专利名称：新的β－氨基和β－叠氮基羧酸衍生物、其制备及其作为内皮素受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备和应用。
内皮素是由21个氨基酸组成的肽，由血管内皮合成并释放。内皮素以三种异构形式存在，即ET-1、ET-2和ET-3。在下文中，“内皮素”或“ET”是指内皮素的一种或所有异构形式。内皮素是有效的血管收缩药，并且对血管张力具有很强的作用。已知血管收缩是由于内皮素与其受体结合引起的(Nature，332(1988)411-415；FEBS Letters，231，(1988)440-444，和Biochem.Biophys，Res.Commun.，154，(1988)868-875)。
内皮素增加的或异常的释放引起外周、肾和脑血管持续的血管收缩，这会导致疾病。如文献中所报道的，内皮素与许多疾病有关，这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合征、脑血管痉挛、中风、良性前列腺增生、动脉粥样硬化、哮喘和前列腺癌(J.Vascular Med.Biology 2，(1990)207，J.Am.Med.Association 264，(1990)2868，Nature 344，(1990)114，N.Engl.J.Med.322，(1989)，205，N.Engl.J.Med.328，(1993)1732，Nephron 66，(1994)373，Stroke 25，(1994)904，Nature 365，(1993)759，J.Mol.Cell.Cardiol.27，(1995)A234；Cancer Research 56，(1996)663，NatureMedicine 1，(1995)944)。
迄今为止，在文献中至少已经描述了两种内皮素受体亚型，ETA和ETB受体(Nature 348，(1990)730，Nature 348，(1990)732)。因此，抑制内皮素与一种或两种受体结合的物质应该对内皮素的生理学作用产生拮抗，因此是有价值的药物。
本发明的目的是提供与ETA和/或ETB受体结合的内皮素受体拮抗剂。本发明涉及式I的β-氨基和β-叠氮基羧酸衍生物
其中R1是四唑或下式基团
其中R的含义如下a)OR4基团，其中R4是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子或生理耐受的有机铵离子例如叔C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，其可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，这些基团可以带有1-5个卤原子；R4还可以是苯基，它可以带有1-5个卤原子和/或1-3个下列基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b)通过氮原子连结的5-元杂芳环，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，它们可以带有1或2个卤原子或1或2个C1-C4-烷基或者1或2个C1-C4-烷氧基；c)下式基团
其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个下列基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、巯基；d)下式基团
其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有如上在c)项下所述的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-卤代烷基或苯基，其是任选被取代的，特别是如在c)项下所列举的。
其它取代基具有以下含义A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；
R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟基烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连结在一起；C5-C6-环烷基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、含1-3个氮原子和/或一个硫或氧原子的5-或6-元杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，所有所述芳基可以被下述基团取代一次或多次例如1-3次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯基或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、羧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、二氧代亚甲基或二氧代亚乙基；C3-C8-环烷基，这些基团各自可以被下述基团一次或多次取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基或；R7通过4或5个CH2基团与R8连结，得到5-或6-元环；R8是氢、C1-C4-烷基；或者R8通过4或5个CH2基团与R7连结，得到5-或6-元环；
R9和R10可以相同或不同，它们是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，这些基团可以被卤素、羟基、巯基、羧基、氰基取代；或者CR9或CR10如对R11所述与CR11连结，得到5-或6-元环；R11是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羟基、羧基、氰基、氨基、巯基；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，这些基团可以被下述基团一次或多次取代卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、氨基、C1-C4-烷氧基；或者CR11与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基环或亚烯基环，它们可以被一个或两个C1-C4-烷基取代，并且其中一个或多个亚甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置换。
此处和下文中使用的定义为碱金属是例如锂、钠、钾；碱土金属是例如钙、镁、钡；有机铵离子是质子化的胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、二乙基胺或哌嗪；C3-C8-环烷基是例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基可以是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-链烯基可以是直链或支链的，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-链烯氧基可以是直链或支链的，例如烯丙氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直链或支链的，例如2-丙炔-1-基氧基、2-丁炔-1-基氧基或3-丁炔-2-基氧基；C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C5-烷基羰基可以是直链或支链的，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直链或支链的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基或正丁氧羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；C3-C8-链烯基可以是直链或支链的，例如1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯-4-基、2-丁烯-3-基、1-戊烯-5-基、1-己烯-6-基、3-己烯-6-基、2-庚烯-7-基或1-辛烯-8-基；C3-C8-炔基可以是直链或支链的，例如1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基、2-丁炔-4-基、2-戊炔-5-基、3-己炔-6-基、2-庚炔-7-基、2-辛炔-8-基；卤素是例如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可以释放式I化合物的那些化合物(称作前药)。
优选的前药是在某些体腔如胃、肠、血液循环系统、肝中的条件下发生释放的那些物质。
化合物I及制备化合物I的中间体，例如II和III，可以具有一个或多个不对称取代的碳原子。这类化合物可以以纯的对映体或纯的非对映体或其混合物形式存在。优选的是使用对映异构纯的化合物作为活性成分。
本发明还涉及上述羧酸衍生物在制备药物、特别是制备ETA和/或ETB受体抑制剂中的应用。该类新化合物适于用作本文开头定义的拮抗剂。
由环氧化物III开始制备其中A是叠氮基的式II化合物(IIa)，所述环氧化物III可以例如按照WO 96/11914所述方法合成。然后这些环氧化物III与叠氮化物如叠氮化钠反应。通过式III化合物与叠氮化物以大约1∶1至1∶7的摩尔比在20-150℃进行该反应制得IIa。
该反应还可以在稀释剂存在下进行。为此，可以使用所有对反应物惰性的溶剂。
所述溶剂的实例是脂族的、脂环族的和芳族的烃，它们各自可以任选被氯代，例如己烷、环己烷、石油醚、石油英、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、氯乙烷和三氯乙烯，醚类如二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、二噁烷和四氢呋喃，腈类例如乙腈和丙腈，酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮，亚砜和砜类例如二甲基亚砜和环丁砜。
此外，该反应优选在0℃至溶剂或溶剂混合物的沸点之间的温度范围内进行。
催化剂的存在是有利的。合适的催化剂是强有机和无机酸以及路易斯酸。其实例包括硫酸、盐酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、乙醚合三氟化硼以及稀土族的三氟甲磺酸盐。
例如，通过其中取代基具有所述含义的式IIa的羧酸衍生物与式IV化合物反应，可以制备其中A是叠氮基的式I的新化合物(Ia)。
式IV中的R12是卤素或者R13-SO2-，其中R13可以是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基或苯基，并且本文开头所述的条件适用于W、X、Y、Z和Q。该反应优选在惰性溶剂或稀释剂中，加入合适的碱即影响中间体IIa脱质子化作用的碱，在室温至溶剂的沸点之间的温度范围内进行。
式IV化合物是已知的，其中某些化合物可以购买到或者可以按照一般公知的方法制备。
通过用两当量合适的碱使其中R1是COOH的中间体IIa脱质子，并与式IV化合物反应，可以直接得到其中R1是COOH的Ia类化合物。该反应也可以在惰性溶剂中、在室温至溶剂的沸点之间的温度范围内进行。
可以使用的碱是碱金属或碱土金属氢化物例如氢化钠、氢化钾或氢化钙，碳酸盐如碱金属碳酸盐例如碳酸钠或碳酸钾，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，有机金属化合物例如丁基锂，或者碱金属氨化物例如二异丙基氨基锂或氨基锂。
其中A是氨基的式I的新化合物(Ib)是由化合物Ia制备的。通过式Ia化合物与氢在催化剂如钯或铂存在下、在溶剂中、在20-100℃的温度下反应进行该制备。化合物Ia也可以在三苯膦存在下转化为Ib。
如果R1是酯，可以通过一般公知的方法将式Ib中的氨基烷基化或转化为酰胺。然后用酸或碱将酯基裂解得到羧酸。
也可以通过用胺开环，由环氧化物III直接制备其中A是取代胺的式II化合物(IIc)。然后可以如上所述将物质IIc与IV反应，得到新的式I化合物。
式I化合物也可以由相应的羧酸，即其中R1是COOH的式I化合物制备，首先以常规方法所述羧酸转化为活化形式例如酰卤、酸酐或酰咪唑，然后将后者与合适的羟基化合物HOR4或磺酰胺H2NSO2R6反应。该反应在常规溶剂中进行并且通常需要加入碱，此时上面提及的那些碱是适用的。这两个步骤还可以简化，例如，在脱水剂如碳化二亚胺存在下将羧酸与羟基化合物或磺酰胺反应。
此外，式I化合物也可以由相应羧酸的盐制备，在所述相应羧酸的盐中，R1是COR并且R是OM，其中M可以是碱金属阳离子或等价的碱土金属阳离子。这些盐可以与许多式R-D化合物反应，其中D是常规的离核试剂离去基团例如卤素如氯、溴、碘或者芳基-或烷基磺酰基(它们是未取代的或者被卤素、烷基或卤代烷基取代的)例如甲苯磺酰基和甲磺酰基，或者其它等价的离去基团。具有活性取代基D的式R-D化合物是已知的或者可以容易地用一般专业知识获得。该反应可以在常规溶剂中、有利地加入碱进行，在这种情况下，上面提及的那些碱是适用的。其中R1是四唑的式I化合物可以采用与WO 96/11914中所述类似的方法、由相应的羧酸(R1＝COOH的式I)制备。
在某些情况下，必需使用一般公知的保护基技术来制备新的化合物I。如果，例如A是HOCH2CONH-，可以首先以苄基醚的形式保护羟基，然后在反应过程中的适当阶段将其裂解。
通过用合适的对映异构纯的碱对外消旋或非对映异构的式I和II化合物进行常规的外消旋体拆分，可以得到对映异构纯的式I和II化合物，例如，如WO 96/11914中所述的那样。
从生物学作用角度考虑，不管是纯的对映体还是纯的非对映体或其混合物，优选的式I羧酸衍生物是其中的取代基具有下述定义的那些化合物A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；
Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；此外，对于Q来说，除了上述条件之外，下面的条件也适用如果Q＝CR11，则Y＝CR10并且X＝CR9；R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2-、NH-或N-烷基在邻位连结在一起；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、含1-3个氮原子和/或一个硫或氧原子的5-或6-元杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，所有所述芳基可以被下述基团取代一次或多次例如1-3次卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、羟基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亚甲基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或二氧代亚乙基；C3-C8-环烷基，这些基团各自可以被下述基团一次或多次取代卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；R8是氢；R9和R10可以相同或不同，它们是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基，这些基团可以被卤素、羟基、巯基、氰基取代；或者CR9或CR10如对R11所述与CR11连结，得到5-或6-元环；R11是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、氰基；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基，这些基团可以各自被下述基团一次或多次取代卤素、氰基、C1-C4-烷氧基；或者CR11与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基环或亚烯基环，它们可以被一个或两个C1-C4-烷基取代，并且其中一个或多个亚甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置换。
不管是纯的对映体还是纯的非对映体或其混合物，特别优选的式I化合物是其中的取代基具有下述定义的那些化合物A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；并且如果Q＝CR11，则Y＝CR10并且X＝CR9；R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或者苯基，其可以被一个或多个例如1-3个卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基取代；或者苯基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连结在一起；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、羟基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、C3-C8-环烷基、含1-3个氮原子和/或一个硫或氧原子的5-或6-元杂芳氧基或杂芳基、苯氧基或苯基，其中所述芳基可以被下述基团取代一次或多次例如1-3次卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苯基或萘基，它们各自可以被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、苯氧基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、二氧代亚甲基或二氧代亚乙基；C5-C6-环烷基，这些基团各自可以被下述基团一次或多次取代C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基；R8是氢；R9和R10可以相同或不同，它们是氢、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基，它可以被卤素取代；或者CR9或CR10如对R11所述与CR11连结，得到5-或6-元环；R11是氢、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、氰基；C1-C4-烷基，它可以被卤素一次或多次取代；或者CR11与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基环或亚烯基环，它们可以被一个或两个C1-C4-烷基取代，并且其中一个或多个亚甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置换。
本发明化合物对下列疾病提供了潜在的治疗作用高血压、肺动脉高血压、心肌梗塞、慢性心衰、心绞痛、急/慢性肾衰、肾功能不全、脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素性休克、内毒素引起的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术后再狭窄、良性前列腺增生、缺血和中毒引起的肾衰或高血压、环孢菌素引起的肾衰、转移瘤和间质瘤生长、癌、前列腺癌、造影剂引起的肾衰、胰腺炎、胃肠道溃疡。
本发明还涉及由式I的内皮素受体拮抗剂和血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统抑制剂组成的组合产物。血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的抑制剂是血管紧张肽原酶抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂以及特别是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂。
该组合产物可以以一种药物剂型给药，或者以时间和空间分离的方式给药。
对于给药剂量和方式需要考虑的因素与相应的单一物质相同。
这些组合产物特别适用于治疗和预防高血压及其后遗症，以及用于治疗心衰。
本发明还涉及该新化合物在光亲和标记内皮素受体中的应用。特别适用于该目的的是那些其中A是叠氮基的式I化合物。
在下述实验中显示了该化合物的良好功效受体结合研究将克隆的人表达ETA或ETB受体的CHO细胞用于结合研究。
膜制备使表达ETA或ETB受体的CHO细胞在加有10％胎牛血清(PAALaboratories GmbH，Linz，No.A15-022)、1mM谷氨酰胺(Gibco No.25030-024)、100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素(Gibco，Sigma No.P-0781)的DMEM NUT MIX F12培养基(Gibco，No.21331-020)中生长。48小时后，用PBS洗涤该细胞，并在37℃、用含0.05％胰蛋白酶的PBS培养5分钟。然后用培养基进行中和，并以300×g离心收集细胞。
为了制备膜，将细胞浓度调节至108细胞/毫升缓冲液(50mMTris·HCl缓冲液，pH 7.4)，然后用超声Branson Sonifier 250(40-70秒/恒定的/输出20)分解。
结合分析为了进行ETA和ETB受体结合分析，以每份分析混合物50μg蛋白的浓度将制得的膜悬浮在培养缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，含5mMMnCl2、40μg/ml杆菌肽和0.2％BSA)中，并且用25pM[125I]-ET1(ETA-受体分析)或25pM[125I]-ET3(ETB-受体分析)在有或没有实验物质存在下、于25℃进行培养。用10-7M ET1测定非特异性结合。30分钟后，在Skatron细胞收集器(Skatron，Lier，Norway)中、经GF/B玻璃纤维滤器(Whatman，England)过滤，分离游离的和结合的放射配体，并用冰冷却的Tris-HCl缓冲液(pH 7.4，含0.2％BSA)洗涤滤出物。用Packard 2200 CA液体闪烁计数器对滤器上收集的放射性定量。
ET拮抗剂的体内实验用异戊巴比妥将重250-300克的雄性SD大鼠麻醉，人造通风、切断迷走神经(vagotomized)并刺毁脑脊髓。在颈动脉和颈静脉插管。
为对照组动物静脉内给药1μg/kg ET1，导致血压长期持续明显升高。
在施用ET1之前30分钟，给实验组动物静脉内注射(1毫克/千克)实验化合物。为了测定ET-拮抗性质，将实验组动物的血压变化与对照组动物进行比较。
ET受体拮抗剂的口服实验预先给体重250-300克的血压正常的雄性大鼠(Sprague Dawley，Janvier)口服实验物质。80分钟后，用尿烷将动物麻醉，并在颈动脉(以测量血压)和颈静脉(以施用大内皮素/内皮素1)插管。
经过稳定期之后，经静脉施用大内皮素(20μg/kg，给药体积0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，给药体积0.5ml/kg)。连续记录血压和心率30分钟。将明显和长时间的血压变化计算为曲线下面积(AUC)。为了测定实验物质的拮抗作用，将用该物质处理的动物的AUC与对照组动物进行比较。
该新化合物可以按照常规方法经口服或非经胃肠道(皮下、静脉内、肌肉内、腹膜内)给药。也可以经鼻咽腔蒸汽或喷雾给药。
给药剂量取决于患者的年龄、疾病状况和体重以及给药方式。一般来说，活性成分的每日口服剂量是约0.5-50毫克/千克体重，每日非肠道给药剂量是约0.1-10毫克/千克体重。
该新化合物可以以常规的固体或液体药物形式给药，例如未包衣的或者(膜)包衣片、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液、油膏、乳膏或喷雾剂。这些剂型可以按照常规方法制备。为此，将活性成分与常规药物助剂例如片剂粘合剂、增量剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧化剂和/或抛射气体(参见，H.Sucker等Pharmazeutische Technologie，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)一起进行加工。由此方法得到的给药剂型通常含有0.1-90％(重量)活性成分。
合成实施例实施例12-羟基-3-叠氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯将3.8克(59.0毫摩尔)叠氮化钠和3.1克(59.0毫摩尔)氯化铵加至80毫升甲醇中。向该悬浮液中加入5克(19.7毫摩尔)3，3-二苯基-2，3-环氧丙酸甲酯，然后在室温搅拌48小时。将该混合物浓缩，加入水，并用乙酸乙酯萃取该水相几次。然后将合并的有机相经硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂，残余物经色谱纯化。分离得到1.2克(4毫摩尔，产率21％)纯的产物。
熔点102-103℃1H-NMR(200MHz)7.2ppm(10H，m)，5.1(1H，d)，3.5(3H，s)，3.4(1H，d).
实施例22-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-叠氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯在20毫升DMF中将930毫克(6.7毫摩尔)碳酸钾、1.4克(6.7毫摩尔)4-甲氧基-6-甲基-2-甲磺酰基嘧啶和2.0克(6.7毫摩尔)2-羟基-3-叠氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯混合。在80℃搅拌该混合物2小时。冷却，加入水，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥，蒸发除去溶剂。分离粗品油2.9克并直接进行下一步反应。
实施例32-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯将2.8克(6.7毫摩尔)2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-叠氮基-3，3-二苯基丙酸甲酯溶解在20毫升/40毫升甲醇/乙酸乙酯中，加入一刮勺尖钯碳。用氮吹扫装置后用氢吹扫，然后在大气压和室温下搅拌该溶液3小时。转化完全后，滤出钯碳，并蒸发除去溶剂。分离出2.9克结晶并直接进行下一步反应。
实施例42-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸(I-375)向6.4毫升二噁烷和3.2毫升1N氢氧化钾溶液的混合物中加入840毫克(2.1毫摩尔)2-(4-甲氧基-6-甲基-2-嘧啶基氧基)-3-氨基-3，3-二苯基丙酸甲酯，并在80℃搅拌该混合物2小时。冷却，加入水并进行酸化，然后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥合并的有机相，蒸发除去溶剂。将残余物与乙醚一起搅拌，分离得到190毫克(0.5毫摩尔，产率25％)结晶。
1H-NMR(360MHz/DMSO/303K)7.7ppm(1H，breit)，7.4(4H，m)，7.2(6H，m)，5.91H，breit)，5.1(1H，s)，3.2(3H，breit)，2.1(3H，s).
1H-NMR(360MHz/DMSO/323K)7.7PPm(1H，breit)，7.4(4H，m)，7.2(6H，m)，5.9(1H，s)，5.1(1H，s)，3.2(3H，s)，2.1(3H，s).
3-氢-2-羟基-2-甲基-1H-环戊二烯并[I]菲的制备将8.83ml溴化甲基镁的3M乙醚(26.49mmol)溶液在保护气体下滴加到5.00g 2，3-二氢-2-氧代-1H-环戊二烯并[I]菲(21.19mmol)在20ml乙醚中的悬浮液内。回流3小时后，产物通过小心地加入10ml 2N盐酸进行水解。用乙醚萃取混合物3次，用饱和的NaHSO3溶液，饱和的NaHCO3溶液和少量水，与有机相一起摇动，在Na2SO4上干燥，蒸发溶液得到无色的固体。
产率4.68g(89％)MS M+248m/e(33％)M+-CH3CO205m/e(100％)NMR(CDCl3，600MHz)
1H-2-甲基环戊二烯并[I]菲的制备将4.56g 3-氢-2-羟基-2-甲基-1H-环戊二烯并[I]菲(18.39mmol)在水分离器中与0.25g对甲苯磺酸一水化物在300ml甲苯中加热1小时进行脱水。在用乙醚稀释后，绿兰色的溶液变成微红色。得到的溶液与饱和的碳酸氢钠溶液一起摇动，用硫酸镁干燥并蒸发。这样得到浅褐色的物质，该物质可以通过充填闪蒸硅胶(石油醚∶乙酸乙酯)的多孔玻璃过滤器快速过滤进行提纯。
产率4.02g(95％)MS M+230m/e(100％)M1-Me215m/e(38％)元素分析C18H14C(计算)93.87(发现)93.63H(计算)6.13(发现)6.17NMR(250MHz CDCl3)
1H-2-苯基环戊二烯并[I]菲的制备将1g 2，3-二氢-2-氧代-1H-环戊二烯并[I]菲(4.31mmol)在100ml甲苯的溶液在0℃滴加到2ml溴化苯基镁的3M乙醚(6mmol)溶液中。让混合物升至室温并搅拌2小时。用饱和的氯化铵溶液水解后，混合物用乙醚萃取，有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发至干。将残留物溶于100ml甲苯中，并与100mg对甲苯磺酸一起回流2小时。加入饱和的碳酸氢钠溶液后，用乙醚萃取混合物，有机相在硫酸镁上干燥并蒸发。在闪蒸色谱法分离后，(石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1)得到无色针状的1H-2-苯基环戊二烯并[I]菲。
产率0.45g(36％)MS M*+292m/e(100％)M+-Ph215m/e(6％)元素分析C23H16C(计算)94.48(发现)94.66H(计算)5.52(发现)5.63NMR(CDCl3，600MHz)<
制备1-三甲基甲硅烷基环戊二烯并[I]菲的一般方法将各环戊二烯并[I]菲(10mmol)一开始加到20ml四氢呋喃中，在冰中冷却的同时与10mmol正丁基锂的1.6M己烷溶液混合。让混合物升至室温，并搅拌过夜。将深绿色的溶液蒸发至干。
表I
实施例11如上所述对下列化合物进行结合分析，测定受体的结合数据。所得结果示于表2中。表2受体结合数据(Ki值)
权利要求
1.式I的β-氨基和β-叠氮基羧酸衍生物及其生理耐受的盐以及可能的对映异构纯和非对映异构纯的形式
其中R1是四唑或下式基团
其中R的含义如下a)OR4基团，其中R4是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子或生理耐受的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，它们是任选被取代的，CH2-苯基，它是任选被取代的，C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，它们是任选被取代的，或者苯基，它是任选被取代的；b)通过氮原子连结的5-元杂芳环；c)下式基团
其中k可以是0、1和2，p是1、2、3和4，并且R5是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基或者任选被取代的苯基；d)下式基团
其中R6是C1-C4-烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可以带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；C1-C4-卤代烷基或苯基，它们是任选被取代的。A是NR7R8或叠氮基；W和Z可以相同或不同，它们是氮或次甲基；条件是如果W和Z＝次甲基，则Q＝氮；X是氮或CR9；Y是氮或CR10；Q是氮或CR11；条件是如果Q＝氮，则X＝CR9并且Y＝CR10；R2和R3可以相同或不同，它们是苯基或萘基，它们是任选被取代的，或者苯基或萘基，它们通过直接的键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或SO2、NH或N-烷基在邻位连结在一起，C5-C6-环烷基，它是任选被取代的；R7是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、C1-C5-烷基羰基，这些基团可以是任选被取代的；苯基或萘基，它们是任选被取代的；任选被取代的C3-C8-环烷基；或者R7通过4或5个CH2基团与R8连结，得到5-或6-元环；R8是氢、C1-C4-烷基；或者R8通过4或5个CH2基团与R7连结，得到5-或6-元环；R9和R10可以相同或不同，它们是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，这些基团可以是任选被取代的；或者CR9或CR10如下所述与CR11连结，得到5-或6-元环；R11是氢、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、羟基、羧基、氰基、氨基、巯基；C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基，这些基团可以是任选被取代的；或者CR11与CR9或CR10一起形成5-或6-元亚烷基环或亚烯基环，它们可以是任选被取代的，并且其中一个或多个亚甲基可以各自被氧、硫、-NH或-N(C1-C4-烷基)置换。
2.权利要求1的β-氨基或β-叠氮基羧酸衍生物在治疗疾病中的用途。
3.权利要求2的化合物I作为内皮素受体拮抗剂的用途。
4.权利要求1的β-氨基或β-叠氮基羧酸衍生物I在制备治疗内皮素水平升高的疾病的药物中的应用。
5.权利要求1的β-氨基或β-叠氮基羧酸衍生物I在治疗慢性心衰、再狭窄、高血压、肺动脉高血压、急/慢性肾衰、脑缺血、良性前列腺增生和前列腺癌中的应用。
6.权利要求1的β-氨基或β-叠氮基羧酸衍生物I与血管紧张肽原酶-血管紧张肽系统的抑制剂如血管紧张肽原酶抑制剂、血管紧张肽II拮抗剂和特别是血管紧张肽转化酶(ACE)抑制剂、混合的ACE/中性内肽酶(NEP)抑制剂、β阻断剂组合的应用。
7.用于口服、非经胃肠或肠道内给药的药物制剂，就每单一剂量，除了常规的药物助剂之外，它还含有至少一种权利要求1的羧酸衍生物I。
8.式II化合物
其中基团R1、R2、R3和A的定义如权利要求1中所述。
9.式II化合物作为合成内皮素受体拮抗剂的原料的应用，
其中基团R1、R2、R3和A的定义如权利要求1中所述。
10.用作内皮素受体拮抗剂中结构单元的下式结构片段
其中基团R1、R2、R3和A的定义如权利要求1中所述。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的羧酸衍生物,其中各基团的定义如说明书中所述。本发明还涉及所述衍生物的制备及其作为内皮素受体拮抗剂的应用。
文档编号A61P13/08GK1261352SQ98806397
公开日2000年7月26日 申请日期1998年6月5日 优先权日1997年6月19日
发明者W·安贝格, A·克林, D·克林格, H·里歇特, S·赫根勒德, M·拉沙克, L·翁格尔 申请人:Basf公司