专利名称：反胺苯环醇及其盐以及它们的制备方法
背景技术：
本发明涉及新的、稳定且纯的反胺苯环醇(tramadol)衍生物、制备该物质的具体方法及其用途。本发明还涉及使用上述衍生物制备反胺苯环醇及其盐、特别是盐酸反胺苯环醇的方法。
反胺苯环醇是化合物cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，其盐酸盐的形式已被广泛用作镇痛药。
盐酸反胺苯环醇在中枢作用的镇痛药中具有特殊的地位，这是因为该活性物质是非常强的疼痛抑制剂，但没有类吗啡物质的已知副作用(T.Pharmacol.Exptl.Ther.267，331(1993))。
该化合物本身描述于US 3,652,589和UK 997,399中。反胺苯环醇是以cis-外消旋体形式作为主要合成产物而得到的。在已知的方法中，trans-外消旋体为反应混合物的次要组成。US 3,652,589描述了分离纯的cis-外消旋异构体的方法，其中蒸馏复杂的Grignard反应混合物，然后沉淀并过滤异构体的粗混合物。但是，仍有相当高浓度的trans-外消旋异构体存在于最终产物中。
US 5,414,129描述了由包含cis-外消旋异构体、trans-外消旋异构体和Grignard反应副产物的反应混合物中纯制和分离cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇-盐酸盐的方法。在该方法中，反应混合物在C2-C3醇中与盐酸溶液混合或者在具体的溶剂存在时与气态氯化氢混合。据称该方法可有效地选择性沉淀cis(+/-)-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇-盐酸盐。其给出了使用异丙醇的具体实施例，并称还成功地使用了以下溶剂作为替代物乙酸丁酯、MIBK、1-丁醇、1-戊醇、PAA(伯戊醇混合物)、1-己醇、环己醇、1-辛醇、2-乙基己醇、茴香醚。
但是，cis(+/-)异构体的产率仍相对较低，而且trans(+/-)异构体的含量在大多数情况下仍相对较高。
因此，仍需要制备纯的cis形式的反胺苯环醇的改进方法，使其不需要进一步的纯制步骤。
反胺苯环醇以cis或trans异构体的形式存在。在本发明的说明书中，cis-反胺苯环醇是指如下化学结构所表示的cis-反胺苯环醇的外消旋混合物
cis-反胺苯环醇发明简述根据本发明，其提供在此所定义的cis-反胺苯环醇的碱水合物。
本发明还提供所述cis-反胺苯环醇的碱水合物在制备盐酸反胺苯环醇的方法中作为中间体的应用。
本发明进一步提供所述cis-反胺苯环醇的碱水合物作为药物的应用。
另外，本发明提供包括所述cis-反胺苯环醇的碱水合物的药物组合物。该组合物可为经口、颊、局部和非胃肠道给药的形式，特别是非胃肠道给药的形式。
在另一方面，本发明提供制备纯cis-反胺苯环醇盐酸盐的方法，其包括以下步骤使Mannich碱与Grignard试剂反应，形成cis-反胺苯环醇的碱水合物；然后由所述cis-反胺苯环醇的碱水合物形成cis-反胺苯环醇盐酸盐。
在本发明优选的实施方案中，所述Mannich碱是通过形成Mannich盐酸盐、然后游离出Mannich碱而形成的。
优选的是，所述Mannich盐酸盐是通过环己酮与仲甲醛和盐酸二乙胺形成二甲基氨基甲基-环己酮盐酸盐而形成的。在本发明的一个实施方案中，Mannich碱是通过在溶剂系统中用碱如氢氧化钠处理Mannich盐酸盐而被游离出来的，所述溶剂系统可包括甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物。
在本发明的优选实施方案中，cis-反胺苯环醇盐酸盐是通过用盐酸酸化cis-反胺苯环醇碱水合物而形成的。
本发明还提供根据本发明的方法制备的反胺苯环醇及其盐。
我们发现，纯的cis-2-[(二甲基氨基)-甲基]-1-(3-甲氧基苯基)环己醇可以选择性非常强地与等摩尔量的水形成单水合物，该水合物可固化为晶体形状。
相反地，室温下无水形式的cis-反胺苯环醇碱是油状物。令人惊奇的是，cis-反胺苯环醇碱单水合物是一种稳定的衍生物，其可非常容易地结晶、纯制，而且可用于制备纯的cis-反胺苯环醇盐酸盐。
cis-反胺苯环醇的碱单水合物也可配制成不同的剂型。本发明因此包括可给药于人或动物的治疗药物。此等药物可用常规的药物成分来配制。
cis-反胺苯环醇的碱单水合物可配制成用于经口、颊、局部、非胃肠道或直肠给药的形式。例如，在经口服给药时，cis-反胺苯环醇的碱单水合物可配制成片剂、胶囊剂、粉末剂、溶液剂、糖浆剂或混悬剂，它们可用油性成分的乳液来稳定和制造。
发明的详细描述根据以下实施例的描述，本发明将更易于理解。
在本发明之经改进的方法中，第一步是环己酮与仲甲醛及盐酸二甲胺的反应，形成Mannich盐酸盐--二甲基氨基甲基环己酮盐酸盐，该产物可用丙酮来回收。
在步骤1中形成的Mannich盐酸盐在甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物中用氢氧化钠处理，使Mannich碱游离出来。
然后用Grignard试剂处理Mannich碱，形成粗的cis-反胺苯环醇碱水合物。
用乙酸乙酯重结晶来纯制该cis-反胺苯环醇碱水合物。
最后，用盐酸酸化cis-反胺苯环醇碱水合物，由此形成cis-反胺苯环醇盐酸盐。
通常情况下，反应路线可如下所示。
在该路线中，仅说明了反胺苯环醇碱水合物的(RR)-对映体。可以理解的是，(RR)和(SS)对映体都以相同的方式作为如上所定义的cis-反胺苯环醇存在。步骤1形成二甲基氨基甲基环己酮盐酸盐
二甲基氨基甲基环己酮盐酸盐步骤2形成反胺苯环醇Mannich碱
反胺苯环醇Mannich碱步骤3形成反胺苯环醇碱水合物
反胺苯环醇碱水合物(粗)步骤4纯制反胺苯环醇碱水合物
反胺苯环醇碱水合物(纯)步骤5形成盐酸反胺苯环醇
盐酸反胺苯环醇实施例1为制备反胺苯环醇碱水合物，在反应容器中连续地加入69kg的镁、400L的无水四氢呋喃(THF)和15L的3-溴茴香醚。
小心加热，使反应温度升高至约30℃。此时启动Grignard试剂，并放热升温至约50℃。添加另外5L的溴代茴香醚，并保持回流。在剩余的溴代茴香醚之前添加400L的THF。缓慢地添加所述的剩余茴香醚，以维持温和的回流。在添加3-溴茴香醚完成后回流反应物。冷却反应容器，并添加Mannich碱。在添加完成时，重新将容器加热至回流共30分钟，以确保反应完全。冷却至约10℃后，添加2300L的水以使反应骤停。完成时，真空蒸馏部分溶剂。在低温下添加约260 L的浓盐酸，直至pH值达到0-1。用甲苯萃取含水相。舍弃甲苯相，并在所述含水相中添加乙酸乙酯。然后加入30％的氨水溶液，直至pH为9-10，接着分离各相。再用乙酸乙酯萃取含水相，并最后合并所有的乙酸乙酯相，然后用水洗涤两次。在大气压力下从反应溶液中蒸馏乙酸乙酯。添加处理水，并将溶液冷却至20℃，然后加入晶种。结晶后，将容器冷却至-5至0℃，并搅拌1小时。
在该温度下离心产物，并用冷乙酸乙酯5×50L洗涤。得到约310-360Kg的潮湿cis-反胺苯环醇碱水合物。纯制在反应容器中连续地加入cis-反胺苯环醇碱水合物(粗品)200kg和乙酸乙酯300L，然后将容器中的内容物加热至50℃直至所有固体溶解。将容器冷却至-5至0℃，并结晶产物。持续搅拌2小时，然后离心产物，并用冷乙酸乙酯2×25L洗涤。由此得到约165-175kg(潮湿的)cis(+/-)反胺苯环醇碱水合物。
上述方法制得高产率的cis-反胺苯环醇，而trans异构体的含量低于0.03％。cis-反胺苯环醇碱水合物的分析数据熔点79-80℃(无水cis-反胺苯环醇碱相反是油状物)水含量(KF)6.52％(＝一水合物)cis-反胺苯环醇碱水合物的IR光谱(见
图1)IR光谱(＝无水cis-反胺苯环醇碱，见图2)本发明提供了一种独特的方法，用该方法可选择性地结晶无杂质的cis-反胺苯环醇碱水合物。处理该碱水合物可容易地制得cis-反胺苯环醇盐酸盐。本发明的方法较之于已知的方法更为简单，而且不需要使用强毒性溶剂。因此，所述方法对环境是友好的。
所制得的cis-反胺苯环醇碱水合物还可用于各种制剂中。
可将cis-反胺苯环醇碱水合物配制成具有缓释性质的固体。例如，用例如乙基纤维素/紫胶溶液(4∶1)及合适的药物赋形剂的包衣包覆合适的芯材，由此可制备缓释丸剂。该丸剂的典型平均直径为0.6-1.6mm。可使用已知的技术容易地将所述丸剂转变为明胶胶囊剂或者压制成片剂。
另外，用酸性/口味改进剂和合适的泡腾碱如碳酸氢钠/无水碳酸钠(12∶1)使cis-反胺苯环醇碱水合物成型为颗粒状的，由此也可将所述碱水合物配制成泡腾片。通常是将各成分在混合器/成粒器中混合，然后加热至形成颗粒。最后，在冷却下将所得到的颗粒压制成片剂。
特别令人感兴趣的是cis-反胺苯环醇碱水合物可以非胃肠道/注射液的形式使用。通常将所述碱水合物以及合适的赋形剂(如果需要的话)溶解在水中。用膜过滤所形成的溶液，以除去固体纤维或颗粒。然后将经过滤的溶液填装在安瓿中，其典型地包含10.0mg的活性化合物。通常情况下，将所述制剂制成肌肉注射液。
本发明并不仅局限于上述实施方案中，其可有各种的变化。
权利要求
1.如本发明所定义的cis-反胺苯环醇碱水合物。
2.cis-反胺苯环醇碱水合物在制备盐酸反胺苯环醇中作为中间体的应用。
3.cis-反胺苯环醇的碱水合物作为药物的应用。
4.一种药物组合物，其包括cis-反胺苯环醇的碱水合物。
5.如权利要求4所述的组合物，其为口服、颊、局部、非胃肠道或直肠给药的形式。
6.如权利要求4或5所述的组合物，其为非胃肠道给药的形式。
7.一种制备纯cis-反胺苯环醇盐酸盐的方法，其包括以下步骤使Mannich碱与Grignard试剂反应，形成如本发明所定义的cis-反胺苯环醇的碱水合物；然后由所述cis-反胺苯环醇的碱水合物形成cis-反胺苯环醇盐酸盐。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述Mannich碱是如下形成的形成Mannich盐酸盐；然后游离出Mannich碱。
9.如权利要求8所述的方法，其中，所述Mannich盐酸盐是通过环己酮与仲甲醛和盐酸二乙胺反应形成二甲基氨基甲基-环己酮盐酸盐而形成的。
10.如权利要求8或9所述的方法，其中，所述Mannich碱是通过在溶剂系统中用碱如氢氧化钠处理所述Mannich盐酸盐而被游离出来的，所述溶剂系统包括甲苯、甲基叔丁基醚和水的混合物。
11.如权利要求7-10之一所述的方法，其中，所述盐酸反胺苯环醇是通过用盐酸酸化所述cis-反胺苯环醇的碱水合物而形成的。
12.基本上如实施例所述的方法。
13.根据如权利要求7-12之一所述的方法制备的反胺苯环醇及其盐、特别是盐酸反胺苯环醇。
全文摘要
通过形成Mannich盐酸盐、游离出Mannich碱、然后使所述Mannich碱与Grignard试剂反应形成cis－反胺苯环醇的碱水合物,由此制得cis－反胺苯环醇盐酸盐,其可用于形成纯的cis－反胺苯环醇盐酸盐。本发明还包括cis－反胺苯环醇的碱水合物本身及其作为药物的应用。
文档编号A61P25/04GK1264363SQ98807279
公开日2000年8月23日 申请日期1998年6月26日 优先权日1997年7月15日
发明者安杰洛·尼科洛普洛斯, 赫尔穆特·席卡内德 申请人:拉辛斯基有限公司