专利名称：用于抑制法呢基蛋白转移酶的苯并吡啶并环庚烷化合物的制作方法
背景1995年4月20日公开的国际专利公布号WO 95/10516公开用于抑制法呢基蛋白转移酶的三环类化合物。
鉴于法呢基蛋白转移酶抑制剂的现实意义，对本领域的一个宝贵贡的贡献将是用于抑制法呢基蛋白转移酶的一些化合物。本发明即提供了此种贡献。
本发明概述本发明提供用于抑制法呢基蛋白转移酶(FPT)的化合物。本发明的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物由下式表示
其中a代表N或NO-；Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，且选自H、卤代、烷基和烷氧基，前提是Ra、Rb、Rc和Rd中至少1个，但不超过2个为H；虚线(---)代表任选的双键；R选自H、-S(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-C(O)R1和-C(O)NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；Re和Rf独立选自H、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基烷基、取代的烷氧基烷氧基烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；或Re选自H、烷基和芳基而Rf由-(CH2)n-R15表示，其中n为0-8的整数而R15选自-C(O)NH2、-SO2NH2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，任选由烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代所取代，或R15为
，其中B为OH或NH2而A为NH、O、NOH或NOH或NCN，或R15为NR16R17，其中R16为H或烷基和R17为H、烷基、SO2CH3或C(O)NH2，或Re和Rf与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其任选由OH、NH2、NHR16、NHR17、NR16R17或(CH2)nR18R19取代，其中R16和R17如上所定义，R18为H或C1-C6烷基，而R19选自H、C1-C6烷基、取代的烷基、芳烷基、酰基(如乙酰基、苯甲酰基等)、甲酰胺基、烷氧基羰基(如甲氧基羰基)、芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)、衍生自氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等)的酰氨基衍生物、imidate(如苯氧基imidate)、氰化物、亚胺酰胺基(imidamido)(如，(C＝NH)NH2、(C＝NSO2NH2)NH2等)、亚磺酰氨基(如，SO2NH2、SO2N(CH3)2)、磺酰基(如，SO2CH3、SO2C6H5、SO2CH2C6H5等)、phosphinate(如，P(＝O)(CH3)2)、杂环基和亚胺酰胺基(如，(C＝NC6H5)C6H5、(C＝NH)C6H5等)，其中n如上所定义；及Rh为H或＝O；进一步的前提是，当Rh为H及Rb和Rd均为H时，则Re为H和Rf为
本发明的化合物(i)体外可有效地抑制法呢基蛋白转移酶，但不抑制香叶基香叶基蛋白转移酶I；(ii)阻断为法呢基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的转化Ras形式诱导的表型的改变；(iii)阻断为法呢基受体的Ras的细胞内加工，但不阻断改造为香叶基香叶基受体的Ras的细胞内加工；及(iv)阻断由转化Ras诱导的在培养物中的异常细胞生长。
本发明的化合物抑制法呢基蛋白转移酶和癌基因蛋白Ras的法呢基化。因此本发明进一步提供通过给予有效量的上述的三环类化合物抑制哺乳动物，尤其是人中的法呢基蛋白转移酶(如ras法呢基蛋白转移酶)的方法。给予患者本发明的化合物以抑制法呢基蛋白转移酶在下述癌症的治疗中是有用的。
本发明提供通过给予有效量的本发明化合物抑制或治疗细胞(包括转化的细胞)异常生长的方法。细胞的异常生长指不依赖于正常调节机制(如接触抑制的丧失)的细胞生长。这包括下列的异常生长(1)表达激活的Ras癌基因的肿瘤细胞(肿瘤)；(2)其中Ras蛋白因另一种基因的致癌突变而被激活的肿瘤细胞；及(3)其中出现异常的Ras激活的其它增生性疾病的良性和恶性细胞。
本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)有效量的本文所述的三环类化合物抑制或治疗肿瘤生长的方法。具体地说，本发明提供通过给予有效量的本文上述的化合物抑制或治疗表达激活的Ras癌基因的肿瘤生长的方法。可以被抑制或治疗的肿瘤的实例包括(但不限于)肺癌(如肺腺癌)、胰癌(如胰腺癌像外分泌性的胰腺癌)、结肠癌(如结肠直肠癌像结肠腺癌和结肠腺瘤)、骨髓性白血病(如急性骨髓性白血病(AML))、甲状腺滤泡癌、脊髓发育不良综合征(MDS)、膀胱癌、表皮癌、乳腺癌和前列腺癌。
相信本发明也提供通过给予需要此治疗的哺乳动物(如人)本文所述的有效量的三环类化合物抑制或治疗良性和恶性增生性疾病的方法，在这些增生性疾病中，Ras蛋白因其它基因的致癌突变而被异常激活，即所述Ras基因本身不被突变所激活为致癌形式。例如，通过本文所述的三环类化合物可以抑制或治疗良性增生性紊乱神经纤维瘤病或其中Ras因酪氨酸激酶癌基因(如neu、src、abl、lck和fyn)的突变或过度表达而被激活的肿瘤。
用于本发明方法中的三环类化合物可以抑制或治疗细胞的异常生长。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以通过阻断G-蛋白异戊二烯化而抑制G-蛋白(如 ras p21)的功能而起作用，从而使它们用于治疗增生性疾病如肿瘤生长和癌症。不希望受到理论的束缚，相信这些化合物可以抑制ras法呢基蛋白转移酶，从而使它们显示对ras转化的细胞的抗增生活性。
本发明详述除非另外指明，用于本文的下列术语按如下定义
MH+-代表质谱中分子的分子离子加氢；Bu-代表丁基；Boc代表叔丁氧基羰基；Et-代表乙基；Me-代表甲基；Ph-代表苯基；苯并三唑-1-基氧基表示
1-甲基-四唑-5-基硫代表示
烷基-(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)-表示含有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的直和分支碳链；烷氧基烷基表示连接于氧原子上的烷基，它再连接于烷基上；烷氧基烷氧基烷基表示连接于氧原子上的烷基，它再连接于烷基上；再连接于氧原子，再连接于烷基上(如CH2CH2OCH2CH2OCH2CH3)；链烷二基-表示具有1-20个碳原子(优选1-6个碳原子)的二价直和分支烃链，该两个可利用的键可来自其相同的或不同的碳原子，例如，亚甲基、1，2-亚乙基、亚乙基、-CH2CH2CH2-、-CH2CHCH3、-CHCH2CH3等。
环烷基-表示3-20个碳原子(优选3-7个碳原子)的分支或未分支的饱和碳环；杂环烷基-表示含有3-15个碳原子(优选4-6个碳原子)的饱
(TFAA)；1-羟基苯并三唑(HOBT)；间-氯代过苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；氯代甲酸乙酯(ClCO2Et)；1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)；二异丁基氢化铝(DIABL)；及4-甲基吗啉(NMM)。
所述三环体系中的位置为
对于式1.0中的Ra、Rb、Rc和Rd而言，优选的卤原子选自溴、氯或碘，更优选溴和氯。
式1.0化合物包括下式的化合物
式1.0化合物包括下式的化合物
对于本发明的化合物而言，优选Ra、Rb、Rc和Rd选自卤代，优选溴或氯，更优选Ra为溴和Rc为氯。优选Ra、Rb、Rc和Rd中只有一个为H。
在式(1.0a)中，优选Ra为溴，Rc为氯，及Rb或Rd为卤代。在式(1.0a)中，更优选Ra为溴，Rc为氯，及Rb或Rd为溴。
对于本发明的化合物而言，优选Re或Rf中的一个为H，而另一个为-(CH2)n-R15，其中R15选自烷氧基烷基、NHBoc、
对于本发明的化合物而言，优选在三环体系的5和6位之间(即C5-C6)不存在任选的双键。
对于本发明的化合物而言，还优选环I上的取代基a表示N。
因此，本发明的化合物包括下式化合物
下列化合物可以根据WO96/31478和/或WO95/15016中所述的方法制备，它们均包括在本发明范围内
画入环体系的线表明已指定的键可以连接到任何可取代的环碳原子上。
本发明的一些化合物可以以不同的异构体形式(如对映体和非对映体)存在。本发明意欲包括所有此类纯形式和混合物的异构体，包括外消旋混合物。也包括烯醇形式。
某些三环化合物应具有酸性，例如具有羧基或酚羟基的那些三环化合物。这些化合物可以形成药学上可接受的盐。此类盐的实例可包括钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、金盐和银盐。也考虑了与药学上可接受的胺如氨、烷基胺、羟基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
某些碱性的三环化合物也可形成药学上可接受的盐，如酸加成盐。例如，吡啶-氮原子可与强酸形成盐，而具有碱性取代基如氨基的化合物也可与弱酸形成盐。用于形成盐的适合酸的例子为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和其它本领域熟知的无机酸和羧酸。常规的方法为使游离碱的形式与足量的所需酸接触产生盐来制备所述盐。通过用适当的稀碱水溶液，如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨和碳酸氢钠水溶液处理所述盐可以再生所述游离碱形式。这些游离碱形式在某些物理性质，如在极性溶剂中的溶解度方面与它们各自的盐形式有些不同，但对于本发明的目的而言，所述酸和碱的盐与它们各自的游离碱形式却是等同的。
所有这些酸和碱的盐都在本发明药学上可接受的盐的范围内，且对本发明的目的而言，认为所有的酸和碱的盐与相应化合物的游离碱形式是等同的。
根据WO96/30363(1996年10月3日公开)、WO96/31478(1996年10月10日公开)、WO95/10516(1995年4月20日公开)、同时待审的申请序列号08/410187号(1995年3月24日递交)、同时待审的中请序列号08/577951号(1995年12月22日递交)和同时待审的申请序列号08/615760号(1996年3月13日递交)(每一公开的内容通过引用结合于本文中)中所述方法以及根据以下描述的方法可以制备本发明化合物。
式1.0a化合物可以如反应流程1所示由三环羟基化合物(2.0)制备。
反应流程1
化合物(2.0)(可如WO95/10516(1995年4月20日公开)和U.S.5151423中所述制备)如在此所述用氯化剂，例如亚硫酰氯氯化形成化合物(2.1)。然后使化合物(2.1)与合适的取代的哌嗪反应形成化合物(1.0a)。与哌嗪的反应可在合适的溶剂，例如DMF或THF中，在碱如三乙胺存在下，于0-80℃温度下进行1-24小时，然后加入水中，用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取并经硅胶层析纯化。
或者，化合物(1.0a)一般可如反应流程2所示制备。
反应流程2
化合物(2.1)与哌嗪-3-甲酸乙酯反应以形成化合物(2.1a)。与哌嗪的反应在合适的溶剂，例如DMF或THF中，在碱如三乙胺存在下，于0-80℃温度下进行1-24小时，然后加入水中，用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取并经硅胶层析纯化。然后，使用二碳酸二叔丁酯，可使化合物(2.1a)与合适的保护基团，例如Boc基团反应形成化合物(2.1b)。使化合物(2.1b)经下文讨论的步骤(用NReRf替换OEt)，形成化合物(3.0)。然后，使化合物(3.0)经标准的去保护反应除去Boc基团，由此形成化合物(3.1)。如果需要R不是H，可使化合物(3.1)任选经历反应步骤(b)(用R取代哌嗪上的氮)。步骤(a)和(b)可以任何顺序进行。当化合物(2.1a)首先经历反应步骤(b)(即形成化合物(3.2))时，通常不需要使用保护基团。
步骤(a)通过使化合物(2.1b)或化合物(3.2)与氢氧化锂在水和合适的助溶剂，例如甲醇中反应将-C(O)ORt基团转化为-C(O)OH来进行。然后，在HOBt和N-甲基吗啉以及偶合剂，例如DEC或DCC存在下，在合适的溶剂，例如DMF中，该羧酸中间体可与合适的NHReRf胺化合物(其中Re和Rf定义如上)在0-80℃的温度下反应1-24小时，然后加入水中，用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取并经硅胶层析纯化。
步骤(b)可以下列方式进行，这取决于R取代基的情况而定对于式(1.0a)化合物而言(其中R与其所连接的氮原子一起组成酰胺，例如，其中R为-C(O)-烷基)，步骤(b)可通过胺(2.1a或3.1)与式RA-C(O)-OH的羧酸(其中RA-C(O)为R)在偶合剂，例如DEC、CDI或DCC存在下的反应而进行。该反应通常在适合的有机溶剂，例如DMF、THF或二氯甲烷中，在-10℃-100℃，优选在0℃-50℃，且最优选在约室温下进行。当偶合剂为DCC或DEC时，该反应优选在HOBT和N-甲基吗啉存在下进行。
或者，可以使所述胺(2.1a或3.1)与式R-L，其中R定义如上和L为离去基团如氯、溴、碘、-O-C(O)-RB其中RB为C1-C6烷基或苯基或式-OSO2-RC的磺酸酯基团，其中RC选自C1-C6烷基、苯基、三氟甲基、甲苯基和对-溴代苯基，反应形成式(1.0a)化合物。该反应在碱(优选叔胺碱，例如三乙胺、DMAP、吡啶或Hünigs碱)存在下进行。
对于式(1.0a)化合物而言，其中R为-C(O)-CH2-RD，其中RD为下式的哌啶
和RE表示-C(O)NH2(即甲酰胺)，步骤(b)可通过胺(2.1a或3.1)与保护的哌啶，即C(O)CH2-哌啶-N-Boc，在偶合剂，例如DEC、CDI或DCC存在下的反应而进行。该反应通常在适合的有机溶剂，例如DMF、THF或二氯甲烷中，在-10℃-100℃，优选在0℃-50℃，且最优选在约室温下进行。当偶合剂为DCC或DEC时，该反应优选在HOBT和N-甲基吗啉存在下进行。然后，用适当的酸，例如三氟乙酸使上述的Boc-哌啶化合物去保护，得到其中氮未取代的哌啶。使上述未取代的哌啶在水中与过量的脲反应。该反应可用相对于未取代的哌啶原料反应物为约4-约10当量的脲进行。通常，使用约10当量的脲。该反应进行约3-约68小时。通常，该反应可进行约60-70小时。该反应通常在反应混合物的回流温度下进行。所述温度范围可在约98-约100℃。未取代的哌啶原料反应物相对于水的量一般可在约0.025g/ml-约0.6g/ml之间变化，且通常可为约0.1g/ml。
对于制备式(1.0a)化合物而言，其中R为-C(O)-NH-RG，其中RG为烷基、环烷基或杂环烷基，步骤(b)可采用本领域已知的方法，通过式(2.1a或3.1)的化合物与式RG-N＝C＝O的异氰酸酯在适合的溶剂，例如DMF、THF或二氯甲烷中的反应而进行。
或者，可如反应流程4所示，使所述胺(2.1a或3.1)与光气反应形成式(5.0)的氯代甲酸酯中间体。所述氯代甲酸酯(5.0)一般不用分离而与式RG-NH2的胺反应，其中RG定义如上，形成式(1.0a)化合物，其中R为-C(O)-NH-RG。
反应流程4
当R为S(O)2R1时，步骤(b)可通过将化合物(3.1)溶解于适合的溶剂，例如DMF或THF中来进行。加入碱如三乙胺，并于0℃至室温及搅拌下，将通过本领域已知的方法制备的合适的烷基磺酰氯(R1-S(O)2Cl)加入该反应混合物中。1-24小时后，将该反应混合物加入水中并用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取该产物。然后可经硅胶柱层析纯化粗的反应产物。
当R为S(O)2NR1R2时，步骤b可通过将化合物3.1溶解于适合的溶剂，例如DMF或THF中来进行。加入碱如三乙胺，并于0℃至室温及搅拌下，将通过本领域已知的方法制备的合适的烷基氨基磺酰氯(R1R2N-S(O)2Cl)加入该反应混合物中。1-24小时后，将该反应混合物加入水中并用合适的溶剂，例如乙酸乙酯提取该产物。然后可经硅胶柱层析纯化粗的反应产物。
或者，式(1.0a)化合物通常可如反应流程5所示制备。
反应流程5
使化合物(6.0)与二碳酸二叔丁酯反应形成化合物(6.1)。在DEC和HOBt存在下，使化合物(6.1)与NHReRf反应形成化合物(6.2)。用TFA处理化合物(6.2)形成化合物(6.3)。使化合物(6.3)与三环化合物(6.4)反应形成化合物(6.5)。使化合物(6.5)经历上面步骤(b)中所述的处理得到化合物(6.6)。
R-对映体形式的式(1.0a)化合物通常可如以下反应流程6和7所示制备。
反应流程6
在Pd/C催化剂，例如10％Pd/C的存在下，在例如30-100psi(优选50psi)压力下，将化合物(6.7)氢化。所述氢化作用在20℃-30℃温度下，在乙醇中进行。随后于室温下，使氢化的产物与氢氧化钾在水中反应得到化合物(6.8)。于室温下使化合物(6.8)与3当量R(-)樟脑磺酸(“CSA”)反应并在水中重结晶数次得到二樟脑磺酸盐，化合物(6.9)。于室温下，使化合物(6.9)与(Boc)2O(二碳酸二叔丁酯)在甲醇/水溶液中反应得到化合物(6.10)。于0℃使化合物(6.10)与磺酰氯在DMF中反应，随后于0℃在吡啶中与乙腈反应并使之温热至室温得到化合物(6.11)。于室温下，使化合物(6.11)与NHReRf在二氯甲烷中反应形成化合物(6.12)。使化合物(6.12)与异氰酸酯，R1-N＝C＝O，或者与羧酸，R1CO2H(其中R1与上面式(1.0)定义相同)反应得到化合物(6.13)，其中R＝-C(O)NHR1或C(O)R1。与R1-N＝C＝O或R1CO2H的反应于室温下在DMF或二氯甲烷中进行。当使用R1CO2H时，该反应优选在偶合剂，例如DEC存在下进行。将化合物(6.11)转化为化合物(6.12)及将化合物(6.12)转化为化合物(6.13)的反应可作为一步合成法进行。于室温下，在二氯甲烷中，用TFA使化合物(6.13)去保护形成化合物(6.14)。于室温下，使化合物(6.14)与化合物(6.15)在DMF中反应形成化合物(6.16)。
反应流程7
于室温下，使根据如上流程6所示制备的化合物(6.9)与氯代甲酸苄酯(CBZ-Cl)在50％二氧六环水溶液中反应形成苄氧基羰基化合物，随后使其与(Boc)2O反应形成化合物(6.17)。于室温下，在Pd/C催化剂存在下，在例如30-100psi(优选50psi)压力下，将化合物(6.17)氢化形成化合物(6.18)。于室温下使化合物(6.18)与化合物(6.19)在DMF中反应形成化合物(6.20)。于室温下，使化合物(6.20)与NHReRf及DEC/HOBt在DMF中反应形成化合物(6.21)。于室温下，用TFA使化合物(6.21)去保护，然后与异氰酸酯，R1-N＝C＝O，或者与羧酸，R1CO2H(其中R1与上面式(1.0)定义相同)反应形成化合物(6.22)，其中R为-C(O)NHR1或-C(O)R1。与R1-N＝C＝O或R1CO2H的反应于室温下在DMF或二氯甲烷中进行。当使用R1CO2H时，该反应优选在偶合剂，例如DEC存在下进行。将化合物(6.20)转化为化合物(6.21)及将化合物(6.21)转化为化合物(6.22)的反应可作为一步合成法进行。
根据以下反应流程可以制备其中R为H的化合物(1.0b)
用氰尿酰氟和吡啶在二氯甲烷中处理化合物(7.0)。随后在三乙胺存在下，使生成的酰氟与NHReRf在二氯甲烷中反应得到化合物(7.1)。使化合物(7.1)与哌啶在氯仿中反应得到胺，随后使该胺与溴代乙酰溴和2，6-二甲基吡啶在二氯甲烷中反应形成化合物(7.2)。用三氟乙酸在二氯甲烷中处理化合物(7.2)，接着在DMSO中用二异丙基乙胺处理形成酮基-取代的哌嗪化合物，化合物(7.2a)。使化合物(7.2a)与三环化合物(7.3)反应得到化合物(1.0b)，其中R为H。
根据以下反应流程可以制备其中R不为H的化合物(1.0b)
使化合物(8.0)与R(O)H，例如戊醛在2％乙酸/甲醇中反应得到化合物(8.1)。在2，6-二甲基吡啶存在下，使化合物(8.1)与氯代乙酰氯在DMF中反应得到化合物(8.2)。在二氯甲烷中，用三氟乙酸处理化合物(8.2)，接着在DMSO中用二异丙基乙胺处理形成酮基-取代的哌嗪化合物，化合物(8.2a)。然后，使化合物(8.2a)与三环化合物(8.3)反应得到化合物(8.4)。
根据以下流程所示，通过采用本领域技术人员已知的方法，可以由三环酮制备其中取代基a为NO的式1.0化合物
例如，在适宜的温度下，在合适的有机溶剂，例如二氯甲烷(通常为无水的)中，可使酮化合物(9.0)与间-氯代过苯甲酸反应，得到NO-取代的化合物(9.1)。通常在加入间-氯代过苯甲酸之前，将酮(9.0)的有机溶剂溶液冷却至约0℃。然后，在反应期间使该反应物温热至室温。通过标准分离方法回收化合物(9.1)。例如，可用合适的碱，如饱和碳酸氢钠或氢氧化钠(如1N氢氧化钠)水溶液洗涤该反应混合物，然后经无水硫酸镁干燥。真空浓缩含有产物的溶液。通过标准方法，例如，通过硅胶层析(如快速柱层析)可以纯化该产物。通过常规方法，例如，使化合物(9.1)与硼氢化钠在甲醇中反应可将化合物(9.1)转化为羟基化合物(9.2)。通过常规方法，例如使化合物(9.2)与亚硫酰氯反应，将化合物(9.2)转化为相应的氯代化合物(9.3)。然后，使化合物(9.3)与上述的合适取代的哌嗪反应得到所需化合物。
本发明所用的化合物通过下列实施例示范说明，它们并不构成对本公开范围的限制。
实施例1根据下述方法制备下列化合物
化合物A按如下制备将5.25g(52.85mmol) 2-哌嗪羧酸.2HCl溶于160ml的1∶1二氧六环/水中，用50％氢氧化钠(水溶液)调节pH至11。缓慢加入(分次)7.21g(29.28mmol)BOC-ON在40ml二氧六环中的溶液中，同时在加入过程中用50％氢氧化钠(水溶液)维持pH在11。于室温下搅拌5小时，然后冷却至0℃并用50％氢氧化钠(水溶液)调节至pH/9.5。缓慢加入(分次)7.34g(28.37mmol)FMOC-Cl在40ml二氧六环中的溶液，在加入过程中用50％氢氧化钠维持pH9.5。将该混合物温热至室温并搅拌20小时。用Et2O(3×150ml)洗涤。经硫酸钠干燥合并的萃取物并真空浓缩至150ml的体积。冷却至-20℃过夜，过滤收集生成的固体，用己烷洗涤并真空干燥固体，得到5.4g产物化合物。
制备化合物B。向哌嗪羧酸衍生物(A)(150mg，0.33mmol)和组胺二氢氯化物(73mg，0.39mmol)的二氯甲烷的搅拌溶液中加入DCC(81mg，0.39mmol)和HOBt(53mg，0.39mmol)。将该混合物搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化(用4-7％甲醇的二氯甲烷液)，得到98mg所需产物，收率55％。MSm/z546(MH+)。
步骤1B
制备化合物C。向酰胺(B)(54mg，0.098mmol)的二氯甲烷(2ml)的搅拌溶液中加入三乙胺(14ul，0.098mmol)和p-甲苯磺酰氯(19mg，0.098mmol)。将该反应物搅拌过夜。用二氯甲烷(20ml)稀释该反应物并用水(20ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂，得到50mg所需产物，收率73％。MSm/z700(MH+)。
步骤1C
制备化合物D。向化合物(C)(50mg，0.072mmol)的THF(2ml)的搅拌溶液中加入哌啶(1ml)。将该反应物搅拌2小时，并真空除去溶剂，残留物经柱层析纯化(用5％甲醇的二氯甲烷液)，得到18mg胺，收率53％。MSm/z478(MH+)。将该胺溶于乙醇(2ml)并加入异氰酸环己酯(54ul，0.37mmol)。将该反应物搅拌过夜。真空除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(用4％甲醇的二氯甲烷液)，得到定量的所需产物。MSm/z603(MH+)。
步骤1D
4.制备化合物E。向脲(D)(23mg，0.038mmol)的二氯甲烷(2ml)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(0.5ml)。将该混合物搅拌20分钟，并真空除去溶剂，在高真空管中抽吸该残留物2小时并使之溶于乙腈(1ml)中。向该溶液中加入1，2，2，6，6-五甲基哌啶(34ul，0.19mmol)和三环烷基氯(5)(13mg，0.038mmol)。将该反应物搅拌过夜。形成白色沉淀。将该混合物溶于水(10ml)并用二氨甲烷(15ml×2)提取。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂，残留物经快速柱层析纯化(用4％甲醇的二氯甲烷液)，得到15.9mg所需产物，收率52％。MSm/z810(MH+)。
步骤1E
5.制备化合物F。向化合物E(9.5mg，0.012mmol)的甲醇(1ml)的搅拌溶液中加入HOBt(5mg，0.035mmol)。将该反应物搅拌过夜。真空除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用5-7％甲醇的二氯甲烷液)，得到4.5mg所需产物，收率58％。MSm/z656(MH+)。
实施例2
1.制备化合物B。向酸(A)(1.69g，3.97mmol)的二氯甲烷(5ml)的搅拌溶液中加入吡啶(32ul，3.97mmol)和氰尿酰氟(669ul，7.93mmol)。将该反应物搅拌过夜并加入水(10ml)。用二氯甲烷(15ml×2)提取该混合物。干燥(硫酸钠)有机层并真空蒸发溶剂。将得到的酰氟溶于二氯甲烷(5ml)中。向该溶液中加入三乙胺(732ul，5.25mmol)和3-氨基-甲基吡啶(428ul，4.2mmol)。搅拌该混合物3小时，然后用二氯甲烷(10ml)稀释。用饱和氯化铵溶液(5ml)洗涤该溶液。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用2％甲醇的二氯甲烷液)，得到1.4g所需产物，收率68％。MSm/z517(MH+)。
2.制备化合物C。向化合物(B)(581mg，1.13mmol)的氯仿(4ml)的搅拌溶液中加入哌啶(2ml)。将该混合物搅拌1小时并真空除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用5-10％甲醇的二氯甲烷液)，得到320mg胺，收率90％。将该胺(68mg，0.231mmol)溶于二氯甲烷(3ml)。向该溶液中加入2，6-二甲基吡啶(46ul，0.39mmol)和溴代乙酰溴(30ul，0.35mmol)。搅拌该反应物15分钟。用2％氯化铵溶液洗涤该反应物。用碳酸氢钠碱化水相并用二氯甲烷提取。干燥(硫酸钠)有机层并蒸发得到27mg产物，收率28％。MSm/z415(M+)。
3.制备化合物D。向化合物C(27mg，0.066mmol)的二氯甲烷(2ml)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将该反应物搅拌1小时并真空除去溶剂，在高真空管中抽吸该残留物3小时，然后使之溶于DMSO(1ml)中。向该溶液中加入二异丙基乙胺(69ul，0.39mmol)。将该反应物搅拌2小时，然后加入三环烷基氯5(27mg，0.079mmol)和二异丙基乙胺(23ul，0.13mmol)。搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(10ml)中并用水(5ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用1％甲醇的二氯甲烷液)，得到4mg产物，收率13％。MSm/z542(MH+)。
实施例3采用如同实施例2的方法，除了使用实施例2的化合物A的R-异构体外，制备下列化合物
实施例4
1.制备化合物B。向胺(A)(276mg，0.939mmol)的2％乙酸/甲醇(2ml)的搅拌溶液中加入戊醛(110ul，1mmol)和NaBH3CN。将该混合物搅拌过夜。真空除去溶剂并加入15％氢氧化钠溶液。用二氯甲烷(10ml×2)提取该混合物。干燥(硫酸钠)有机层并真空蒸发除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用2％甲醇的二氯甲烷液)，得到220mg产物，收率65％。MSm/z365(MH+)。
2.制备化合物C。向胺(B)(10lmg，0.28mmol)的DMF(2ml)的搅拌溶液中加入2，6-二甲基吡啶(43ul，0.37mmol)和氯代乙酰氯(27ul，0.34mmol)。搅拌该反应物1小时并真空除去溶剂。使残留物溶于二氯甲烷(10ml)中并用0.5N氢氧化钠溶液洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂，得到116mg产物，收率94％。MSm/z441(MH+)。
3.制备化合物D。向化合物(C)(116mg，0.26mmol)的二氯甲烷(3ml)的搅拌溶液中加入三氟乙酸(1ml)。将该反应物搅拌1小时。真空除去溶剂，在高真空下抽吸该残留物3小时，然后使之溶于DMSO(1ml)中。向该溶液中加入二异丙基乙胺(275ul，1.58mmol)。将该反应物搅拌2小时，然后加入三环烷基氯5(0.131mmol)和1，2，2，6，6-五甲基哌啶(94ul，0.52mmol)。搅拌该混合物过夜。真空除去溶剂。将残留物溶于乙酸乙酯(10ml)中并用水(5ml)洗涤。干燥(硫酸钠)有机层并真空除去溶剂。残留物经快速柱层析纯化(用1％甲醇的二氯甲烷液)，得到5.4mg产物，收率6.7％。MSm/z612(MH+)。
实施例5采用如同实施例4的方法，除了使用实施例4的化合物A的R异构体外，制备下列化合物
实施例6方法1. 3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-醇的制备
将3，10-二溴代-8-氯代-5，6-二氢-11H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-酮(2g，5mm)溶于20ml甲醇中。加入硼氢化钠(0.6g)并于室温下搅拌该反应混合物。1小时后，将该反应混合物加入20ml1N盐酸中并搅拌5分钟。加入30ml1N氢氧化钠并用二氯甲烷提取该产物3次。经硫酸镁干燥二氯甲烷层，过滤并真空蒸发至干，得到1.98g标题产物。FABMS(M/e+1)＝402方法2. 3，10-二溴代-8，11-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶的制备
在干燥氮气下，将3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-醇(1g，2.48mm)悬浮于20ml二氯甲烷中。加入亚硫酰氯(1.63g，13.71mm)并搅拌该反应混合物2小时。真空蒸发该粗反应混合物至干，得到1.1g产物，为盐酸盐。FABMS(M/e+1)＝420
方法3. 1-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-3-哌嗪甲酸乙酯的制备
在干燥氮气下，将3，10-二溴代-8，11-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶(1.05g，2.48mm)溶于20ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中。加入哌嗪-3-甲酸乙酯(1.177g，7.44mm)和二异丙基乙胺(1.28g，9.92mm)并于室温下搅拌该反应混合物18小时。将反应混合物加入100ml盐水中并用3×150ml二氯甲烷提取。真空除去溶剂得到固体，将其经100g快速硅胶层析(用50％乙酸乙酯/己烷)，得到0.895g标题化合物。FABMS(M/e+1)＝542方法4. 4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(1-氧代戊基)-2-哌嗪甲酸乙酯的制备
将1-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-3-哌嗪甲酸乙酯(0.46g，0.85mm)溶于10ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中。加入戊酸(0.153g，1.5mm)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.288g，1.5mm)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.203g，1.5mm)和N-甲基吗啉(0.5g，5mm)并于室温下搅拌该反应混合物。48小时后，将该反应混合物加入盐水中并用3×150ml乙酸乙酯提取。合并乙酸乙酯洗液并真空蒸发溶剂得到一胶状物。将该胶状物经75g快速硅胶层析，用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，得到0.45g标题产物。FABMS(M/e+1)＝626方法5. 4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(1-氧代戊基)-2-哌嗪羧酸的制备
将4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(1-氧代戊基)-2-哌嗪甲酸乙酯(0.4g，0.64mm)溶于10ml乙醇中。加入5ml1M氢氧化锂并搅拌该反应混合物24小时。用10％柠檬酸调节pH至4.5，用50ml水稀释并用2×100ml二氯甲烷提取。经硫酸镁干燥二氯甲烷提取物，过滤并蒸发至干，得到0.385g标题产物。FABMS(M/e+1)＝598
方法6. 4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-N-(3-吡啶基甲基)-1-(1-氧代戊基)-2-哌嗪甲酰胺的制备
将4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-(1-氧代戊基)-2-哌嗪羧酸(0.353g，0.59mm)溶于干燥N，N-二甲基甲酰胺中。加入3-氨基甲基吡啶(0.127g，1.18mm)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.266g，1.18mm)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.16g，1.18mm)和N-甲基吗啉(0.59g，5.9mm)并于室温下，在干燥氮气中搅拌该反应混合物18小时。将该反应混合物加入盐水中并用3×159ml乙酸乙酯提取产物。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并真空蒸发。粗产物经50g硅胶柱层析(用2.5％甲醇-2M氨/二氯甲烷并增加至10％洗脱)，得到0.387g标题产物。FABMS(M/e+1)＝691方法7.N，N-二-叔丁氧基羰基-3-羧基哌嗪的制备
将3-羧基哌嗪(10g，49.2mm)溶于200ml50％甲醇/水中并用50％氢氧化钠将pH调至9.5。加入二碳酸二叔丁基酯(21g)并用1N氢氧化钠将pH维持在9.5。通过tlc监测该反应，如果需要，可以加入更多的二碳酸二叔丁基酯。用浓盐酸将该反应混合物酸化至pH＝7，然后再用柠檬酸调至pH＝3.8并用二氯甲烷提取，得到15.4g固体产物。
方法8.N，N-二-叔丁氧基羰基-3-[4-吡咯烷酮-氨基丙基(propiony)]-哌嗪的制备
将N，N-二-叔丁氧基羰基-3-羧基哌嗪(2g，6.2mm)溶于20ml N，N-二甲基甲酰胺中。加入4-吡咯烷酮氨基丙烷(12.4ml，12.4mm)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(2.38g，12.4mm)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.68g，12.4mm)和N-甲基吗啉(6.82ml，62mm)并于室温下，在干燥氮气中搅拌该反应混合物18小时。将该反应混合物加入盐水中并用3×159ml乙酸乙酯提取产物。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并真空蒸发。粗产物经硅胶柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到标题产物，于室温下，用30ml三氟乙酸处理该产物4小时。蒸发三氟乙酸得到6g浅棕色油状物。
方法9. 4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-2-哌嗪甲酰胺的制备
将3-[4-吡咯烷酮-氨基丙基(propiony)]-哌嗪二-三氟乙酸盐(6.2mm)加入3，10-二溴代-8，11-二氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶(1g，2.48mm)在30mlN，N-二甲基甲酰胺和N-甲基吗啉(3.47ml)的溶液中并搅拌24小时。将该反应混合物加入100ml盐水中并用3×150ml二氯甲烷提取。真空除去溶剂得到固体。将其经快速硅胶层析(用2.5-7.5％甲醇/二氯甲烷)，得到0.4g标题产物。FABMS(M/e+1)＝641方法10. 4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(2-甲氧基乙氧基)乙酰基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-2-哌嗪甲酰胺的制备
将4-(3，10-二溴代-8-氯代-6，11-二氢-5H-苯并[5，6]环庚并[1，2-b]吡啶-11-基)-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-2-哌嗪甲酰胺(0.064g)溶于2mlN，N-二甲基甲酰胺中。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(DEC)(0.038g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.027g)和N-甲基吗啉(0.11ml)并于室温下，在干燥氮气中搅拌该反应混合物18小时。将该反应混合物加入盐水中并用乙酸乙酯提取产物。经硫酸镁干燥乙酸乙酯层并真空蒸发。粗产物经硅胶柱层析，用5％甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂，得到0.059g标题产物。FABMS(M/e+1)＝713
实施例7采用基本与实施例1或6的相同的反应程序，和/或以上说明书中所述反应流程来制备下列化合物
测定根据WO 95/10516(1995年4月20日公开)所述的测定方法测定FPTIC50(对法呢基蛋白转移酶的抑制，体外酶测试)和COS细胞IC50(细胞-基测试)。根据WO 95/10516所述的测试方法可以测定GGPTIC50(对香叶基香叶基蛋白转移酶的抑制，体外酶测试)、细胞垫分析和抗肿瘤活性(体内抗肿瘤研究)。WO 95/10516的公开内容通过引用结合到本文中。
按照与上述基本相同的方法可以进行其它一些测试，但是用另外的指示肿瘤细胞系代替T24-BAG细胞。这些测试可以用表达激活的K-ras基因的DLD-1-BAG人结肠癌细胞或表达激活的K-ras基因的SW620-BAG人结肠癌细胞进行。用本领域已知的其它肿瘤细胞系也可以证实本发明化合物抑制其它类型癌细胞的活性。
软琼脂测定无贴壁依赖性生长是致瘤细胞系的特征。将人肿瘤细胞悬浮于含有0.3％琼脂糖和指定浓度的法呢基转移酶抑制剂的生长培养基中。将该溶液涂在用含有相同浓度的法呢基转移酶抑制剂的0.6％琼脂糖固化的生长培养基上作为上层。待上层固化后，将培养板于37℃、5％二氧化碳下孵育10-16天使集落突起。孵育后，用MTT(3-[4，5-二甲基-噻唑-2-基]-2，5-二苯基溴化四唑鎓，噻唑基兰)(1mg/ml的PBS溶液)涂于所述琼脂上进行集落染色。对这些集落进行计数并计算IC50。
下表给出结果(“nM”表示“纳摩尔”)。
在由本发明所述的化合物制备药用组合物时，惰性的、药学上可接受的载体可以为固体或液体。固体制剂包括粉剂、片剂、分散颗粒剂、胶囊剂、扁囊剂和栓剂。粉剂和片剂可含有约5-约70％的活性组分。适当的固体载体是本领域已知的，如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂为适合口服给药的固体剂型。
制备栓剂时，首先将低熔点的蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物融化，搅拌下将活性组分均匀分散其中。然后将融化的均匀混合物倾入方便大小的模中，使其冷却并因此固化。
液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。适合胃肠外注射的实例为水或水-丙二醇溶液。
液体制剂也可以包括供鼻内给药的溶液。
适合吸入的气雾制剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可以与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体混合。
也包括在临用前将其转化为供口服或胃肠外给药的液体制剂的固体形式制剂。此类液体制剂包括溶液、悬浮液和乳剂。
也可以将本发明的化合物透皮给药。透皮组合物可以为霜剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂，包括为此目的的本领域常用的基质型或储库型的透皮贴剂。
优选该化合物口服给药。
优选该药用制剂为单位剂型。为此类剂型时，该制剂可以分成含有适当量(如达到所需目的的有效量)的活性组分的单位剂量。
制剂的单位剂量中活性化合物的量可以根据具体的使用情况在约0.1mg-1000mg、更优选在约1mg-300mg之间变化或调整。
根据病人的需要和待治疗疾病的严重程度可以改变使用的实际剂量。本领域技术人员可以容易地决定具体情况下的合适剂量。一般而言，治疗以比该化合物的最佳剂量稍低的较低剂量开始。此后，逐渐增加剂量至在特定情况下达到最佳效果。为方便起见，可以将每日总剂量分开，并根据需要在全天中分次给药。
在考虑了各种因素如病人的年龄、身体状况和身高体重以及治疗的症状的严重程度后，根据医师的判断调整本发明的化合物及其药学上可接受的盐的给药量和给药频率。一般口服给药的推荐剂量方案为每天10mg-2000mg、优选每天10-1000mg，在全天分2-4次给药以阻断肿瘤生长。当在该剂量范围内给药时，所述化合物是无毒性的。
下列为含有本发明化合物的药用剂型的实施例。本发明的药用组合物方面的范围不受所提供的实施例的限制。
药物剂型实施例实施例A片剂<
<p>制备方法将序号1和2的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。将该混合物与序号3成分一起制粒。如果需要可通过粗筛(如1/4”，0.63cm)磨碎湿颗粒。干燥湿颗粒。如果需要，过筛干燥的颗粒并使其与序号4的成分混合10-15分钟。加入序号5的成分并混合1-3分钟。在合适的压片机上将该混合物压片成适当的大小和重量。
实施例B胶囊
制备方法将序号1、2和3的成分在适合的混合器中混合10-15分钟。加入序号4的成分并混合1-3分钟。在合适的装胶囊机上将该混合物填入合适的两节-硬明胶胶囊中。
尽管结合以上提出的具体的实施方案介绍了本发明，它的许多另外的改变、修改和变化对本领域普通技术人员来说应是显而易见的。所有这些改变、修改和变化都将认为是在本发明的精神和范围内。
权利要求
1.下式的化合物
或药学上可接受的盐或其溶剂化物，其中a代表N或NO-；Ra、Rb、Rc和Rd相同或不同，且选自H、卤代、烷基和烷氧基，前提是Ra、Rb、Rc和Rd中至少1个，但不超过2个为H；虚线(---)代表任选的双键；R选自H、-S(O)2R1、-S(O)2NR1R2、-C(O)R1和-C(O)NR1R2，其中R1和R2独立选自H、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；Re和Rf独立选自H、烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、(C3-C7)环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、取代的烷基、取代的烷氧基烷基、取代的烷氧基烷氧基烷基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂芳基、取代的杂芳烷基、取代的(C3-C7)环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基，其中所述取代的基团具有一个或多个选自下列的取代基烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂芳基、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代；或Re选自H、烷基和芳基而Rf由-(CH2)n-R15表示，其中n为0-8的整数而R15选自-C(O)NH2、-SO2NH2、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基，任选由烷基、烷氧基、芳烷基、杂芳烷基、-NO2、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、C3-C7环烷基、芳基、-CN、杂环烷基、＝O、-OH、氨基、取代的氨基、硝基和卤代取代，或R15为
，其中B为OH或NH2而A为NH、O、NOH或NCN，或R15为NR16R17，其中R16为H或烷基和R17为H、烷基、-SO2CH3或C(O)NH2，或Rc和Rf与它们所连接的氮原子一起形成5或6元杂环烷基环，其任选由OH、NH2、NHR16、NHR17、NR16R17或(CH2)nR18R19取代，其中R16和R17如上所定义，R18为H或C1-C6烷基，而R19选自H、C1-C6烷基、取代的烷基、芳烷基、酰基(如乙酰基、苯甲酰基等)、甲酰胺基、烷氧基羰基(如甲氧基碳基)、芳烷氧基羰基(如苄氧基羰基)、衍生自氨基酸(如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸等)的酰氨基衍生物、imidate (如苯氧基imidate)、氰化物、亚胺酰胺基(imidamido)(如，C(＝NH)NH2、(C＝NSO2NH2)NH2等)、亚磺酰氨基(如，SO2NH2、SO2N(CH3)2)、磺酰基(如，SO2CH3、SO2C6H5、SO2CH2C6H5等)、phosphinate(如，P(＝O)(CH3)2)、杂环基和亚胺酰胺基(如，(C＝NC6H5)C6H5、(C＝NH)C6H5等)，其中n如上所定义；及Rh为H或＝O；进一步的前提是，当Rh为H及Rb和Rd均为H时，则Re为H和Rf为
2.权利要求1的化合物，其中Rc为H和Rf为-(CH2)nR15，而R15选自
3.权利要求1的化合物，其中a为N和Rh为H。
4.权利要求1的化合物，其中Ra、Rc和Rd为卤代，及Rb为H。
5.权利要求4的化合物，其中Ra和Rd为溴及Rc为氯。
6.权利要求2的化合物，R选自H、-C(O)(CH2)3CH3、-S(O)2CH3、-C(O)-CH2-O-(CH2)2-O-CH3、-C(O)-CH2-OCH3、-C(O)NH(CH2)3CH3、
7.权利要求1的化合物，其中Rh为O＝。
8.权利要求7的化合物，其中Rb和Rd为H，而Ra和Rc为卤代。
9.权利要求8的化合物，其中Ra为溴及Rc为氯。
10.权利要求9的化合物，其中Re为H和Rf为-(CH2)n-R15。
11.权利要求10的化合物，其中Rf为
12.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求1的化合物。
13.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求6的化合物。
14.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求7的化合物。
15.抑制细胞异常生长的方法，它包括给予有效量的权利要求11的化合物。
16.权利要求12的方法，其中所抑制的细胞为表达被激活的ras致癌基因的肿瘤细胞。
17.权利要求16的方法，其中所抑制的细胞为胰肿瘤细胞、肺癌细胞、骨髓性白血病肿瘤细胞、甲状腺滤泡肿瘤细胞、脊髓发育不良肿瘤细胞、表皮癌肿瘤细胞、膀胱癌肿瘤细胞或结肠肿瘤细胞。
18.选自下列的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物
全文摘要
本发明公开新的式(1.0)化合物。也公开了抑制法呢基蛋白转移酶功能,因而抑制细胞异常生长的方法。该方法包括给予生物系统式(1.0)化合物。具体地说,该方法抑制哺乳动物,例如人的细胞异常生长。
文档编号A61P35/00GK1266433SQ98808124
公开日2000年9月13日 申请日期1998年6月15日 优先权日1997年6月17日
发明者A·B·科珀, R·J·多尔, V·M·吉里杰瓦拉贝汉, A·干古利, J·C·里德, J·J·巴德温, 黄嘉瑜 申请人:先灵公司