用于治疗阳痿和增强性唤起的前列腺素e的制作方法

专利名称：用于治疗阳痿和增强性唤起的前列腺素e的制作方法
背景技术：
现有技术领域本申请是基于1998年3月11日申请的美国专利申请系列号09／038，378、1998年1月9日中请的美国专利申请系列号09／005，087和1997年12月18日中请的美国专利申请系列号08／992，946的部分继续申请并以此为基础提出优先权，所有这些申请都是1993年7月12日申请的美国专利申请系列号08／090，483和刚刚于1998年1月13日颁布的美国专利5，708，031的部分继续申请，而后者是1992年3月30日中请的美国专利中请系列号07／860，107的继续申请，它又是1991年7月3日申请的申请系列号07／725，350的继续申请。
本发明涉及治疗男性的阳痿、增强女性的性唤起和为男性治疗阳痿投放药物组合物和对女性进行性刺激的器具。更具体说，本发明涉及PGE2和／或PGF2α在治疗性功能障碍方面的应用。
仅仅在美国，大约有超过1000万的男性表现出充分的勃起障碍，其显著的特征就是阳痿。许多男性还患有勃起不能持久，这在临床上可能不符合阳痿的定义，但是可能无法满足其以及其性伙伴的欲望，无法实现双方都满意的性交。人类男性的阳痿可能源于各种生理和心理的病因。比如，长期患有糖尿病、脊髓损伤、多发性硬化或由比如下腹部或前列腺手术导致的神经损伤以及老年都可能导致阳痿。此外，也有心理上的原因引起阳痿。对于前面不同的原因，每一种都导致不能给海绵体加压，这又可能源于供血侧的动脉流入不足，或者是由于对静脉流出的血流阻力增大得不够。
曾经提出过使用许多机械器具以克服勃起的功能障碍。比如，Fischell的美国专利4，596，242公开了一种可以经外科植入的液压系统，该系统具有一个流体储存室和压力发生器，一个可以由病人操作的阀门、压力储存室和对阀门动作有响应的膨胀室。在美国专利4，596，242的发明背景一节中叙述了为此目的的各种现有技术的机械植入件和其它器具。
除了通过机械方面致力于克服勃起障碍以外，也试尝的药物的方法。比如在某些情况下，通过针刺将前列腺素E1直接注射到阴茎中，或者作为可熔药片放置在尿道中，会观察到产生勃起(见美国专利5，773，020、5，474，535和5，242，391)。以药物组合物形式存在的PGE1已知叫trimix，也将其注射到海绵体中治疗阳痿。在trimix中的一种辅助成份是酚妥拉明的甲磺酸盐。
最近，Pfizer制造了口服剂型的sildenafil的柠檬酸盐，用来治疗阳痿，其商品名是Viagra。然而Viagra对于有心脏病的男性是不适应的，已经指出，心脏病病人在性交过程中或在性交后死亡是可能的副作用，而且与硝酸甘油的相互作用可能引起猝死。此外，在Viagra的警示标签中增加了新的警示，就是可能出现阴茎勃起异常。又因为sildenafil柠檬酸盐是口服的，药物的效果是全身性的，没有受到限制，而直接向阴茎给药则是局部反应。
再有，无论PGE1还是Viagra，都显示出只在某些阳痿的原因下才是有效的。特别是，无论哪一种药物对于治疗前列腺外科手术引起的阳痿都没有治疗作用。
再有，现在销售的药品，在治疗女性性冷淡时都没有充分要求需要局部给药。据估计，在美国有1000万妇女患有性唤起障碍。
因此，对男性勃起障碍和女性性唤起障碍的治疗仍有改进的必要。外科植入和／或重复注射在医学上是不推荐的，甚至是有害的，而从整体上对此问题还没有满意的解决办法。从病人实用的观点来看，勃起障碍的治疗最好是自己给药，而不需外科的介入或重复注射药剂。在我的美国专利5，708，031中对使用PGE2提出过这个问题。然而，一些使用尿道放置PGE2的病人，经历过尿道灼伤和在生殖区产生空洞窦疼痛。在使用PGE1时也经历过此不适感。为了抵消此副作用，可以在前列腺素方剂中加入麻醉剂。不过，这进而要求增加前列腺素的使用量。
另外，现有技术的凝胶配方和PGE1药片给的治疗组合物的体积比希望的要大。此外，如果能够有一种简单而安全的组合物，涂布到女性的外阴部，它可以增加敏感度，增强润滑和导致外阴和阴道组织局部血管扩张和充血，而这一切又都增强了妇女的性唤起和性经验，那将是很显著的改进。
因此，需要一种PGE2配方，它可避免这些消极的感觉，但不干扰PGE2治疗阳痿的效果。
发明概要按照本发明的一个方面，提供了一种治疗男性病人勃起障碍的方法，该方法包括一个给该病人含有治疗勃起障碍量的前列腺素E2化合物或其可药用的盐或衍生物的配方单剂的步骤。前列腺素E2优选与可药用的给药介质一起配方，该介质可以含有局部麻醉剂和／或润滑剂。麻醉剂优选含有利多卡因。PGE2的剂型可以呈在体温下熔融的有尿道大小的栓剂，包在一根可除去的棒上，装在一个多孔的不吸收的棒形件上或其中，很容易放入尿道或从尿道取出，或者载于一种生理可接受的载体(盐水或水)中，通过一根小直径的管子送入尿道。前列腺素E2化合物也可以与少量前列腺素F2α和／或酚妥拉明甲磺酸盐一起，再加上可药用的给药介质和／或润滑剂进行配方。
按照本发明的配方单剂的体积一般小于大约5cc，优选小于大约3cc，最优选小于大约1cc。在单剂中活性成份的量一般为大约0．1mg至大约4．0mg。单剂中前列腺素E2的量更优选在大约0．6mg至大约3．6mg的范围。这多于为取得良好结果所需的PGE1的量。然而，测试表明，使用PGE1得到的结果要比使用PGE2得到的结果的满意度差。再者，如果在配方中加入麻醉剂如利多卡因以尽量降低或消除灼热感，可能需要1．2mg至大约3．6mgPGE2。现在已经发现，无论在前列腺素E2配方还是在E1配方中加入大约0．1μg至大约2．0μg的前列腺素F2α，都能够防止灼热感和疼痛，而对前列腺素的效果没有明显的干扰。每1mg PGE2优选的PGF2α的量是0．25μg。还发现，在此组合物中加入酚妥拉明甲磺酸盐可以进一步增加该组合物的效果(增大刚度和增加但可控制的使用寿命)。
按照本发明方法的给药步骤包括通过尿道给入配方的单剂。在一个实施例中，该配方包括乳脂、凝胶或盐水溶液，该配方优选通过尿道滴注或插入，通过注射器注入或包括一个长形管状给药尖端的单剂给药包注入。
另一种给药方法包括通过尿道放置一个配方单剂，使用涂布的棒或含有一定量适当配方的栓剂，在预定的时间周期给病人药物。
在本发明的一个实施例中，可给药的配方形式包括比较硬的栓剂，栓剂可以人工插入尿道的端孔中。
另一个实施例提出，使用可除去的尿道插入棒，可以是多孔的，其上面载有单剂，单剂的形状能够在控制的时间周期内转移到尿道粘膜上。
通过下面的附图和说明，与所附的权利要求一起考虑，本发明的这些目标和其它目标，以及优点将不言而喻。
附图参考下面的说明、所附的权利要求和附图，本发明的这些和其它特征、方面及优点就可以更好地理解，这里

图1是第一种可插入给药器具的轴侧图。
图2是图1沿2-2线所取的剖面图。
图3是第二种可插入给药器具的侧视图。
图4是第二种可插入给药器具的端视图。
图5是第三种可插入给药器具的侧视图。
图6是第三种可插入给药器具的左端视图。
图7是第三种可插入给药器具的第二方案的左端视图。
图8是图6的第三种可插入给药器具插入载器的剖面图。
图9是各种上述的器具插入阴茎时的剖面图。
图10是液体剂型的阳痿治疗药物给药用的器具的部分剖面图。
优选实施例的详细说明前列腺素是某些不饱和脂肪酸的环状衍生物。在各种组织，包括前列腺、精囊、肺和脑中都可以发现它们。这些天然存在的前列腺素可通过20-碳的不饱和脂肪酸，如花生四烯酸环化而得到。见Lehninger，AlbertL．，Biochemistrv，2d ed．(1975)，p．300(在后面简称“Lehninger”)。
将脂肪酸骨架的碳原子环化形成特征性的五元环。基于环结构的构形，前列腺素分成许多组，包括A～F组。前列腺素在立体化学上和双键侧链树上也是不同的，一般这都用下标数字标出。比如，前列腺素E2(PGE2)有E组的环结构特征，包括两个侧链双键。PGE2的化学名是(5Z，11α，13E，15S)-11，15-二羟基-9-氧代-前列腺-5，13-二烯-1-酸，下面的通式l表示一种形式的结构。分子式是C20H32O5。
前列腺素的生物合成已经得到很好的表征，如Lehninger的p．687。在一种典型的生物合成途径中，比如制造PGE2，将基本的脂肪酸亚油酸转化为20个碳原子的花生四烯酸，然后在前列腺素合成氧化酶上作用，在9和15位碳原子上加上氧原子，在8和12位碳原子之间形成键将该产物环化。在还原的谷胱甘肽存在下，此合成的产物转化为前列腺素PGE2。从其它不同的不饱和脂肪酸得到其它类型的天然存在的前列腺素。
在大约1960年，从特定种的加勒比珊瑚中分离出了前列腺素，这使得能更广泛地得到它们以进行研究。见Catanzarite、Valerjan A．和Gary Aisenbrey等人的ContemporarvOB／GYN(1987，10)，p．22(以后称作“Catanzarite”)。现在许多天然和合成的前列腺素的类似物都是已知的，见Lehninger687。
已知各种不同的前列腺素在很宽的激素或调节的生物活性范围经常产生出乎意料的效果。据报道，前列腺素既能降低，也能升高血压，抑制胃液分泌、扩张支气管、抑制脂肪分解、拮抗血管加压诱发的anti-diarrhesis、收缩瞳孔、增高和降低眼内压，以及产生子宫收缩。如Ganong，William F．，Review of MedicalPhysiology，7th ed．(1975)，p．226(下面称作Ganong)。所有天然存在的前列腺素都表现出能够影响血管和其它平滑肌收缩的控制。在中枢神经系统，已知前列腺素可以改变对某些突触传递的反应。据报道，它们还模拟某些激素的作用，抑制另外一些激素的作用。见Ganong，p．226。
最广泛研究的前列腺素中的两种是PGE2和PGF2α。这两种分子是在怀孕的和未怀孕的子宫中合成的。虽然PGE2和PGF2α在作为传递某些效果方面是类似的，但在另外一些方面是不同的。它们都引起子宫收缩，但它们在子宫内部发挥优势的地点不同，PGE2是在子宫的低段，而PGF2α在产生子宫收缩方面则更重要。PGE2能够升高体温，而PGF2α对体温没有明显的影响。PGE2是一种血管扩张剂和支气管扩张剂，而PGF2α是支气管收缩剂和血管收缩剂。(见Catanzarite 21-21。)在妇科中使用前列腺素来终止妊娠。发现用前列腺素栓剂准备子宫颈能够减少子宫颈撕裂和大出血的意外(Catanzarite 22)。PGE2的合成类似物，如16，16-二甲基PGE2和9-亚甲基PGE2都证实可用于诱发头三个月的流产。这样的操作一般使用含有20mg的PGE2或3mg的15-甲基PGF2α的阴道栓剂，或者重复在子宫肌内注射15-甲基PGF2α，或者在羊膜囊中灌注PGF2α-脲混合物(20mg PGF2α和40mg尿素在100ml的5％葡萄糖水溶液中)。
在产科中，前列腺素被用来进行子宫颈成熟化、引产和控制产后出血(Catanzarite 2 9)。对于子宫颈成熟化，可以通过静脉内、口服和阴道给药服用PGE2，但优选途径是经过子宫颈口给药。现在斯堪地那维亚PGE2凝胶已经商品化，在美国正在研究另一种PGE2凝胶。PGE2凝胶也用来引产(将20mg栓剂与60mL润滑胶冻混合，并使用9～15mL混合物制备的PGE23～5mg放在阴道内)(Catanzarite 32)。前列腺素也用来控制产后大出血。
因为循环的前列腺素可以在肺、肝和肾中迅速代谢，就开发出许多合成改性的前列腺素，它们不会如此迅速地代谢(如Catanzarite 32)。
前列腺素PGE2也称前列腺素E2，商品名dinoprostone，购自Upjohn公司，为阴道栓剂型。Upjohn公司报道的适应症和用途是(ⅰ)终止从怀孕第12周到怀孕第20周的妊娠，(ⅱ)在直至怀孕第28周的过期流产或子宫内胎儿死亡处理时，排空子宫内容物，以及(ⅲ)用在处理非metastic妊娠原生质体疾病(良性囊状痣)。见Upjohn公司前列腺素E2产品说明书810 994 009，1990年10月。
PGE2也可以有几种其它的来源，是纯的经冷冻干燥的产品，能够迅速溶解于盐水或蒸馏水中。
使用前列腺素PGE2的限制包括对dynonprostone高度过敏、急性子宫颈炎症、或有活动性心肺性肾病及肝病的病人。Upjohn公司注意到，虽然对动物进行了PGE2的致癌性生物测定研究(因为对于使用和短期给药的适应症的限制)，无论是微核测试还是Ames试验都没有诱变性的证据。Upjohn公司还指出，使用PGE2对流产可以观察到许多不利的反应。这些不利的反应与PGE2对平滑肌的收缩作用有关，包括呕吐、发烧、腹泻、恶心、短时间舒张压下降以及许多其它的作用。Upjohn公司的阴道栓剂在混合脂肪酸甘油酯中含有20mg的PGE2。
Upjohn公司以Hemabate的商品名在市场上推出了前列腺素PGF2α的(15S)-15甲基类似物，也叫做“甲基前列腺素氨基丁三醇灭菌溶液”。Hemabate的结构式可表示为 Upiohn公司报道，Hemabate适于怀孕第13周至第20周的妊娠流产，在某些情况下涉及第二个三个月的流产，以及治疗产后大出血。见Upjohn公司的产品说明书814 350 002，1989年11月。对于流产，使用注射器注射前列腺素，在肌肉深部给药。肌肉注射也用于治疗产后子宫出血。
Upjohn公司还以“儿科前列腺素VR”的牌号将前列腺素PGE1推向市场，叫做alprostadil(前列腺素E1)灭菌溶液，在具有先天性心脏缺陷，其生存取决于开放导管的新生儿，用它来保持导管动脉病的暂时开放，直至可以进行矫正外科手术。对于新生儿的PGE1给药，Upjohn公司推荐在大静脉中进行连续静脉灌注，或者通过置于导管开口处的脐动脉插管给药。见Upjohn公司的产品说明书811 987 004，在《医生案头参考》45版，p．2250(1991)。
在此处本发明人非常意外地发现，PGE2通过尿道给药在许多情况下会为罹患勃起障碍的男性提供有效的、可逆的治疗。因此，按照本发明的一个实施例，将PGE2或其可药用的盐、酯或其它衍生物与载体介质一起配合产物适合于经尿道给药的形式，这些介质可以包括各种附加的赋形剂或助剂。一种方法是将足够数量的该组合物涂布在一根棒上，这个棒可以是多孔的或不是多孔的，使得当把涂好的棒放在尿道中时，能释放所需的剂量，通过尿道的粘膜予以吸收。当获得所需膨胀的勃起时，取出此棒，停止此组合物的给药，这样就明显地减小了过剂量的可能性。虽然可以可熔融栓剂的形式提供配方，但这样的给药方式不适于结束给药时将其除去，会导致过剂量以及在性伙伴的阴道中释放过量的PGE2。
在第二个实施例中，将适当数量冷冻干燥的PGE2溶解在生理食盐水或灭菌水中，并使用短的小直径插管放入尿道。PGE2迅速被吸收，接着在3～5分钟内就产生勃起，视剂量不同可以坚持1～2个小时。然而，水载体的另一种替代物包括乳脂或凝胶，在室温或高于室温的温度下，比如在体温下它们会流动。
按照本发明的另一个方面，提供了预防前面PGE2治疗负效应的抗毒药，这包括给其具有抗毒量的PGF2α或其可药用的盐、酯或衍生物。为此目的优选推荐15-甲基PGF2α。这种抗毒药可以前面所讨论的同样方式给药。
正如在下面讨论的，PGE2或PGF2α或PGE2与PGF2α联合使用，无论含有还是不含有其它的添加剂，将优选包括乳脂、凝胶或水基溶液，虽然更呈固态的形式如片剂或棒状的栓剂也可以使用。在下面描述的器具或给药技术中，在指出PGE2的各种情况下都设想，可以出于给药的目的而取代PGF2α。
这些器具也可以用作PGE1组合物或其它治疗阳痿药物的给药器具。
使用没有针头，或者附有短的圆头套管的注射器，通过经尿道给药可以实现液体、乳脂或凝胶剂型的给药。优选以病人自我给药的单剂量提供液体、凝胶或乳脂的剂型。为此目的，优选用尺寸适合于插入尿道的长管形给药管提供可压缩的单剂包装。在经尿道装入液体、凝胶或乳脂中的任何一种以后，优选封闭尿道的外端，比如用手捏住几分钟，使得有足够的保持吸收的时间。
在疲软的阴茎中的男性尿道一般长大约2．5cm至大约8cm，尿道直径一般为大约1mm至大约3mm。因此，涂有PGE2和／或PGF2α的棒的直径要接近或稍粗于尿道直径，使得在插入时棒的外表面与尿道的粘膜内层紧密接触并发生溶涨。棒的可插入长度一般是病人尿道在松弛状态下的20％至90％，优选25％至40％，在部分或全部插入的部分涂有PGE2。该棒还有一段外段或长度，供在使用者手指把持，以送入或取出。这一段可以有较粗的直径，或者在插入段和外段之间可以有一段凸缘，以防止棒在尿道中插得太深。
为了对溶解于盐水或灭菌水、溶液的PGE2进行给药，将一根直径大约1．5～3mm，可能具有狭窄的插入头或狭窄的内径的插管插入尿道0．5～2cm，在尿道中放置大约0．1cc至1cc的团块或雾水，含有0．1～4．0mg的PGE2。
如图1所示的给药器具的第一个实施例包括一根棒10，其尺寸可以放入阴茎的尿道中。该棒有可插入段12，在使用时，这一段停留在尿道中，把持段14供使用者在插入时抓住。可插入段12部分或全部涂布在适当载体16中的PGE2。
图2表示棒10的截面。该棒显示是多孔的，孔是18，PGE216含有或不含有载体，既位于棒10的表面，也在孔18当中。本发明设想了一种含有PGE2和只涂布在表面上的载体的非多孔棒10，另一种含有PGE2和载体的多孔方案，是在表面和在孔中都有载体。多孔方案允许给病人更多的药物。然而，由于某些药物是在孔中，那部分PGE2的给药速度可能比在表面涂布的要慢。
图3和图4显示了一种给药器具的第二种实施例，除了在图1和图2中所显示的特征以外，还有把柄20，供使用者在插入和拔出此器具时抓住。肩22防止棒插得太深。
如图5和图6所示的是第三种实施例，代替肩22的是一个帽24，防止棒10的插入深度大于所希望的深度。在图5中，显示的帽具有类似于龟头圆形的曲线形。然而只要帽的长度和宽度大于尿道的直径，能够防止插入超过所需的深度，任何形状都可以使用。图6显示的帽24是半球形，它可以作为载药容器26的帽，如图8中所示。在图5、图6和图8中显示的特定的实施例中，帽24在其下部表面上具有螺纹28，它可以与容器26的上端外面的类似螺纹30咬合。以此方式含药的棒10可以插在容器26中，并且通过声波或热融合密闭，保持PGE2不受污染或散失。还设想可以用其它的密封方式如卡环或摩擦配合代替螺纹28，它们中每一种都可以用外面缠绕的粘结带进一步密封(没有显示)。
图7显示图5的实施例的又一种方案，这里帽24被一个或几个伸出部分32代替，它从棒20在插入段12和把持段16的接合处沿径向伸出。图7显示了4个伸出部分32，它可以垂直于棒10的表面如图5的曲线形。
图9是一个放大的剖面图，显示了PGE2给药器具的又一个实施例，它包括了在图7所显示的特点，是放在男性的尿道中。多孔棒10的PGE2材料在适当的载体中，载体涂在表面并在放棒的孔中。棒10的插入端具有圆形的头42，其直径与尿道的直径接近。插入部分12的长度上涂有PGE2和载体组合物16，在棒10的孔18中也载有该组合物或者单独的PGE2。当PGE2涂层熔融或被吸收时，插入的涂布部分的直径缩小，曝露出圆头42的后缘44。结果，当将棒10从尿道中拔出时，后缘44就作为一个刮片，从尿道上刮掉过量的PGE2和载体。以这种方式极大地降低或消除了在性交过程中过剂量或转移给性伙伴的机会。
在图10上显示了PGE溶液的给药器具100，它包括一个和挤压泡104连成一体的管102。选择该器具的尺寸，使得在适当的溶剂中的PGE2的单剂保存在该管的长度上，而挤压泡104的邻近部分和挤压泡104可以充有一定体积的空气108，这样在两个手指之间挤压挤压泡就挤出了单剂。当部分或全部管子插入尿道外口时，挤压该泡就导致管的内容物以滴或雾的形式给到管102插入端至少部分尿道下游长度内。在给药器具100的一个实施例中，管长为大约1．0～3．0mm，外径大约2．5mm，内径大约1mm。在管的插入端，此内径和／或外径可以减小，以使容易插入和使给药的产物形成雾状。该管能够含有大约0．01～0．03cc的液体，当挤压时，该泡能够给出至少0．1cc的空气。然而，该泡的内径和外径可以更小，在泡中可以有部分或全部单剂。这使得在管的腔内留有大约0．01cc液体。再有，液体组合物的给药并不限于使用图10的器具。现有技术的专业人员都知道选择很广泛的插管放置在尿道中。
通过将棒在尿道中放置所希望的深度可以实现PGE2的给药。涂布在棒上的PGE2组合物取决于是使用多孔的还是非多孔的棒。在使用多孔棒的情况下，制备PGE2、载体和可能的麻醉剂和／或运载助剂，如可熔融、可溶涨或可溶解的化合物的液体溶液，将棒浸入该溶液中直至有足够的活性物沉积在棒上和在棒的孔中。还可以补充少量的含有或不含有PGE2的液体组合物，涂布在棒的表面上，表面的组合物优选含有润滑剂或具有润滑性能。
虽然经尿道进行PGE2给药是治疗阳痿的十分有效的手段，在一些个体不希望有的副作用是尿道的灼烧感或疼痛和生殖区的孔洞窦疼痛。一个方法是加入润滑剂和／或局部麻醉，降低感觉以遮盖这些副作用。在一个实施例中，将PGE2、润滑剂和麻醉剂配合成为通常的乳脂。可以通过将一个Upjohn甲基前列腺素EPGE2栓剂与10cc利多卡因凝胶，如Xylocaine的2％凝胶(Astra制药公司的产品)和50cc外科润滑剂如K-Y凝胶(Johnson ＆ Johnson公司的产品)混合制备此乳脂。利多卡因盐酸盐以各种配方销售，含有乙酰胺、2-(二乙基氨基)-N-(2，6-二甲基苯基)-单盐酸盐。
润滑剂的用量和麻醉剂的用量和浓度可以有很大的变化，现有技术的专业人员很容易理解。比如，使用的利多卡因凝胶可以含有大约1％至大约10％的，优选大约2％的利多卡因。一般说来，麻醉剂的用量主要取决于病人的意愿，通过常规的实验来确定。虽然使用Xylocaine2％凝胶的副作用意外是很低的，当大量使用时还是应该注意，因为副作用出现的频率正比于局部给药麻醉剂的总剂量。见Astra制药公司的产品说明书021838R11，在1986年6月，《医生案头参考》45版(1991)p．628中。
在本发明的配方中也可以使用各种其它麻醉剂，这对现有技术的专业人员是不言而喻的。比如可以选择奴佛卡因、普鲁卡因、丁卡因或苯佐卡因。对于对氨基苯甲酸衍生物如普鲁卡因、丁卡因和苯佐卡因过敏的病人对利多卡因不显示交叉敏感。对酰胺类麻醉剂有过敏史的病人也禁忌使用利多卡因。Xylocaine2％凝胶也含有甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯和羟丙基甲基纤维素，以及利多卡因，因此对这些化合物过敏的病人也禁忌使用Xylocaine。见Astra制药公司的产品说明书021838R11，1986年6月，在《医生案头参考》45版(1991)p．628中。
在PGE2中加入麻醉剂的结果，本发明人发现，一般PGE2治疗的效果要降低。因此在含有利多卡因的配方中，必须增大PGE2的剂量，使之大于不含利多卡因的配方，更优选是在含有利多卡因的配方中，PGE2的剂量要加倍，以便得到对阳痿的同样治疗效果。加入麻醉剂的又一个副作用是，它遮盖了疼痛，而不是提高了疼痛的感受阈，由于降低了触觉的敏感度，实际上减低了性交的愉悦效果。PGE1也类似地需要增大剂量，但由于PGE1在载体中的溶解度比PGE2小，能够给药的含有麻醉剂的PGE1的适当的药剂不容易制成。
希望有或多或少的润滑剂，这取决于给药的剂量和麻醉剂凝胶的浓度。一般说来，由于尿道的容量，阳痿治疗单剂的总量应该不超过5cc，优选是大约1cc至不多于大约2cc。过量的剂量可以导致给药疼痛，还可以导致过量的方剂逆行到前列腺尿道或膀胱中。
在单剂中含有的PGE2总量优选为大约0．2mg至大约5．0mg。由于勃起功能障碍的病因学不同，群体对于药剂反应上的内在变异，希望进行一些常规的实验以确定对于给定的病人或一类病人的最佳剂量。
然而，一般在大约0．2mg至大约5．0mg，优选为大约0．6mg至大约3．6mg的PGE2的剂量通常证实会给病人产生足够的反应。虽然不能精确地预言哪一类病人群体将对在本文中公开的治疗产生反应，根据病因不同，预料还是有某些类别的病人是可以治疗的。比如，勃起功能障碍与血管畸形如妨碍血液流入的动脉硬化有关的病人就不会产生反应。而勃起功能障碍是如糖尿病、除神经支配或心理状态的病人，预期会有较强的反应。当阳痿是外科手术如前列腺切开术的结果时，虽然是不希望的结果，治疗的效果可能取决于由外科手术引起的血管或神经损伤的程度。然而临床试验显示了PGE2配方在许多对PGE1或Viagra不显示反应或反应不足的病人身上是有治疗效果的。
在解毒或治疗阴茎异常勃起的PGF2α配方中，PGF2α的用量一般为大约5μg至大约50μg／cc配方，优选大约8μg至大约20μg／cc配方，更优选大约12μg／cc配方。对给定病人的最佳PGE2配方剂量可以通过常规试验确定。
现在已经发现，不使用麻醉剂和相应加大PGE2的用量以得到同样的结果，就可以消除灼烧、疼痛或痉挛的感觉。如上所述，PGF2α抵消PGE2的作用，即会终止勃起。已经发现将少量PGF2α与PGE2混合会消除单独使用PGE2时某些个体感受的灼烧或疼痛感。进一步发现，不象在PGE2中加入麻醉剂那样，加入少量的PGF2α不会降低PGE2的良好效果，升高了痛阈而不是掩盖疼痛，因此不会减少性交愉悦感觉的效果。再有，一般不需要增加PGE2的用量就能得到同样的效果。
能够消除不希望的灼烧和疼痛感，而又不降低PGE2的治疗阳痿的效果，适当的这种PGE2组合物包括大约0．1μg至大约2．0μg的PGF2α。低于大约0．1μg时，灼烧感和疼痛感可能持续存在，而高于大约2μg时，勃起会发生缓慢，可能不适合于性交。一种优选的组合物，每1mgPGE2包括大约0．25μgPGF2α。
进一步发现，在PGE2中加入酚妥拉明甲磺酸盐 会增加PGE2治疗阳痿的有利的特性，即勃起的硬度和持久性。然而，尿道灼烧感和孔窦疼痛仍然持续。在该组合物中加入PGF2α，就象加入到PGE2中一样，会消除这些不希望的副作用而又不会降低使用酚妥拉明甲磺酸盐所增强的有利作用。在性交时产生勃起效果的典型的组合物在0．2cc的适当载体如灭菌水中包括1．0mg的PGE2-0．25μg的PGF2α和0．25mg的酚妥拉明甲磺酸盐。更大或更小的剂量、体积或改变各组分的比例可以用来调节特定的病人反应和致病源。
按照本发明的方法，可以使用几种不同的给药系统中的任何一种。比如，可以使用流体的、乳脂状的、凝胶状的系统或固体栓剂，载体可以直接被吸收，或者在足够的浸润时间以后被排出，可以通过闭合尿道末端来控制此时间。
另外，可以使用更牢固的给药载体，如卵状或棒状栓剂。可以由不同的表现出足够的物理完整性，能够插入尿道然后能够给出药物的材料中的任何一种来配合成为栓剂。一旦放置好，在体温的影响下栓剂的结构组分可能崩溃。在棒的表面上涂布可熔组合物的优点是，一旦达到了所需的勃起可以取出棒，这就结束了给药，而栓剂产品做不到这点。另外，在棒的表面上涂覆一种密封材料可以保护放在棒的孔中的PGE2组合物，直至放入尿道时密封材料熔融或溶解而给药。作为另一个选择方案，可以使用在尿道的典型pH值的水介质中将要溶解的材料。一种适当的组合物是脂肪酸甘油酯的混合物，如在Prostin E2产品中使用的化合物。另一种适当的组合物包括各种纤维素基的材料，如羟丙基甲基纤维素或胶原蛋白组合物，它可以制备成流体水基的材料、粘性的溶液、凝胶或可由水溶涨的干涂层。现有技术的专业人员可以鉴别许多生理可接受的水溶性材料或水凝胶，它们都可以用于上述目的。
当使用PGE1时也会经受上面注意到的灼烧感。已经发现，当加入PGE1在总剂量百分比与PGE2相同时，加入PGF2α有同样的效果。
作为另一个选择方案，可以使用不同的给药载体，它们可以是在尿道环境下既不溶解也不崩解的。从具有微孔结构可以随时释放所含药物的材料可以制作比较硬的棒状给药载体。
经尿道插入棒的主要优点是，它可以插入预先确定的时间，在给出有效量的药物之后拔出。可取出的缓释给药结构还有另外的优点，即在总的给药剂量上有一定范围的灵活性。因此，病人通过在植入位置停留时间的长短，在设定最大范围内选择合适剂量。与现有技术中公开的放在尿道中含有药物的组合物药片相比，乳脂、凝胶或溶液的特别的优点是，本发明公开的组合物容易沿着尿道的长度分散开，通过组织表面的大面积给药，这样就降低或消除了在非常局部的区域给出高浓度剂量的不希望的效果，包括分散缓慢、局部不适和不明显的效果。
在下面的各实施例中将叙述本发明的特定实施例。
实施例1-制备尿道内用PGE2乳脂将40mg的PGE2栓剂(从Upjohn公司购买的Prostin E2栓剂)与10cc 2％的Xylocaine凝胶和50cc K-Y外科润滑凝胶(Johnson ＆ Johnson公司出售的羟乙基纤维素)混合，制备一批PGE2乳脂。一直搅拌到目力检查混合物呈现均匀就实现了混合。结果是PGE2乳脂中，每2cc乳脂中含有大约1．3mg的PGE2。保存一部分乳脂供直接放入尿道中，而另一部分被涂布在棒的表面上。在可插入长度4cm的多孔棒上涂布大约2cc乳脂，得到直径5mm的涂布产品。这可以很容易地插入尿道和从尿道中取出。
实施例Ⅱ-制备尿道内用PGE2乳脂加入亚甲基蓝标记物来保证一批PGE2的均匀性。将一枚20mg的PGE2栓剂(Upjohn公司的Prostin E2)切成薄片，让其在室温下经过15分钟软化。将一小滴1％的亚甲基蓝溶液(纽约Shirley的美国奎宁公司)放在每一片上，作为均匀性的指示剂。然后将软化的片与56．7g的K-Y凝胶管内容物进行机械混合，得到均匀的混合物，这通过蓝色的均匀性得到证实。此最终产品中PGE2的理论含量大约是每2cc凝胶0．68mg PGE2。保存一部分乳脂供直接放入尿道中，而另一部分被涂布在棒的表面上。在可插入长度4cm的多孔棒上涂布凝胶，得到直径3．0～5．0mm的可插入产品，供插入男性的尿道。
实施例Ⅲ-制备液基尿道内用PGE2乳脂将一枚20mg的PGE2栓剂(Upjohn公司的Prostin E2)放入一个陶瓷蒸发皿中，在37℃的水浴中熔融，制备一批在可可脂中的PGE2乳脂。伴随着搅拌在熔融的栓剂中加入粉碎的可可脂，增加总质量大约20g。随着熔融的继续，混合物的温度保持在或低于大约33℃。要避免更高的温度，因为据报道会引起可可脂晶形改变，导致生物药效率改变。随着可可脂晶形的改变，目测观察从浑浊变为透明。在完全熔融以后，再充分搅拌混合物，将第一部分倒入栓剂模具中。然后在大约1分钟内让材料冷却到室温，随后再放入冰箱中，使之进一步固化。这以后可以从模具中取出栓剂，单个进行包装并在无水条件下冷藏保存。
使用管状模具将混合物的第二部分涂布在多孔棒的可插入长度4cm上，直径约2mm。以后在大约1 5分钟内将此材料冷却到室温，然后放入冰箱使得进一步固化为直径5mm的涂层棒。再以后从模具中取出涂层的棒，按单个进行包装，放在无水条件下冷藏储存。
实施例Ⅳ-尿道内用PGE2乳脂的给药使用注射器将从实施例1得到的2cc PGE2乳脂滴注到年龄50～70岁的10名阳萎男性患者的尿道口里。通过推拿将乳脂向下送入尿道，然后用手压迫闭合尿道外口5分钟。
实施例Ⅴ-尿道内用PGE2的给药将按照实施例Ⅰ～Ⅲ制备含有大约2cc PGE2组合物的棒放入男性的尿道中，预期对大部分测试对象会在放入棒15分钟后可以将其取出的这段时间内，引起阴茎的充分肿大，适合于性交，取出就停止了对PGE2的给药，只有少量残留在尿道粘膜上。
实施例Ⅵ-PGE2乳脂在治疗人勃起障碍方面的效果观察按照实施例Ⅰ和Ⅳ的方法制备和给药的PGE2乳脂和涂布棒的给药效果。在15～30分钟后评价治疗反应，分成阴茎不肿大、部分肿大和充分肿大。
作为使用乳脂的结果，10个被治疗的人中有两个没有反应，6个部分肿大，两个充分肿大。因此，治疗的人中有80％显示出对尿道内PGE2乳脂反应的至少部分肿大。预期用乳脂处理棒治疗的人会有类似的反应。
实施例Ⅶ-较低浓度的PGE2乳脂在治疗人勃起障碍中的效果按照实施例Ⅰ和Ⅳ的方法制备PGE2和给药，只是使用20mg的PGE2栓剂代替40mg的PGE2栓剂。每2cc这样的乳脂中含有大约0．7mg PGE2。使用2cc乳脂治疗年龄50～70岁的10个罹患阳痿的男性中的每个人。在15～30分钟后将治疗反应评定为阴茎没有肿大、部分肿大和充分肿大。
结果，10个被治疗的人中有4个没有反应，两个部分肿大，4个充分肿大。因此，即使使用较低浓度的PGE2，也有60％受治疗的男性对尿道内PGE2乳脂的反应显示出阴茎至少部分肿大。预期用乳脂处理棒治疗的男性会有类似的反应。
实施例Ⅷ-PGE2水凝胶组合物的尿道内给药将在水凝胶聚合物载体中载有大约5mg PGE2的棒放到一个65岁老年阳萎男性病人的尿道口中。
在15分钟后产生有效的勃起，这时取出棒。勃起对性交是足够有效的。在取出后失约1小时肿大开始消失。在取出后在棒上仍然残留有PGE2，数量没有查清。结果给出的PGE2的量少于5mg。
实施例Ⅸ-使用PGF2α对PGE2给药的对抗效果确定通过施加含有有效量的15-甲基取代前列腺素F2α的配方，使用过量PGE2导致的阴茎异常勃起成为可逆的或可以治疗的。此外，预期其它各种由于治疗阳痿(PGE1或Viagra)而导致的阴茎异常勃起将是可以治疗的。
通过在大约20cc K-Y凝胶中混合大约250μg由Upjohn公司得到的商品名为Hemabate的前列腺素F2α制备抗毒药配方。进行手工混合直至肉眼观察呈现均匀的组合物。将剂量大约1cc的前述配方滴注到勃起阴茎的尿道中，逆转了按照本发明的PGE2治疗的结果。在PGF2α给药以后疼痛立即减缓，在5分钟之内，导致肿大消失。
实施例X-使用PGE2／PGF2α组合剂治疗阳痿从匈牙利，布达佩斯的Chinoin制药和化学公司得到冷冻干燥的PGE2。用PGE制备成浓度分别为0．5mg、1．0mg或1．5mg／0．1cc生理盐水的三种不同的溶液。还以0．25μg／1．0mgPGE2的量在PGE2溶液中加入PGF2α制备试样。在距尿道外口大约1cm处将几种不同的溶液滴注到正常阳痿男性的尿道中。在放入溶液之后大约3～5分钟就发生了适合于性交的勃起，而且勃起持续大约1小时。在几种情况下，使用PGE2溶液会在勃起的阴茎中导致明显的灼烧或疼痛感。用含有PGF2α的溶液不感到灼烧和疼痛感，而且对治疗个体所显示的勃起效果和勃起的持续性都与包含类似制备的溶液，但不加入PGF2α的对照组没有什么区别。唯一明显的差别是消除了沿尿道遇到对照组溶液的灼烧感。发现0．25μg／1mg的浓度在大多数情况下是有效的，更低的浓度在较少的病人中有效，或者产生不太令人满意的结果。
进一步还发现，当把PGE2涂布在女性外生殖器的入口、小阴唇和／或阴蒂的粘膜上时，它也可以引起被处理组织的充血，类似于造成男性的勃起。
如上所述以同样的方法制备乳脂状的PGE2，当涂布在女性的外生殖器上时，增加流向被治疗组织中的血液，进而引起被涂布的外生殖器的暂时膨胀，增强了对外界刺激的敏感性。典型的反应是生殖器充血、发红、膨胀和增强了在被性唤起的女性典型是正常反应的敏感性，在涂布以后大约10～15分钟就发生了反应。当涂布到外生殖器上，或者从喷雾器分散到外生殖器上时，类似的反应来自使用溶解在液体载体如水中的PGE2。使用PGE2／PGF2α也可以得到类似的结果。还据信，加入酚妥拉明甲磺酸盐也将具有有利的效果。
在使用含有1．0mg的PGE2和0．25μg PGF2α在K-Y液体(一种水溶性的生理可接受的局部使用组合物商品，Johnson ＆Johnson公司销售，是一种性润滑剂)中制备的PGE2研究几名妇女时，这些妇女报道说1．增强了生殖器的快感；2．缩短了获得所需刺激需要的前戏时间；
3．在较短的刺激和／或性交时间内达到性欲高潮的发生率更高；4．外生殖器的紧缩导致对性伙伴勃起阴茎的刺激。
虽然以一些优选的实施例说明了本发明，对现有技术专业人员显而易见的其它实施例也在本发明的范围之内。特别是，只要不影响在本文中叙述的这些分子的基本功能，PGE2和PGF2α的类似物或衍生物也认为在本发明的范围内，因此要参考所附的权利要求来定义本发明的范围。
权利要求
1．增强个体的性唤起的方法，该方法包括向个体的生殖器粘膜组织给予如下组成的单剂a)前列腺素，所述前列腺素选自PGE1、PGE2、它们的生理可接受的盐、它们的生理可接受的酯以及上述各化合物的混合物，以及b)PGF2α、其生理可接受的盐、或其生理可接受的酯，或者上述化合物的混合物，上述的a)与b)的混合物载于容易分散的可药用的给药介质中。
2．如权利要求1的方法，其中的性唤起包括通过将在容易分散的可药用给药介质中的混合物给予沿着尿道长度上的粘膜，以缓解男性病人勃起功能障碍。
3．如权利要求1的方法，其中在女性病人的外生殖器粘膜上涂布容易分散的可药用给药介质的混合物。
4．如权利要求2或3的方法，其中单剂含有大约0．5μg至大约5．0μg的PGF2α。
5．如权利要求2或3的方法，其中单剂每mg前列腺素含有1μg的PGF2α。
6．如权利要求2或3的方法，其中单剂含有大约0．5μg至大约5．0μg的PGF2α，每mg的PGE2含有大约1μg的PGF2α。
7．一种增强性唤起的组合物，它包括如下的成份a)选自PGE1、PGE2、它们的生理可接受的盐、它们的生理可接受的酯以及上述各化合物的混合物的前列腺素，以及b)PGF2α、其生理可接受的盐、或其生理可接受的酯，或者上述化合物的混合物，上述的a)与b)的混合物载于容易分散到个体生殖器粘膜组织上的可药用的给药介质中。
8．如权利要求8的组合物，其中单剂含有大约0．5μg至大约5．0μg的PGF2α。
9．如权利要求7的组合物，其中单剂每mg前列腺素含有大约1．0μg的PGF2α。
10．如权利要求9的组合物，其中的单剂包括0．1cc至0．5cc的含有大约0．2mg至大约5．0mg前列腺素的溶液。
11．如权利要求10的组合物，其中的单剂包括0．1cc至0．5cc的含有大约0．5mg至大约3．6mg前列腺素的溶液。
12．如权利要求10的组合物，其中的单剂包括0．1cc的含有大约0．5mg至大约1．0mgPGE2的溶液。
13．如权利要求11的组合物，其中的单剂对于每mg包括前列腺素的勃起药物含有大约1．0μg的PGF2α。
14．如权利要求13的组合物，其中的单剂对于每mg的PGE2含有大约1．0μg的PGF2α。
15．通过将有效量生理活性组合物的单剂用在男性尿道的粘膜上，从而治疗勃起无力的给药系统，该系统包括一含有生理活性组合物的尿道放置器具，所述器具具有至少一段圆柱的形状，其外径接近与尿道的直径，其长度将插入尿道的深度限制在预定的深度；-生理活性组合物是具有如下结构式的化合物 或其生理可接受的盐或酯，所述生理活性组合物载于具有最佳优选局部化效果的、容易分散的可药用给药介质中，所述的给药系统还包括一根棒，其外表面上同时涂布有可药用给药介质和生理活性组合物，或者是装有含生理活性组合物的给药介质的中空容器，通过附带的管向个体的尿道给药。
16．如权利要求15的治疗勃起无力的给药系统，其中的棒具有孔，该孔向棒表面的方向开口，生理活性组合物放置在孔中，使得通过可药用给药介质可以将其传送到棒的表面。
17．如权利要求15或16的治疗勃起无力的给药系统，其中可药用给药介质选自在体温下可熔融的材料、水溶性聚合物和可水溶涨的聚合物。
18．如权利要求17的治疗勃起无力的给药系统，其中可药用给药介质选自甲基对羟基苯甲酸酯、丙基对羟基苯甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、脂肪酸甘油酯、胶原蛋白、羟乙基纤维素和可可脂。
19．如权利要求15的治疗勃起无力的给药系统，其中的可药用给药介质在体温下是液体。
20．如权利要求15的治疗勃起无力的给药系统，其中的可药用给药介质在室温下是液体。
21．如权利要求1的方法，其中混合物还包括酚妥拉明甲磺酸盐。
22．如权利要求6的方法，其中每mg的PGE2还包括大约0．25mg的酚妥拉明甲磺酸盐。
23．如权利要求7的增强性唤起的组合物，其中该混合物还包括酚妥拉明甲磺酸盐。
24．如权利要求10的增强性唤起的组合物，其中该混合物的每1．0mg的PGE2还包括大约0．25mg的酚妥拉明甲磺酸盐。
25．如权利要求21的方法，其中的性唤起包括通过将在容易分散的可药用给药介质中的混合物沿尿道的长度给在粘膜上，从而缓解男性病人的勃起障碍。
26．如权利要求1的方法，其中将容易分散的可药用给药介质的混合物涂布在女性病人外生殖器的粘膜上。
全文摘要
一种治疗方法和治疗男性病人勃起障碍或女性性唤起障碍的组合物,该方法包括将含有有效量前列腺素,即前列腺素E
文档编号A61K31/557GK1282249SQ98812205
公开日2001年1月31日 申请日期1998年12月15日 优先权日1997年12月18日
发明者内森·厄尔·斯科特 申请人:内森·厄尔·斯科特