专利名称：用于给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于向妇女或雌性动物给药睾酮和睾酮前体的阴道内给药装置。术语“前体”是指包括那些能够在体内容易转化为睾酮的化合物，此等转化过程形成的产物在临床和毒理学上都是可接受的，而且所述化合物具有某些如下定义的生理化学性质。具体而言，本发明涉及用于在较长的时间内基本上以零级速率给药睾酮或睾酮前体的阴道内给药装置，以缓解或治疗与睾酮缺乏有关的症状或者诱导超治疗浓度。
本发明的阴道内给药装置特别适用于缓解或治疗与睾酮缺乏有关的症状，其可作为单独的治疗方案，或者作为与雌激素或雌激素/孕激素组合给药装置有关的激素替代治疗中的一员。与外源性雌激素结合进行的睾酮替代治疗的临床效用自1950年就已有报道[2]。但是，本发明可在例如具有AIDS消瘦综合症或骨质疏松症的患者中用于改善肌肉和/或骨质。另外，本发明可用作抗增殖剂，用于例如对抗乳腺癌、子宫内膜癌或子宫内膜异位，或者用于治疗泌尿生殖器或外阴病患。
在正常的绝经前健康妇女中，睾酮的血浆浓度在0.5-2.3nM(0.15-0.65ng/ml)之间，并具有中期峰值[1]。绝经前妇女中，睾酮缺乏可由于疾病、卵巢切除手术、肾上腺切除手术或外伤而引发。在绝经后妇女中，睾酮缺乏症主要由于雄烯二酮的肾上腺输出减少而增加，而雄烯二酮在体内外周转化为睾酮[1]。
睾酮可以油溶液或含水混悬液的形式通过肌肉内注射给药，但在通过该途径给药时，睾酮被快速吸收、代谢和排泄。睾酮酯的疏水性大于其游离甾体，并因而在肌肉注射给药时要比睾酮更缓慢地被吸收。然而，没有提供速率控制机理，而且肌肉内注射睾酮酯因此不能提供基本上零级的释放模式。
口服给药后，睾酮或睾酮衍生物易于被吸收，但由于相当大的肝部首过代谢，其效用较差。口服给药途径并不能实现在至少3周的时间中以基本上零级的释放模式释放药物。
GB-B-2 185 187和GB-B-2 161 073公开了睾酮可在优选24小时的时间中由柔性药贴透过人阴囊皮肤被吸收。用于向妇女透皮给药睾酮的基质(或者非速率控制)系统也是已知的[3]。该系统每日释放约1000μg的睾酮，产生平均为4-6nM的睾酮循环血浆浓度。透皮给药避免了肝部的首过代谢。但是，该透皮给药系统的外形尺寸较小，使得每几天就必须使用新的装置，有可能导致睾酮循环血清浓度的波动。另外，频繁的装置更换对患者来说也是不方便的，而且可能产生配合性的问题。虽然已知透皮给药系统能够保持基本上恒定的药物释放，但不可能用该方法在至少3周的时间中保持基本上零级的释放速率。
皮下植入包含睾酮(50或100mg)的片可使治疗持续至几个月，并因而在患者配合性和方便性方面是非常有利的。但是，皮下植入物有许多缺陷。具体而言，在嵌入和取出所述药片时都需要进行手术。另外，在嵌入部位会产生感染、疼痛和肿胀。再者，由于该系统外形尺寸的限制，不可能使睾酮植入物在至少3周的长时间内以基本上零级的释放模式来释放该激素。
可以想象出阴道内给药睾酮或睾酮前体可以克服与长期向妇女或雌性动物给药睾酮有关的许多问题。阴道途径避免了非令人所希望的肝部首过代谢。用此途径释放睾酮或睾酮前体非常类似于向全身循环系统自然地分泌睾酮。为实现在至少3周的长时间内以基本上零级的模式释放睾酮，以增强患者的配合性和方便性，可认为阴道内给药装置是最合适的给药装置。但是，现在根本没有任何一种这样的装置来释放睾酮。
虽然还存在其他的设计，阴道环的三种主要设计是(a)均匀或基质环，其中药物分布在聚合物基质中。该设计用于首先高速率释放药物，产生非生理性的循环血浆浓度，然后随着外环部分中的药物越来越少，药物释放速率降低。其结果是，该环设计不能在长的时间内实现基本上恒定(或者零级)地释放药物。
(b)管壳设计，其中药物包含在一个中空管中，该管处于无药物的中心单元和无药物的鞘或速率控制膜之间。与均匀环相比，该设计减少了药物大量释放。但是，储药池的外形尺寸有限，而且在需要相对较高的每日药物释放速率时，例如在超治疗浓度的睾酮治疗(即、睾酮替代疗法)中，无药物的中心单元、含药物的中空管(聚合物基质)以及速率控制鞘的直径，都使得该设计不能在至少3周的希望时间内持续地释放药物。当然，如果其他适应症需要较低的每日药物释放量时，该设计还是能够在至少3周的时间内持续释放药物。
(c)芯型设计，其中药物包含在芯中，该芯被无药的速率控制鞘包围。在该设计中，可实现高的药物负载量，而且芯和鞘的相对直径可使得相对于鞘设计实现更高的药物释放速率。相比于均匀环，该设计可降低药物的大量释放。可实现基本上零级的释放，而且因为该设计具有高的药物负载量，该释放可持续至少3周并最多至几个月的时间。
虽然本领域中早已知晓包含雌激素和/或孕激素的阴道内给药装置，但还没有文献报道为任何目的的包含睾酮的阴道内药物给药装置。尤其是阴道内给药装置对于本领域技术人员来说是已知的，而且给药睾酮的临床作用也是已知的。
对于在用于妇女或雌性动物的阴道内给药装置中掺入睾酮或睾酮前体的偏见至少有以下原因(a)用甲醇的表观渗透系数进行归一化时，睾酮透过阴道上皮的表观渗透系数较低[4]。实际上，表观渗透系数是一个药物能够被阴道中的水压层吸收并透过阴道上皮进入浆液(serosal)腔中的量度。例如与孕酮(0.93)和雌酮(1.00)相比，睾酮的表观渗透系数较低(0.29)，这教导我们，为在全身循环系统中释放临床有效浓度的睾酮，在透过阴道屏蔽膜时需要相对较高的浓度梯度[4]；(b)睾酮本身的水溶性较低—约为25μg/ml[4]，而且亲脂性更强的睾酮酯前体具有更低的水溶性，因此认为所能达到的浓度梯度不足以在全身循环系统中释放临床有效浓度的睾酮；以及
(c)缺乏有关在至少3周的长时间内以基本上零级方式释放的睾酮日剂量的知识，该剂量应使睾酮的全身循环浓度在所希望的范围内。
因此，本发明的一个新的方面是提供管壳或芯型的阴道内给药装置，该装置包括在聚合物基质中的睾酮或如下所述的睾酮前体，该基质被鞘包围。所述鞘是由与所述聚合物基质相同的材料制成的，或者由本领域中已知的其他合适的相容性材料制成的。以每日计算，所述装置能够在至少3周的时间中以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体。
在人用时，所述睾酮前体的生理化学性质必须使它们能够从阴道内给药装置中被释放出，其每日速率可将睾酮循环浓度恢复至绝经前的健康妇女中应有的正常生理范围(治疗浓度)内，或者诱导超治疗的浓度。例如，术语“睾酮前体”包括睾酮酯如睾酮的17β-烷醇酯，优选C1-C15饱和或不饱和的支链或直链烷醇酯，更优选为睾酮-17-乙酸酯和睾酮-17-丙酸酯。
虽然该阴道内装置可具有与阴道内给药于妇女或雌性动物以及与药物动力学所需要的要求相适应的任何形状和尺寸，本发明特别优选的装置是弹性阴道环。子弹形的阴道栓也是优选的。
优选的是，每日体外释放速率为至少100μg睾酮或者相当于100μg睾酮的睾酮前体，即可在最长至12个月的时间中以基本上零级的模式进行持续释放，所述每日释放速率能够使睾酮达到所希望的治疗或超治疗循环浓度。
更优选的是，本发明的阴道内给药装置能够以每日体外至少100μg的释放速率在至少3周并最多至12个月的时间中以基本上零级的模式释放睾酮。
有利的是，本发明的阴道内给药装置可包含其他的相容性药物活性成分。此等药物活性成分可包括但不限于天然或合成甾体，例如雌激素、孕激素和肾上腺皮质激素。
根据本发明的第二个方面，其提供制造管壳或芯型阴道内给药装置的方法，该装置具有外鞘以及包含用于给药于妇女或雌性动物的睾酮或如以下所述的睾酮前体的聚合物基质。所述方法包括以下步骤将睾酮或睾酮前体与聚合物混合形成聚合物基质，然后用鞘包围该聚合物基质，其中选择聚合物基质和鞘的相对量，并选择给药装置的几何形状，以便在至少3周的时间中每日基本上以零级的模式释放至少100μg睾酮或睾酮等价物。
本发明的阴道内给药装置可由一种或多种与睾酮或睾酮前体相容的生物相容性弹性体构成。当所述弹性体选自于室温硫化型的羟基端基有机聚硅氧烷时，可需要本领域中已知的合适交联剂和固化催化剂。二甲基聚硅氧烷组合物也可用作本发明之阴道内给药装置的弹性成分。
阴道内给药装置的几何形状的选择应使每日以基本上零级的模式释放的睾酮或睾酮前体至少为5000μg睾酮或睾酮等价物，优选在100-1500μg睾酮或睾酮等价物的范围内。术语“几何形状”包括装置的总尺寸以及药物/聚合物基质和鞘的相对尺寸。如果所述装置是环时，术语“几何形状”包括该环的总尺寸；该环的截面直径；聚合物基质(芯或管)直径与截面中总装置的直径的比值；以及聚合物基质(芯或管)的长度。
包含在聚合物基质中的睾酮或睾酮前体的百分负载量可在1-90w/w％之间变化。壳或芯形装置中药物负载量的唯一重要性仅在于确保在所有的时间中都有足够的药物存在，以便在所要求的持续药物释放期间保持药物释放的零级模式。因此，为在该装置的使用期中确保基本上零级的药物释放模式，所需要的药物负载量必须大大超过在规定的持续释放期间所要释放的药物总量。
如以下实施例所述，虽然已经提到睾酮或睾酮前体的水溶性较低，而且睾酮的表观渗透系数也低，但根据本发明的阴道内给药装置能够达到足够高的睾酮或睾酮前体水浓度，由此促进睾酮或睾酮前体沿浓度梯度通过被动扩散透过阴道上皮而被吸收。
现参考根据本发明之阴道内给药装置的总制造方法以及实施例来描述本发明的几个实施方案。应理解的是，这些实施例仅是用于进一步说明本发明，而不应认为是对本发明范围的限制。因此，例如，在此所用的注模技术可完全或部分地用能够制造相同最终产品的其他制造方法代替，例如挤出法，这对于本领域的技术人员是显而易见的。总制造方法如下制备弹性体混合物掺混97重量份的疏水性弹性聚合物和2.5重量份的交联剂-正丙基原硅酸酯，所述聚合物包含约25w/w％硅藻土作为填料。合适的疏水性弹性聚合物是辛酸亚锡固化的聚二甲基硅氧烷聚合物，其两个合适的例子为Dow Corning QCF7 3099和Nusil Med7.6382。
掺混85重量份的上述弹性体混合物、5重量份的硫酸钡和10重量份的睾酮或睾酮前体，由此形成活性混合物。
混合200重量份的上述活性混合物和1重量份的活化催化剂-辛酸亚锡，由此制备根据本发明之芯型阴道内给药装置的芯。将所得芯混合物注入在芯模中，然后在80℃下固化2分钟。接着打开所述模具，并取出和修整所述芯。
混合200重量份的弹性混合物和1重量份的活化催化剂如辛酸亚锡，由此形成鞘混合物。将所述鞘混合物注入在半环形的模具中，而该模具已包含前述制得的芯，然后在80℃下固化2分钟，由此制成本发明之半环形的阴道内给药装置。打开所述模具，然后取出并修整该半环。
将所述鞘混合物注入在完整环形的模具中，而该模具已包含前述制得的半环，然后在80℃下固化2分钟，由此制成本发明之完整环形的阴道内给药装置。打开所述模具，然后取出并修整该完整环。
如果药物负载量为10％或更少，可手工将芯混合物注入模具中。但是，随着药物负载量的增加，芯混合物的粘度也增加，而且此时必须将芯混合物挤入模具中。
使用合适尺寸的模具或挤出喷嘴，由此可按要求改变所述环的几何特征，而这对于本领域技术人员是显而易见的。
应理解的是，虽然在此未具体描述，可类似地制备管壳形的阴道内给药装置。实施例1根据总制造方法制备包含睾酮的环形阴道内给药装置，该环的几何形状为9mm(截面直径)，54mm(外径)，4.8mm(芯直径)，芯长度分别为30、60和90mm。实施例2根据总制造方法制备包含睾酮-17-乙酸酯的环形阴道内给药装置，该环的几何形状为9mm(截面直径)，54mm(外径)，4.8mm(芯直径)，芯长度分别为30、60和90mm。
实施例1和2的阴道环的体外释放特征见表1-4。根据总制造方法用各化合物制备4个相同的环，其中弹性混合物为辛酸亚锡固化的聚二甲基硅氧烷聚合物。在充足体积(250ml)的以下介质中在37℃的恒温下体外测试上述环的释放特征0.9w/v％盐水和1.0w/v％氯苄烷铵(BKC)水溶液。选择盐水介质的原因是，睾酮或具体的睾酮前体由阴道环向盐水中实质性释放的能力是其体内吸收特征的一个指标。选择包含氯苄烷铵的介质是在各阴道环的至少一种介质中确保“漏槽状态”。“漏槽状态”是指有效模拟体内活性血液灌注、并在任何给定的时间使药物透过含水边界层的扩散速率最大的状态。
因此，用线将各环悬在一个单独的封闭烧杯中，该烧杯包含溶解介质，并保持在37℃的恒温下。轻柔搅拌烧杯中的内容物，以防止在环的表面上形成流体静力层。24小时(±30分钟)后，将环取出，并悬挂在包含相同体积的新鲜溶解介质的烧杯中。每日重复该过程直至17天后。在每个24小时结束时，分析溶解介质样品中睾酮或睾酮前体的含量，其中参考合适的标准溶液，使用反相装填的HPLC，并在240nm处进行睾酮或睾酮-17-乙酸酯的UV检测。因为睾酮在储存期间发生少量的水解，通过分析睾酮和睾酮-17-乙酸酯来测定睾酮-17-乙酸酯的浓度。
对于睾酮的分析法的精度为低于2％RSD(相对标准偏差)，而对于睾酮-17-乙酸酯的分析法的精度为低于4％RSD。睾酮分析法的灵敏度为5μg/ml。
表1和2说明了在连续17天的时间中睾酮体外每日向盐水和BKC中的释放速率。“漏槽状态”对于0.9％盐水中的睾酮是明显的。
表3和4说明了睾酮前体--睾酮-17-乙酸酯体外每日向盐水和BKC中的释放速率。由于睾酮-17-乙酸酯的亲脂性更强，其体外向BKC中释放的速率明显高于向盐水中释放的速率，这表明在盐水中存在“非漏槽状态”，而仅在使用增溶介质如BKC时才出现“漏槽状态”。
向盐水中的体外释放数据(表1和3)证实对于睾酮和睾酮-17-乙酸酯有可期望的阴道液生物利用度。因此，尽管睾酮的水溶性较低，而且亲脂性更强的睾酮前体的水溶性更低，但在阴道上皮两侧还是令人惊奇地存在睾酮和睾酮-17-乙酸酯的合适浓度梯度。
表1向0.9％盐水中的体外释放(总睾酮)芯负载量10w/w％睾酮
表2向1.0％BKC中的体外释放(总睾酮)芯负载量10w/w％睾酮
<p>表3向0.9％盐水中的体外释放(总睾酮)芯负载量10w/w％睾酮-17-乙酸酯
表4向1.0％BKC中的体外释放(总睾酮)芯负载量10w/w％睾酮-17-乙酸酯
<p>向BKC的体外释放数据(表2和4)证实发生了透过阴道屏蔽膜的吸收，因此尽管睾酮的表观渗透系数较低，睾酮和睾酮-17-乙酸酯的全身生物利用度还是令人惊奇地存在。实施例3根据总制造方法制备包含睾酮的环形阴道内给药装置，该环的几何形状为7.6mm(截面直径)，56mm(外径)，4.5mm(芯直径)，芯长度分别为65、110和130mm。
本实施例之阴道环的体外释放特征见表5。使用实施例2中描述的方法，在足够体积(500ml-1L)的0.9w/v％盐水中在37℃的恒定温度下体外测试双份环的释放特征，不同之处在于时间延长为30天。
可以观察到，睾酮在30天的监控期以基本上零级的模式进行释放。
表5睾酮的体外释放(μg/天)<
ND未测得实施例4评估包含睾酮的环形阴道内给药装置的体内释放特征。具体而言，在4位妇女身上测试芯长度为65mm和110mm的实施例3的阴道环，所有妇女都有正常的基线睾酮浓度，而且至少已绝经1年。以固定的间隔测试睾酮浓度，所得的随时间的释放特征见
图1。在开始的滞后期后，在5天(第1次测量后的第1天)-28天(最后测量)中，在体内观察到基本上零级的释放。实施例5根据总制造方法制备包含睾酮-17-丙酸酯的环形阴道内给药装置，该环的几何形状为7.6mm(截面直径)，56mm(外径)，2mm(芯直径)，芯长度为90mm。
本实施例之阴道环的体外释放特征见表6。使用实施例2中描述的方法，在足够体积(1L)的0.9w/v％盐水中在37℃的恒定温度下体外测试双份环的释放特征，不同之处在于时间为26天，并在240nm处分析睾酮-17-丙酸酯。
表6睾酮-17-丙酸酯的体外释放
可观察到，在13天的滞后期后，睾酮-17-丙酸酯在13天的检测期中以基本上零级的模式释放。
具信，开始为滞后期而不是通常观察到的大量释放期，其原因是该环是新制成的，而且在使用前没有储存至少一个月的时间。
如果使用新制成的环，建议在使用前将该环浸泡在0.9w/v％盐水或自来水中至少5天。如果需要的话，该措施将缩短或消除滞后期。另外，此等滞后期也有可能是希望的，以使患者逐渐适应升高的睾酮浓度。在此情况下，应使用新制成且未经预浸泡的环。
在常规的商品中，推荐储存在室温下的环具有3年的使用期。因此，如果所制成的环并不是具体地立即用于某些临床适应症，这些新制成环中观察到的滞后期不会延长。
另一方面，如果环长时间地储存，首先会观察到大量释放期。如果将该环在0.9w/v％盐水或自来水中预浸泡24小时，此等大量释放期会被缩短或消除。
在高剂量应用时，睾酮-17-丙酸酯优于睾酮，这是因为释放量更大，由此仅需要更短的芯长度，并使得以基本上零级的模式共同给药其他的药物活性成分成为可能。实施例6如下制备如图2所示的包含睾酮的子弹形阴道栓将0.50g睾酮分散在4.50g弹性体混合物(100份作为弹性体基础的四丙氧基硅烷交联的硅氧烷(MED-6382，Nusil)和2.5份四丙氧基硅烷(NPOS))中。加入0.025g辛酸亚锡催化剂(活性混合物的0.5％)，充分混合，然后注入22.4mm×10.0mm的阴道栓模具中(图2中内部小的子弹(非连续轮廓线))。在60℃下固化该混合物5分钟，制备重量为1.1±0.1g的阴道栓，相当于每个阴道栓110mg的睾酮。
将包含2.5％催化剂的约4g非活性弹性体混合物注入37.2mm×21.6mm的阴道栓模具(图2中较大的子弹)中。将包含睾酮的阴道栓嵌入在较大阴道栓模具中的非活性弹性体混合物中。然后用过量的非活性弹性体混合物填充所述模具，并在60℃下固化5分钟，制造重量为9.0±0.3g的完整储药阴道栓。
体外释放特征见图3。使用实施例2中描述的方法，在足够体积(1L)的0.9w/v％盐水中在37℃的恒定温度下体外测试双份阴道栓的释放特征。在初始的大量释放期后，在较长的时间中观察到基本上零级释放睾酮。
据认为，如果需要，可在0.9w/v％盐水或自来水中预浸泡几天，由此可缩短或消除该大量释放期。参考文献1、Wilson，J.D.(1996)在Goddman和Gilman的治疗药理学基础雄性激素(Androgens.InGoddman and Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics)，第9版(Hardman，J.G.和Limbird，L.E.编辑).McGraw Hill，New York.第1441-1457页.
2、Greenblatt，R.B.等人(1950)临床内分泌和代谢杂志(Journal ofClinical Endocrinology and Metabolism)，第1015卷，47-52页。
3、Buckler，H.M.等人(1997).一种新型的向妇女透皮给药睾酮的给药装置的药代动力学.摘要.第14届英国内分泌学会联合会议(Pharmacokinetics of a novel transdermal delivery system for testosteronein women.Abstract.14thJoint meeting of British Endocrine Societies.)4、Chien，Y.W.(1982)新型给药系统(Novel Drug DeliverySystems)，Marcel Dekker，New York，第69-71页。
权利要求
1.一种适用于向女性给药的管壳或芯型阴道内给药装置，该装置包括在聚合物基质中的睾酮或睾酮前体，该基质被鞘包围，所述装置能够在至少3周的时间中每日以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体，所述睾酮或睾酮前体的生理化学性质必须使它们能够从所述装置中被释放出，其每日速率可将睾酮循环浓度恢复至正常生理范围内，或者诱导超治疗的睾酮浓度，而所述睾酮前体在体内被代谢并释放睾酮。
2.如权利要求1所述的阴道内给药装置，其中，所述睾酮前体是酯。
3.如权利要求2所述的阴道内给药装置，其中，所述酯是17β-烷醇酯，其优选选自于C1-C15饱和或不饱和的支链或直链烷醇酯。
4.如权利要求3所述的阴道内给药装置，其中，所述睾酮前体选自于睾酮-17-乙酸酯和睾酮-17-丙酸酯。
5.如权利要求1所述的阴道内给药装置，其中，所述装置能够在至少3周、并优选最多至12个月的时间中每日释放至少100μg睾酮或者相当于至少100μg睾酮的睾酮前体。
6.睾酮或睾酮前体在制备管壳或芯型阴道内给药装置中的应用，所述装置用于在至少3周的时间中进行基本上零级模式的释放，所述睾酮或睾酮前体的生理化学性质必须使它们能够从所述阴道内装置中以基本上零级的模式被释放出，其每日体外释放速率为至少100μg睾酮。
7.睾酮或睾酮前体在阴道内释放睾酮或睾酮前体以将睾酮循环浓度恢复至正常生理范围中的应用。
8.睾酮或睾酮前体在阴道内释放睾酮或睾酮前体以诱导超治疗浓度的睾酮中的应用。
全文摘要
一种适用于向妇女或雌性动物给药的管壳或芯型的阴道内给药装置。该装置包括在聚合物基质中的睾酮或睾酮前体,该基质被鞘包围,所述装置能够在至少3周的时间中以基本上零级的模式释放睾酮或睾酮前体。该装置中用于将睾酮循环浓度恢复至正常生理范围内,或者诱导超治疗的睾酮浓度。
文档编号A61P35/00GK1255056SQ98804913
公开日2000年5月31日 申请日期1998年5月7日 优先权日1997年5月7日
发明者克莱尔·帕斯莫尔, 克莱尔·吉利根 申请人:盖伦(化学制品)有限公司