZ-亮氨醛(405mg,1.63mmol)。在室温下，搅拌反应物0.5小时，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(392mg,1.85mmol)。在室温下，搅拌反应物2小时，随后用乙酸乙酯稀释并用饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。柱层析纯化残留物(5∶95甲醇∶CH2Cl2)得到120mg的标题化合物MS(ES+)598(MH+)。e)4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮除了用实施例170(d)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)596(MH+)。实施例169制备1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇向实施例110(b)化合物(500mg,1.32mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入TEA(0.64ml,4.62mmol)，随后加入2-硝基-α-甲苯磺酰氯(327mg,1.38mmol)。搅拌反应物至TLC分析反应完全为止。后处理并柱层析纯化(10％CH3OH/CH2Cl2)得到100mg的标题化合物MS(ES+)505(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例171(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)503(MH+)。实施例170制备1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用苯磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照实施例169(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)446(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例172(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)444(MH+)。实施例171制备1-苄基-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用α-甲苯磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照实施例169(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)460(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例173(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)458(MH+)。实施例172制备1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇除了用2-萘磺酰氯代替2-硝基-α-甲苯磺酰氯外，按照实施例169(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)496(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮除了用实施例174(a)化合物代替外，按照实施例46(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)494(MH+)。实施例173制备1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(L-亮氨酰基)氨基]-3-哌啶醇盐酸盐除了用苯甲醛代替CBZ-亮氨醛外，按照实施例98(h-i)的方法，制备标题化合物MS(ES+)320.3(MH+)。b)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇除了用2-萘甲酸代替苯乙酸外，按照实施例98(j)的方法，制备标题化合物MS(ES+)474.1(MH+)。c)1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮除了用实施例176(c)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)472.3(MH+)。实施例174制备1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇除了用喹哪啶酸代替2-萘甲酸外，按照实施例173(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)475.3(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮除了用实施例177(a)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物MS(ES+)473.3(MH+)。实施例175制备1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮a)(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇除了用实施例173(a)的化合物代替外，按照实施例172(a)的方法，制备标题化合物MS(ES+)510.3(MH+)。b)1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮除了用实施例178(a)化合物代替外，按照实施例98(k)的方法，制备标题化合物508MS(ES+)(MH+)。实施例176制备4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮a)(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇除了用N-甲基-CBZ-亮氨酸代替步骤1(e)和1(g)的CBZ-亮氨酸外，按照实施例1(e-q)的方法，制备标题化合物MS(ES+)625.3(M+H),647.3(M+Na)。b)4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮除了用实施例176(a)化合物代替外，按照实施例3(b)的方法，制备标题化合物MS(ES+)623.4(M+H),645.4(M+Na)。
实施例177-198使用实施例1-176详述的类似方法，制备下列化合物。实施例 名称177 (3RS,4RS)-4-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮4-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮178 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮179 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮180 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰-3-吡咯烷酮181 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮182 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮183 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟代苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇
4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟代苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮184 4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮锂盐185 1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮锂盐186 (3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮187 (3RS,4RS)-4-[[Nα-[(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇4-[[Nα-[(4-羧基甲基)苯甲酰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮188 (3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮189 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮190 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮191 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮192 (3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-甲基-2-(苄基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇4-[[(2S)-4-甲基-2-(苄基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮193 (3RS,4RS)-4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮194 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮195 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮196 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮197 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮198 (3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇4-[[Nα-(4-氟苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮。
上述说明及实施例全面公开了如何制备和利用本发明的化合物。然而，本发明不限于上述描述的特定实施例，而包括下列的权利要求书范围内的全部的修改内容。在此引用的杂志、专利和其它出版物的各种参考文献包括了本领域现状，全部结合到本发明中作为参考。
权利要求
1．根据式(Ⅰ)的化合物或其药学上可接受的盐
其中A是C(O)或CH(OH)；R1是
R2是H,C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、金刚烷基-C(O)-或
R”是H、C1-6烷基，Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；每个R3独立是H、C2-6链烯基、C2-6链炔基、杂环、Ar或任选被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R4是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；每个R5独立为C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、Ar-C0-6烷氧基、杂环-C0-6烷氧基或任选被OR’、SR’、NR’2、R’NC(O)OR5、CO2R’、CO2NR’2、N(C=NH)NH2、杂环或Ar取代的C1-6烷基；R6是H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基和R7是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-或R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-；或R6和R7连接形成吡咯烷、哌啶或吗啉环；每个R’独立为H、C1-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；R*是H、C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基；Y是单键或O；每个Z独立为CO或CH2；和n是0、1或2。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是
3．根据权利要求2的化合物，其中R4是R5C(O)-、R5SO2-、R5OC(O)-。
4．根据权利要求3的化合物，其中所述的R1基团中的R5是Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基。
5．根据权利要求4的化合物，其中所述的R1基团中的R5是苯基或苄基，它们是未取代的或被一个或两个下列基团取代Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2、或NO2，或被亚甲基二氧基或下列基团取代
6．根据权利要求2的化合物，其中所述的R1基团中，R’是H或CH3和R3是异-丁基。
7．根据权利要求1的化合物，其中R1是
8．根据权利要求1的化合物，其中R2是
9．根据权利要求8的化合物，其中R7是R5OC(O)-。
10．根据权利要求9的化合物，其中所述的R7基团中的R5是Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基。
11．根据权利要求10的化合物，其中所述的R7基团中的R5是苯基或苄基，它们是未取代的或被一个或两个下列基团取代Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基、OH、C1-4烷氧基、CN、CONH2、NH2或NO2或被亚甲基二氧基或2-、3-或4-吡啶基-CH2-取代。
12．根据权利要求1的化合物，其中R2是
，其中X是CO、SO2或CH2-CO和Y是单键或O。
13．根据权利要求8的化合物，其中所述的R2基团中，R6是H或CH3和R3是异丁基。
14．根据权利要求1的化合物，其中R2是Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基，Ar-C0-6烷基、杂环-C0-6烷基、R5C(O)-、R5C(S)-、R5SO2-、R5OC(O)-、R5R’NC(O)-、R5R’NC(S)-、R’HNCH(R’)C(O)-、R5OC(O)NR’CH(R’)C(O)-、金刚烷基-C(O)-。
15．根据权利要求1的化合物，其中A是C(O)。
16．根据权利要求1的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)4甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨甲基)戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙酰基]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-3-叔-丁氧基-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(氨基)乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)]甲氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)]甲氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nαidinyl甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-(金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基-戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基-戊酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[N-2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[N-2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2-二-苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]甲氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]甲氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3 RS,4RS)-4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[2-(RS)-(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶醇；4-[[2-(RS)-[(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶醇；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基4[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(4-苯氧基苯甲酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酰基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(3-羟基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(3-羟基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-环丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-环丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-N,N-二-甲基氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-N,N-二甲基氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-(2-溴苄基)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇(pyrrolidinonol)；1-(2-溴苄基)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)氨基]-3-哌啶醇；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷醇；4-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷醇；4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷醇；1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[(2S)-4-甲基-2-(苄基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶醇；4-[[(2S)-4-甲基-2-(苄基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(2-萘磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；(3RS,4RS)-4-[[Nα-(4-氟苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶醇；或4-[[Nα-(4-氟苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮。
17．根据权利要求1的化合物为下列化合物或其药学上可接受的盐4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(苯氧基苯甲酰胺)]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基乙酰基)]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨甲基)戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(N-叔-丁氧基羰基)乙酰基]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]丙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[环己烷丙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(2-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(3-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基羰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[4-(联苯基)乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[[(苄氧基羰基)]异-丁氨基)乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(叔-丁氧基羰基)氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(氨基)乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯甲酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(乙酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶氧基乙酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)]甲氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苯氧基)乙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-苯基)乙酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-乙酰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-氰基苯甲酰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nαidinyl甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[1-金刚烷基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基-戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-D-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-Nε-(叔-丁氧基羰基)-L-赖氨酸基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮基酰基]氨基]-1-叔-丁氧基羰基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-3-哌啶酮；4-[[N-2-(苄氧基羰基)]异-丁氨基]乙酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(8-喹啉磺酰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(2-吡啶基磺酰基)-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(3-甲基-1-丙氧基)羰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(4-苯氧基)苯磺酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[(2-二苯并呋喃磺酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]甲氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(8-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[2-(RS)-[(3-联苯基)-4-甲基]氨基]戊酰基]-1-(4-甲基戊基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(苄氧基羰基)甲氨基]乙基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[3-[(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[2-(吡啶甲氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[(L-亮氨酰基)氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-硝基-a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(8-喹啉磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-(苄氧基羰基)-3-哌啶酮；1-苄基-4-[[Nα-(3-异喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(6-羟基-2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα(6-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-咪唑乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-吡啶基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苄氧基羰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2R)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(叔-丁氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-(氨基)戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-甲基丙氧基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(甲氨基)硫代羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苯甲氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)羰基]-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(3,4-二氯苯氨基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα(1,2,3,4-四氢-6-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(乙酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(对-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(甲磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(a-甲苯磺酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα(α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-苯乙基)-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-吡啶基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(对-甲苯磺酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-苯乙酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-咪唑乙酰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-(3-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-硝基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(4-氰基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(4-溴苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苯乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-氨基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-苄氧基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(3-羟基苄基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-乙基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-环丙基甲基-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-N,N-二甲氨基乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-吗啉代乙基)-4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-(2-溴苄基)4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮(pyrrolidinonone)；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(3-吡啶甲氧基)羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-吡啶甲氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-硝基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(a-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-喹啉基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；1-苄基-4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(苄氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨甲基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨甲基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[(2S)-4-甲基-2-[(苄氧基羰基)氨基]戊基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(α-甲苯磺酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(胡椒基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]乙基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(叔-丁氧基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-氟苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；1-苄基-4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(4-羧基甲基)苯甲酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(4-氟苯甲酰基)氨基]戊基]-3-吡咯烷酮；1-苯乙基-4-[[Nα-(2-氨基-α-甲苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-3-吡咯烷酮；4-[[Nα-(2-萘基羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3-异喹啉羰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-苯甲酰基-3-哌啶酮；4-[[(2S)-4-甲基-2-(苄基)氧基]戊酰基]-1-[(2S)-4-甲基-2-[[(苄氧基羰基)]氨基]戊酰基]-3-哌啶酮；4-[[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(对-三氟甲基苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(2-萘基磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(3,4-二氯苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；4-[[Nα-(甲磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮；或4-[[Nα-(4-氟苯磺酰基)-L-亮氨酰基]氨基]-1-[3-(2-吡啶基)苯乙酰基)]-3-哌啶酮。
18．包含根据权利要求1-17中任何一项的化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
19．抑制半胱氨酸蛋白酶的方法，它包括给予根据权利要求1的化合物。
20．根据权利要求19的方法，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶K。
21．抑制骨丢失的方法，它包括给予根据权利要求1的化合物。
22．治疗骨质疏松的方法，它包括给予根据权利要求1的化合物。
23．治疗龈或牙周疾病的方法，它包括给予根据权利要求1的化合物。
24．治疗以软骨或基质过度降解为特征的疾病的方法，它包括给予权利根据要求1的化合物。
25．根据权利要求24的方法，其中所述的疾病是骨关节炎或类风湿性关节炎。
26．根据权利要求1-17中任何一项的化合物可作为药物应用。
27．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗其中抑制半胱氨酸蛋白酶是一个要素的疾病的药物中的用途。
28．根据权利要求27的化合物的用途，其中所述的半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶K。
29．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在制备用于抑制骨丢失的药物中的用途。
30．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗骨质疏松的药物中的用途。
31．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗龈或牙周疾病的药物中的用途。
32．权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物在制备用于治疗以软骨或基质过度降解为特征的疾病的药物中的用途。
33．根据权利要求32化合物的用途，其中以软骨或基质过度降解为特征的疾病是骨关节炎或类风湿性关节炎。
34．制备权利要求1所定义的式(Ⅰ)化合物的方法，它包括(A)对于其中A为CH(OH)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅲ)化合物或其盐
其中R1、R”、R和n均如权利要求1中式(Ⅰ)所定义，带有任何被保护的活性官能基，与下列化合物反应(a)R5C(O)Cl，其中R5如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义；或(b)R5C(O)OH，其中R5如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义；在EDC和HOBT的存在下；或(c)R5OC(O)H，其中R5如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，随后进行还原反应；或(d)R5OC(O)Cl，其中R5如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在碱的存在下；或(e)R5SO2Cl，其中R5如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在碱存在下；或(f)
其中R3、R6和R7如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义；或(g)金刚烷基-C(O)Cl；(ⅱ)使式(Ⅳ)化合物
其中R2、R和n如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基，与下列化合物反应(a)
其中R3、R4和R’如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(ⅲ)使式(Ⅴ)化合物
其中R和n如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基和Ra是C1-6烷基、C3-6环烷基-C0-6烷基、Ar-C0-6烷基或杂环-C0-6烷基，与下列化合物反应(a)
其中R3、R4和R’如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT存在下；或(b)
其中R*如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(c)
其中Y如式(Ⅰ)中所定义，在EDC和HOBT的存在下；或(d)
(B)对于其中A是C(O)的化合物而言(ⅰ)使式(Ⅵ)化合物
其中R1、R2、R”、R和n如权利要求1的式(Ⅰ)中所定义，带有任何被保护的活性官能基，与氧化剂反应；并随后除去任何保护基并任选形成药学上可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐,其中A是C(O)或CH(OH);R
文档编号A61P35/00GK1232399SQ97198532
公开日1999年10月20日 申请日期1997年8月7日 优先权日1996年8月8日
发明者小R·W·马奎斯, D·F·维伯, Y·如, S·罗卡斯特洛 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司