专利名称：：含有血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂的药物制剂及其应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及含有血管紧张素II2型受体激动剂的药物制剂，以及预防和治疗消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合症和多发性器官衰竭的方法。
背景技术：
：胃肠道功能障碍是很常见的疾病，其特征是没有器质性疾病例如消化性溃疡和溃疡性结肠炎的症状表现。这种症状特点可能是由于器质性疾病例如消化性溃疡疾病所致，或者更一般地说，这种症状可能没有任何已知起源，即在肠中没有通过各种诊断方法证实的器质性病理改变。在临床惯例中，这种症状综合征通常被分成2类“消化不良”(“非溃疡性消化不良”、“功能性消化不良”、“非器质性消化不良”)或“过敏性肠综合征”，这是根据症状是从肠上部还是下部引起的来划分的。此外，在单独基础上，在这两类症状之间可能会有相当大的重叠。消化不良和过敏性肠综合症是两种人们通常所遇到的最常见健康状况问题。据流行病学研究报道，如果按具有复发性腹部症状的人来计，每年的流行比率为25-30％。到目前为止，功能性胃肠道不适的准确机理还是未知的。据信，它们与沿着肠各部分的功能状态的失调有关，和／或与介导知觉的感觉系统的敏感性增加有关。在本领域内已经变得明显的是，自觉症状是对肠子功能的综合反应；即自身消化过程和粘膜保护屏障功能(保护性分泌、能动性和免疫宿主防卫系统)之间的平衡。一类众所周知的消化不良症状是“与酸有关的消化不良”。与酸有关的消化不良的定义是表示，当通过使用抗酸剂或酸分泌抑制剂降低胃酸时可缓解症状。与酸有关的消化不良症状的先决条件是，消化腔中的酸到达感觉受体所位于的表面粘膜细胞。在正常条件下这是不会发生的，因为连续转运的流体和碳酸氢盐在粘膜表面上提供了中性隔间。粘膜表面上这种重要的酸中和作用依赖于碱性物质分泌和腔中组分通过肠壁协调运动的混合转运。如果这种表面中和作用被下调，例如由于一些紧张状态或药物(例如非甾体抗炎药物)所致的下调，则粘膜可能会发生酸化，从而感觉到腹部不适，这是由于粘膜酸受体被直接激活所致，或者是由于通过肠肌肉层中伤害感受器受体所感觉到的肠壁运动改变而间接导致的。消化性溃疡导致的消化不良可通过摄取抗酸剂或胃酸分泌抑制剂来治愈。没有已知器质性病因的类溃疡消化不良症状通常对类似治疗敏感。如上所述，与酸有关的消化不良是通过其症状由于摄取中和剂或由于使用质子泵抑制剂或组胺2型受体拮抗剂导致的胃酸分泌抑制而得到缓解来划定的。然而，酸中和药物的作用持续时间很短，因此在治疗期间必须反复给予酸中和药物。质子泵抑制剂或组胺2型受体拮抗剂的缺点是价格昂贵，并且由于抗胃酸状态增加了肠和／或系统感染的危险性而对肠生理机能有很大影响。前动力药物，例如调节肠壁运动性的西沙比利；抑制酸分泌和肠壁收缩的抗胆碱化合物；以及用于保持粘膜完整性的前列腺素类似物是用来治疗消化不良症状和IBS的其它药物，其通常具有低效力和副作用高发生率。它们在治疗肠功能障碍的治疗方案严重缺乏以及被严重副作用损害的治疗之后采用。其中肠粘膜保护功能被扰乱的另一病症是多发性器官衰竭，MOF。对生物体严重的身体压力(由于例如烧伤或机械性多创伤导致的危及生命的危险疾病)会引起与非生命必需器官、主要是肠系膜器官的功能状态下调有关的血管调节反应。失调的粘膜保护功能与酸依赖性肠腐蚀和出血有关(“出血紧张性胃肠炎”)，并且使肠病原体通过肠粘膜，并穿过粘膜上皮以最终经过淋巴和血管扩散到系统器官中。后者可能会引起严重后果，因为微生物移位会引起系统炎性反应，全身炎性反应与起初受危害的体循环一起导致不同远处器官例如肾、心脏、肺的功能衰竭和出血。例如，这种毁坏性后发病的后继发展被定义为多发性器官衰竭(MOF)。多发性器官衰竭的治疗非常昂贵，并且在加强养护单位中导致长期治疗。目前在MOF治疗中的治疗努力方向主要集中在生命维持治疗方面，例如给予抗生素、体积扩展和呼吸帮助。MOF病变中的关键因素是粘膜屏障机能障碍，这使得能支持肠粘膜保护功能的治疗措施可改善或阻止该病症。肾素-血管紧张素系统是受控制的轴，其主要参与循环稳态，但是对肠功能也有很大影响。肾素-血管紧张素系统中的一个重要因子是血管紧张素II。血管紧张素II是多肽，更具体来说是八肽，其存在于包括人在内的哺乳动物的血清中。血管紧张素II是当哺乳动物处于紧张状态时释放的激素，其具有血管收缩功能，并因此具有升高血压作用。血管紧张素II还刺激醛固酮从肾上腺中分泌，这有助于升高血压作用。血管紧张素II是在肾素-血管紧张素-醛固酮系统中在血管紧张素转化酶ACE的作用下由血管紧张素I转化来的。虽然人们怀疑存在血管紧张素II受体亚型已有一段时间，但是只是通过最近报道的非肽血管紧张素II受体拮抗剂例如原型化合物DuP753(losartan)和PD123177才获得了血管紧张素II受体多相性的确切证据。对DuP753具有高度亲和力的位点称为位点1-血管紧张素II1型受体，对PD123177具有高度亲和力的位点称为位点2-血管紧张素II2型受体。尽管已经进行了很多研究，但是血管紧张素II2型受体的功能仍是不确定的。在各种紧张状态下，血管紧张素II2型受体的激活参与降低肠系膜血流量和减小粘膜保护功能状态。因此，阻止消化不良症状和MOF的一种可能途径是阻断血管紧张素II的形成。这可通过给予血管紧张素转化酶抑制剂(ACE抑制剂)，即能阻断血管紧张素II形成的化合物来实现。例如，据显示该方法能改善严重休克期间肠系膜的氧合作用。然而，ACE抑制剂在治疗肠疾病中的应用被下述事实妨碍它们是非特异性酶抑制剂，会导致几种血管活性肽例如缓激肽、P物质、和内源性阿片样肽积聚。这会导致不稳定的血压调控，以及增加变应性表现和上导气管刺激的危险性。阻止MOF的另一方法是阻断血管紧张素II1型受体。这可从专利申请PCT／SE96／00602(该申请要求瑞典专利申请第9501881-8号的优先权)中得知，其中描述了使用血管紧张素II1型受体拮抗剂来治疗和预防MOF。这些激动剂的作用是药理特异性阻断血管紧张素II1型受体，从而增加胃肠组织氧合作用，结果增强上胃肠道粘膜屏障功能。发明简述本发明的目的是提供用于治疗消化道障碍、例如消化不良、过敏性肠综合症或多发性器官衰竭的药物制剂和方法。本发明是基于新的、迄今为止仍未知的血管紧张素II受体亚类的功能性作用。已经发现，选择性刺激血管紧张素II2型受体能引起胃十二指肠粘膜碱分泌和肠运动性的深度激活，这可增强肠粘膜，由此抵抗消化道病症例如消化不良、过敏性肠综合症或多发性器官衰竭。因此，本发明涉及药物制剂，其中包含至少一种血管紧张素II2型受体激动剂或其生理可接受盐。本发明还涉及血管紧张素II2型受体激动剂或其生理可接受盐在制备用于治疗和／或预防消化道障碍例如消化不良或多发性器官衰竭的药物中的应用。此外，本发明还涉及在患者中治疗和／或预防选自消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合症和／或多发性器官衰竭的疾病的方法，其特征在于，将有效量的至少一种血管紧张素II2型受体激动剂或其可药用盐对所述患者给药。提供阅读下述说明书和所附权利要求书，本发明的特征将显而易见。发明详述本说明书所用术语“血管紧张素II2型受体激动剂”包括能特异性结合并由此刺激血管紧张素II2型受体的所有化合物。本说明书所用术语“患者”包括需要依据本发明治疗和／或预防的包括人在内的所有哺乳动物。因此，本发明使用血管紧张素II2型受体激动剂或其可药用盐。依据本发明使用的激动剂可以是天然或通过化学和／或基因工程方法合成的、具有血管紧张素II2型受体激动剂作用的所有物质。所述激动剂可以是具有高度血管紧张素II2型受体选择性的肽或肽模拟物。具有血管紧张素II2型受体激动剂作用、并因此适于依据本发明使用的肽的实例是对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II或N-α-烟酰基-Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。当使用对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II时，优选将其直接给药到患者血液内。该肽具有短的半衰期，仅在有限时间内起作用。这使得其作用易于控制。然而，因为包括对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II在内的许多肽由于溶解性差、胃肠道吸收不好以及生物半衰期短而难以直接作为药物使用，所以使用肽模拟物是有利的。肽模拟物可包含能增强肽立体限制的单元，并且肽模拟物可保留肽的一些特征。或者肽模拟物可能没有肽片段并由有机分子组成。肽模拟物可以是包含二芳基、芳基杂芳基、或二杂芳基部分的有机分子，其中所述二芳基、芳基杂芳基、或二杂芳基部分可通过1、2或3个连接原子连接到含氮单环或双环杂环上。选择性血管紧张素II2型受体激动剂可以是非选择性血管紧张素II2型受体配体的类似物，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。优选使用选择性血管紧张素II2型受体激动剂。然而，也可以使用非选择性血管紧张素II2型受体激动剂。为了阻断这些非选择性血管紧张素II2型受体激动剂由于其影响血管紧张素II1型受体所导致的消极作用，将它们与血管紧张素II1型受体拮抗剂联合使用来阻断血管紧张素II1型受体是适合的。有数种血管紧张素II1型受体拮抗剂在本领域内是已知的；合适的血管紧张素II1型受体拮抗剂的实例描述在例如专利申请PCT／SE96／00602(该申请要求瑞典专利申请第9501881-8号的优先权)中。本发明药物制剂可以是任何一种常用制剂。除了血管紧张素II2型受体激动剂以外，本发明药物制剂还可以包含其它物质例如生理可接受添加剂，例如溶剂、辅料、载体和／或适当防腐剂。本发明药物制剂优选呈注射液剂型，但是也可以是例如用于口服、舌下或直肠给药的溶液剂、混悬剂、片剂或胶囊。本发明药物制剂可特别用于预防和／或治疗多发性器官衰竭、消化不良和其它消化道障碍。依据本发明，能治疗和／或预防消化道障碍或胃肠道障碍。这类障碍的实例包括口腔干燥、胃-食道回流疾病、食管炎、胃炎、胃轻瘫、胃十二指肠溃疡疾病、非溃疡性消化不良、胃酸过多、胰腺炎、胆道障碍、腹腔炎(coeliacia)、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎、腹泻、便秘、过敏性肠病、急腹痛、吞咽困难、肥胖、呕吐、恶心、消化不良和斯耶格伦氏综合症。下面用实施例来进一步解释本发明。这些实施例只是为了举例说明本发明，不应当理解为对本发明范围的限制。实施例1在该体内实施例中，使用购自SIGMA的肽，即血管紧张素II2型受体激动剂对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II(ProductNo．A1811)。将该激动剂对用氯醛糖麻醉的、制备用来在原位测定十二指肠粘膜碱分泌的大鼠静脉内给药(Flemstrom等人在《美国生理学杂志》(Am．J．Physiol．)1982，243G348中描述的方法)。结果发现，如下表所示，增加该化合物的输注速度以剂量-依赖方式显著地刺激了粘膜碱分泌。为了进一步举例说明该激动剂的受体特异性，还在特异性血管紧张素II2型受体拮抗剂(PD123319，200μg／kg静脉内给药)存在下将其给药，对全身参数例如平均动脉血压没有任何显著副作用。则粘膜的碱分泌作用被抵消了。下表1在右边一栏中也说明了这一点。在表中给出的值代表输注30分钟后获得的分泌水平的组平均值(±标准误差)。表1<tablesnum="001"><table>激动剂剂量μg／(kg．h)粘膜碱分泌μEg／(cm肠．h)用激动剂治疗的大鼠(n=5)在拮抗剂存在下用激动剂治疗的大鼠(n=5)012±111±1．50．7511±112±22．519±312±27．525±414±2．52525±318±4</table></tables>实施例2在该体内实施例中，使用购自NEOSYSTEMS．A．，France的肽，即选择性血管紧张素II2型受体激动剂CGP42112A(N-α-烟酰基-Tyr-(N-α-CZB-Arg)Lys-His-Pro-Ile-OH)(ProductNo．SC431)。如实施例1所述，将该激动剂对用氯醛糖麻醉的、制备用来在原位测定十二指肠粘膜碱分泌的大鼠静脉内给药。结果发现，如下表2所示，单剂量的CGP42112A(0．1μg／kg×分钟)增加了十二指肠粘膜碳酸氢盐分泌。如下表所示，将其与特异性血管紧张素II1型受体拮抗剂洛沙坦(losartan)(10mg／kg静脉内给药)联合给药对刺激反应没有影响。为了进一步举例说明该激动剂的受体特异性，还将CGP42112A与特异性血管紧张素II2型受体拮抗剂PD123319(200μg／kg静脉内给药)一起给药。则十二指肠粘膜的碱分泌被有效地阻断了。该结果同样如表2所示。表2实施例3在该体内实施例中，使用购自SIGMA的血管紧张素II受体的内源性配体-血管紧张素II。如实施例1所述，将该激动剂对用氯醛糖麻醉的、制备用来在原位测定的大鼠静脉内给药。结果发现，如下表3所述，仅给予血管紧张素II不能增加十二指肠粘膜的碱分泌。用特异性血管紧张素II1型受体拮抗剂洛沙坦(10mg／kg静脉内给药)预处理后，如下表所述，输注血管紧张素II刺激了十二指肠粘膜的碱分泌。如下表所述，与特异性血管紧张素II2型受体拮抗剂PD123319(200μg／kg静脉内给药)联合给药有效地抵消了该刺激反应。表3实施例4在该体内实施例中，使用非选择性血管紧张素II受体激动剂L-162，312-一非肽类化合物。如实施例1所述，将该激动剂对用氯醛糖麻醉的、制备用来在原位测定的大鼠(n=6)静脉内给药。用血管紧张素II1型受体特异性拮抗剂洛沙坦(10mg／kg静脉内给药)预处理后，输注L-162，312(0．3mg／kg静脉快速浓注，然后继续输注0．03mg／kg×小时)刺激了十二指肠粘膜的碱分泌，与基准相比，碱分泌提高了86％。在用洛沙坦预处理的动物中，与特异性血管紧张素II2型受体拮抗剂PD123319(200μg／kg静脉内给药)联合给药有效地抵消了L-162，313的刺激反应。权利要求1．包含至少一种血管紧张素II2型受体激动剂或其生理可接受盐的药物制剂。2．权利要求1的药物制剂，其中所述激动剂是天然物。3．权利要求1的药物制剂，其中所述激动剂是合成物质。4．权利要求1-3任一项的药物制剂，其中所述激动剂是选择性血管紧张素II2型受体激动剂。5．权利要求1-3任一项的药物制剂，其中所述激动剂是非选择性血管紧张素II2型受体激动剂，并且所述药物制剂还包含至少一种血管紧张素II1型受体拮抗剂。6．权利要求1-5任一项的药物制剂，其中所述激动剂是肽。7．权利要求6的药物制剂，其中所述肽是对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II或N-α-烟酰基-Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。8．权利要求1-5任一项的药物制剂，其中所述激动剂是肽模拟物。9．权利要求8的药物制剂，其中所述肽模拟物是在结构上与非选择性血管紧张素II2型受体配体相关的有机分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。10．用于预防和／或治疗消化道障碍的权利要求1-9任一项的药物制剂。11．用于预防和／或治疗消化不良和过敏性肠综合症的权利要求1-9任一项的药物制剂。12．用于预防和／或治疗多发性器官衰竭的权利要求1-9任一项的药物制剂。13．血管紧张素II2型受体激动剂或其生理可接受盐在制备用于治疗和／或预防消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合症或多发性器官衰竭的药物中的应用。14．权利要求13的应用，其中所述激动剂是天然物。15．权利要求13的应用，其中所述激动剂是合成物质。16．权利要求13-15任一项的应用，其中所述激动剂是选择性血管紧张素II2型受体激动剂。17．权利要求13-15任一项的应用，其中所述激动剂是非选择性血管紧张素II2型受体激动剂，并且所述药物还包含至少一种血管紧张素II1型受体拮抗剂。18．权利要求13-17任一项的应用，其中所述激动剂是肽。19．权利要求18的应用，其中所述肽是对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II或N-α-烟酰基-Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。20．权利要求13-17任一项的应用，其中所述激动剂是肽模拟物。21．权利要求20的应用，其中所述肽模拟物是在结构上与非选择性血管紧张素II2型受体配体相关的有机分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。22．在患者中治疗和／或预防选自消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合症和／或多发性器官衰竭的疾病的方法，其特征在于，将有效量的至少一种血管紧张素II2型受体激动剂或其可药用盐对所述患者给药。23．权利要求22的方法，其中所述激动剂是天然物。24．权利要求22的方法，其中所述激动剂是合成物质。25．权利要求22-24任一项的方法，其中所述激动剂是选择性血管紧张素II2型受体激动剂。26．权利要求22-24任一项的方法，其中所述激动剂是非选择性血管紧张素II2型受体激动剂，并且该激动剂与至少一种血管紧张素II1型受体拮抗剂联合给药。27．权利要求22-26任一项的方法，其中所述激动剂是肽。28．权利要求27的方法，其中所述肽是对氨基苯丙氨酸6-血管紧张素II或N-α-烟酰基-Tyr-(N-α-CBZ-Arg)-Lys-His-Pro-Ile-OH。29．权利要求22-26任一项的方法，其中所述激动剂是肽模拟物。30．权利要求29的方法，其中所述肽模拟物是在结构上与非选择性血管紧张素II2型受体配体相关的有机分子，例如5，7二甲基-2-乙基-3-[[4-[2-(正丁氧基羰基磺酰氨基)-5-异丁基-3-噻吩基]苯基]甲基]咪唑并[4，5-b]吡啶。全文摘要包含血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂的药物制剂,其中所述激动剂可以是肽或肽模拟物,所述药物制剂可用于治疗和预防消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合征、和多发性器官衰竭。血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂在制备用于治疗和/或预防消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合征、和多发性器官衰竭的药物中的应用。在患者中治疗和/或预防选自消化道障碍例如消化不良、过敏性肠综合征、和多发性器官衰竭的病症的方法,包括将有效量的血管紧张素Ⅱ2型受体激动剂对所述患者给药。文档编号A61K38/08GK1291104SQ99803230公开日2001年4月11日申请日期1999年2月24日优先权日1998年2月24日发明者L·芬德里克斯,A·彼得松,A·哈尔贝里申请人:A+科学投资有限公司