专利名称：熊果苷单酯类作为脱色素剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及在局部施用的组合物中，具体地是在一种化妆组合物和/或皮肤科组合物中使用熊果苷单酯作为脱色素剂或漂白剂，以及在一种化妆组合物和/或皮肤科组合物中和/或为生产这些组合物使用这些熊果苷酯类，作为一种酪氨酸酶抑制剂和/或一种黑素合成抑制剂。本发明还涉及用这样的熊果苷单酯脱色素和/或漂白皮肤、汗毛和/或头发的方法。
皮肤的颜色取决于不同因素，具体地取决于季节、人种和性别，并且它主要由黑素细胞产生的黑素的浓度决定。另外，在他们的生命中的不同时期，某些人变得越来越黑和/或在皮肤上有更多的色斑，特别是在手上，这使得皮肤的颜色不均匀。这些斑也是由于皮肤表面的角质细胞中的黑素大量集中造成的。
同样，汗毛和头发的颜色也是由于黑素造成的。当汗毛或头发黑时，某些人希望使它们变浅些。当它们是浅色时比黑色时，不怎么看得见这对于汗毛特别有利。
几年来，为了脱色素或漂白皮肤，一直在没法通过影响黑素的细胞内生化合成的一个或更多个因素，来降低和/或延缓黑素的产生。
皮肤色素形成的机理和汗毛和头发的色素形成的机理，即黑素的形成，特别复杂，从图式上看包括以下几个主要步骤酪氨酸→多巴→氨基二氧环己二烯丙酸→多巴色素→黑素酪氨酸酶(单酚二羟基苯丙氨酸氧的氧化还原酶EC 1.14.18.1)是该反应序列涉及的主要酶。它特别催化了酪氨酸酶转化为多巴(二羟基苯丙氨酸)的反应和多巴转化为氨基二氧环己二烯丙酸的反应。该酪氨酸酶仅当其处于成熟状态，在某些生物因子的作用下才起作用。
如果一种物质直接影响表皮黑素细胞的活力，就认为该物质是脱色素的，在表皮黑素细胞中发生了黑素生成作用，和/或它或者通过抑制黑素生成中涉及的一种酶，或者通过作为化学化合物中的一种结构类似物而被嵌入到黑素合成链中，而该链可能被阻塞并保证了脱色素作用，因而阻碍了黑素的生物合成。
通常用作脱色素剂的物质更具体地是氢醌及其衍生物，具体地是它的像氢醌一甲基醚和一乙基醚之类的醚。尽管它们具有某种程度的功效，但不幸的是，这些化合物由于它们的毒性而并不是没有副作用的，这使得它们难以使用或者使用起来更危险。这种毒性产生于这一事实，即它们通过杀死细胞而干扰了黑素生成的基本机理，因而有扰乱其生物环境的危险，因此迫使皮肤通过产生毒素来消除它们。
因而，氢醌是一种特别刺激并毒害黑素细胞的化合物，许多创造者已设想全部替换或局部替换。
为了克服上面提到的缺点，已设想，例如使用活性化合物的衍生物。因而，文件US-A-4 526 779描述了氢醌的脂肪酸酯作为脱色素剂的使用。不幸地是，这些衍生物比氢醌的活性小。
人们一直在寻找黑素生成机理中不涉及的物质，但该物质通过防止酪氨酸酶的活化而影响它的上游，因此该物质具有小得多的毒性。曲酸通常被用作酪氨酸酶活化抑制剂，这种配合了铜的酸存在于该酶的活性区域中。不幸地是，这种化合物能够导致过敏反应(“曲酸在皮肤护理产品中的接触过敏”，Nakagawa M.等人，in Contact Dermatitis，Jan.95，Vol 42(1)，pp.9-13)。另外，这种化合物在溶液中不稳定，这使含有这种化合物的组合物的生产有点复杂。
为了治疗在怀孕期间或雌激素—孕激素避孕期间发生的由黑素细胞极度活跃引起的局部黑素过度生成，像自发的黑斑病(怀孕期间的“怀孕斑”或黄褐斑)，由良性黑素细胞极度活跃和增生引起的局部黑素过度生成，像已知为光化性雀斑的年老的黑斑，可能是由于光敏作用或伤后愈合而造成的偶发性黑素过度生成或脱色素作用，以及像白斑之类的某些白斑病，更特别地设法使用无害的具有良好功效的皮肤脱色素物质。对后者来说，愈合能够产生使皮肤表面颜色更浅和白斑病的伤疤，不能使皮肤上的伤口部分再变黑，为了使皮肤成为一个整体、肤色均匀洁白，对剩余的正常皮肤部分进行脱色素。
因而，需要一种新的用于漂白人体皮肤、汗毛和/或头发的试剂，该试剂像已知的试剂一样有效，但它没有它们的缺点，即该试剂不刺激、没有毒和/或对皮肤不过敏，并且该试剂在组合物中稳定。
意想不到地是，本申请人已发现某些熊果苷酯类具有抑制黑素合成的性质，因此能够影响皮肤色素生成和斑的形成，而不具有毒性。考虑到这些化合物中的在酶的认识中很重要的熊果苷的自由芳族羟基作用被酯基所掩蔽，并考虑到仍然保留着脱色素作用，而这一相同的被像葡萄糖之类的糖基所阻塞的芳族羟基使分子保留了它们的脱色素作用，所有这些都使人更惊奇。因而，例如，二-o-β-吡喃葡萄糖-1，4-氢醌没有脱色素作用。
无可否认地，文件EP-A-597 776描述了根据本发明使用的化合物及其在化妆、皮肤科、口腔牙齿或食品部分中的应用。但是，它并没有描述这些化合物的脱色素作用。
因而本发明的目的是使用至少一种化学式(1)的熊果苷单酯
式中R代表具有5-21个碳原子的直链或支链饱和烷基、具有5-21个碳原子的链烯基或具有9-21个碳原子的多烯烃基(alcapolyényle)，该熊果苷单酯用在脱色素和/或漂白人体皮肤和/或从皮肤上除去色素斑和/或脱色素汗毛和/或头发的化妆和/或皮肤科组合物中，和/或用在这些组合物的生产中。
本发明的目的还在于这些熊果苷酯类在化妆和/或皮肤科组合物中和/或这些组合物的生产中，作为酪氨酸酶抑制剂和/或黑素合成的使用。
最后，本发明的目的是脱色素和/或漂白人体皮肤、汗毛或头发的化妆和/或皮肤病学方法，该方法在于将生理上可接受的介质中的化学式(I)的酯涂敷到皮肤、汗毛或头发上。
根据本发明，直链或支链烷基优选地具有6-18个碳原子。优选地，其中R的烷基的RCO基代表一个选自于己酰基、癸酰基、十二烷酰基和十六烷酰基的基。
术语链烯基被理解为指的是一个含有烯的不饱和的不饱和基。链烯基优选地具有6-18个碳原子。优选地，其中R是链烯基的RCO基代表油酰基。
术语多烯烃基被理解为指的是一个含有几个烯的不饱和，具体地是2或3个烯的不饱和的不饱和基。具体地，多烯烃基是一个二烯或三烯基并优选地有12-20个碳原子。更具体地，其中R是一个多烯基的RCO基是亚油酰基。
在与通式(I)相一致的熊果苷单酯类中，可以特别提及的是4-己酰基羟苯基-β-D-葡萄糖、4-癸酰基羟苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷酰基羟苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷酰基羟苯基-β-D-葡萄糖、4-油酰基羟苯基-β-D-葡萄糖和4-亚油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖。也可使用这些化合物的混合物。
在本发明的脱色素组合物中，化学式(I)的单酯类的量必须是保证达到意图得到的效果的有效量。例如，这个量能够是0.001-10％，优选地是0.005-5％的组合物总重量。
含有本发明化合物的组合物含有适于局部施用的生理上可接受的介质，即一种与皮肤、头发和汗毛相容的介质，并组成了用于局部施用的漂白和/或脱色素的化妆和/或皮肤科组合物。
本发明的组合物可以是任何通常用于局部施用的药物形式，具体地是含水形式、含水-醇或油状溶液形式、水包油或油包水或多相乳状液形式、含水或油状凝胶、液体、糊状或固体无水产品、两相产品、借助于小球的含水相中的油的分散体，这些小球可能是聚合的像毫微小球和毫微胶囊之类的聚合颗粒，更好的是离子和/或非离子型的液体载体。
该组合物可以相对地是流体，有白色的外观或是有色的膏、软膏、奶液、露、清液、糊或泡沫。它可以任选地以气溶胶形式被涂敷到皮肤上。它还可以是固体形式例如棍的形式。
本发明的组合物可含有通常浓度的在化妆或皮肤病学领域中通常使用的任何组合。这些组分具体地选自于脂肪物质、防腐剂、胶凝剂、香料、乳化剂、水、抗氧化剂、填料、活性剂(亲水或亲油)、防晒剂及其混合物。
作为可在本发明中使用的脂肪物质，可提及的有矿物油(液体石油膏)、植物天然油类、动物源的油类、合成油类(肉豆蔻酸异丙酯)、2-乙基己醇鲸蜡基硬脂酸酯、硅油类和氟化油类。还可使用脂肪醇(2-己基-1-癸基醇、鲸蜡醇)、脂肪酸(硬脂酸)和蜡及其混合物。
作为可在本发明中使用的乳化剂，可以提及的例如是像聚乙二醇硬脂酸酯之类的聚乙二醇的脂肪酸酯，和像甘油硬脂酸酯之类的甘油的脂肪酸酯，及其混合物。例如可以提及的有PEG-100硬脂酸酯和甘油硬脂酸酯的混合物，它以Arlacel 165的名字由ICI公司出售。
作为亲水胶凝剂，可具体提及的有羧乙烯基聚合物(丙烯酸聚合物)、像丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物之类的丙烯酸共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然胶和粘土，作为亲油胶凝剂，可以提及的有像膨润土之类的改性粘土、脂肪酸的金属盐、疏水二氧化硅和聚乙烯。
可具体用作活性剂的是像聚醇类(甘油、丙二醇)之类的的润湿剂、维生素、溶角蛋白剂和/或脱皮剂(水杨酸及其衍生物)、α-羟基酸、抗坏血酸及其衍生物)、消炎剂、镇痛剂及其混合物。如果发生了不相容，可以把这些活性剂掺合成小球，具体地是离子或非离子囊和/或毫微颗粒(毫微胶囊和/或毫微小球)，以使它们与组合物中的其他化合物分离。
一项试验证明了根据本发明使用的化合物作为脱色素剂的活性，与曲酸的活性进行了对比。
根据由本申请人提出的专利申请FR-A-2 734 825和由R.Schmidt、P.Krim和M.Requin所著的文章Analyses Biochimiques 235(2)，113-18(1996)中所描述的程序，在共同培养的角质细胞和黑素细胞上进行该试验。
确定每一种试验化合物的IC50值，即观察到抑制50％的黑素生成的每种化合物的微摩尔浓度(μM)。
熊果苷在本试验中具有相当于曲酸的IC50。
这个表表明根据本发明使用的化学式(I)的化合物比曲酸更有效。另外，它们具有对角质细胞和黑素细胞没有毒害的优点，这正是现有的脱黑素剂的缺点。
而且，该试验显示出二-O-β-吡喃葡萄糖-1，4-氢醌没有脱色素作用。
将借助于以下的实施说明本发明。给出的浓度以重量百分比计。实施例1水包油乳剂—4-十六烷酰基苯基-β-D-葡萄糖 0.05％—2-乙基己醇鲸蜡基硬脂酸酯/肉豆蔻酸异丙酯(90/10) 2％—液体石油膏7.5％—防腐剂0.2％—羧乙烯基聚合物0.35％—三乙醇胺 1.05％—甘油 3％—丙二醇8％—2-己基-1-癸醇 1％—鲸蜡醇0.1％—硬脂酸1.4％—Arlacel 165 2％—水适量100％每日涂敷所得到的膏可使皮肤得到漂白。
权利要求
1.至少一种化学式(I)的熊果苷单酯的应用
式中R代表具有5-21个碳原子的直链或支链饱和烷基、具有5-21个碳原子的链烯基或具有9-21个碳原子的多烯烃基(alcapolyenyl)，该熊果苷单酯用在脱色素和/或漂白人体皮肤和/或从皮肤上除去色素斑和/或脱色素汗毛和/或头发的化妆和/或皮肤科组合物中，和/或用在这些组合物的生产中。
2.至少一种化学式(I)化合物衍生物的应用
式中R代表具有5-21个碳原子的直链或支链饱和烷基、具有5-21个碳原子的链烯基或具有9-21个碳原子的多烯烃基，这种衍生物作为酪氨酸酶抑制剂和/或黑素合成抑制剂用在化妆和/或皮肤科组合物中，和/或用在这些组合物的生产中。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于R代表具有6-18个碳原子的烷基或链烯基。
4.根据上述权利要求中的任一权利要求所述的应用，其特征在于RCO选自于己酰基、癸酰基、十二烷酰基、十六烷酰基、油酰基和亚油酰(linoleoyl)。
5.根据上述权利要求中的任一权利要求所述的应用，其特征在于化学式(I)的单酯选自于4-己酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-癸酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖和4-亚油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖及其混合物。
6.根据上述权利要求中的任一权利要求所述的应用，其特征在于化学式(I)的单酯以0.001-10％的组合物总重量的量存在。
7.根据上述权利要求中的任一权利要求所述的应用，其特征在于该组合物还含有至少一种选自于脂肪物质、防腐剂、胶凝剂、香料、乳化剂、水、抗氧化剂、填料、防晒剂和活性剂的组分，及其混合物。
8.根据上述权利要求所述的应用，其特征在于活性组分选自于润湿剂、维生素、溶角蛋白剂和/或脱皮剂、消炎剂和镇痛剂，及其混合物。
9.脱色素和/或漂白人体皮肤、汗毛或头发的化妆方法，其特征在于包括将在生理上可接受的介质中的至少一种化学式(I)的衍生物涂敷到皮肤、汗毛或头发上
式中R代表具有5-21个碳原子的直链或支链饱和烷基、具有5-21个碳原子的链烯基或具有9-21个碳原子的多烯烃基。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于所述衍生物以0.001-10％的组合物总重量的量存在。
11.根据权利要求8或9的方法，其特征在于化学式(I)的衍生物选自于4-己酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-癸酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十二烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-十六烷酰氧基苯基-β-D-葡萄糖、4-油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖和4-亚油酰氧基苯基-β-D-葡萄糖及其混合物。
全文摘要
本发明涉及在局部施用的组合物中使用熊果苷单酯类作为人体皮肤、汗毛和/或头发的脱色素剂和/或漂白剂。本发明还涉及脱色和/或漂白人体皮肤、汗毛和/或头发的方法,该方法在于向皮肤、汗毛和/或头发施用在生理上可接受的介质中含有的至少一种熊果苷单酯的组合物。
文档编号A61K8/00GK1208608SQ9811741
公开日1999年2月24日 申请日期1998年7月7日 优先权日1997年7月8日
发明者M·菲利佩 申请人:莱雅公司