专利名称：4－苄基哌啶烷基亚砜杂环及其作为亚型选择性nmda受体拮抗剂的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及4-苄基哌啶烷基亚砜杂环。作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚型的拮抗剂的本发明的化合物具有选择性活性。本发明还涉及4-苄基哌啶烷基亚砜杂环作为神经保护剂的应用，用于治疗下列适应症，例如中风、脑缺血、中枢神经系统损伤、视网膜黄斑萎缩和其它视网膜变性疾病、低血糖、焦虑、精神病、哮喘、青光眼、CMV视网膜炎、尿失禁、耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失、痉挛、偏头痛、慢性疼痛、抑郁、阿片样物质的耐受或脱瘾，或者神经变性疾病，如山黧豆中毒、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和杭廷顿氏舞蹈病。本发明组合物的尤其优选的应用是治疗帕金森氏病。
PCT国际申请WO 97/23216中描述了用作亚型选择性NMDA受体拮抗剂的4-苄基哌啶类似物。但没有描述具有亚砜官能团的哌啶类似物。
美国专利US5698553中也描述了下式的苄基哌啶衍生物及其盐 其中R1是H、Hal或硝基，R2是哌啶环的2、3或4位的苄基，所述苄基是未取代的或者在芳环部分被Hal取代，条件是R2≠4-苄基，即R2不位于哌啶环的4位，如果X是-CO-，则Y和Z都是-CH2并且R1是H，R3是H或A，X是-O-、-S-、-NH-、-CO-或-SO2-，Y是-CH2-、-O-、-S-、-NH-，或者如果X是-CO-并且Z是-NH-或-NA-，则它是-CO-，Z是-CH2-、-C(A)2-、-CH2CH2-、-CH=CH-、-CO-、-NH-、-NA-、-O-、-S-或一个键，其中X-Y或Y-Z不是-O-O-、-S-S-、-NH-O-、-O-NH-、-NH-NH-、-O-S-或-S-O-，A是具有1-6个碳原子的烷基，B是O或者H和OH二者，即H和OH与和B相连的碳原子一起形成 Hal是F、Cl、Br或I并且n是0、1或2。
所述化合物用于治疗脑血管疾病、癫痫、精神分裂症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病或杭廷顿氏舞蹈病，脑缺血或脑栓塞。但并未表现出亚型选择性，并且也未建议或描述具有亚砜官能团的哌啶类似物。
据认为，阻断NMDA受体的兴奋性氨基酸受体拮抗剂可用于治疗疾病。NMDA受体与兴奋毒性现象密切相关，该现象可能是数种神经病的关键的决定性结果。已知对阻断NMDA受体敏感的疾病包括急性脑缺血(例如，中风或脑损伤)、肌肉痉挛、惊厥性疾病、神经性疼痛和焦虑，这些疾病可能是慢性神经变性疾病，例如帕金森氏病[T.Klockgether,L.Turski,Ann.Neurol.34,585-593(1993)]、与人免疫缺陷病毒(HIV)有关的神经元损伤、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、阿尔茨海默氏病[P.T.Francis,N.R.Sims,A.W.Procter,D.M.Bowen,J.Neurochem.60(5),1589-1604(1993)]和杭廷顿氏舞蹈症[参见S.Lipton,TINS 16(12),527-532(1993)；S.A.Lipton,P.A.Rosenberg,New Eng.J.Med.330(9),613-522(1994)；及C.F.Bigge,Biochem.Pharmacol.45,1547-1561(1993)和其中引述的参考文献]的主要起因。NMDA受体拮抗剂还用于防止对阿片止痛产生的耐受性或有助于控制成瘾药物戒断症状(欧洲专利申请488959A)。
1991年在Nakanishi实验室表达克隆了第一种NMDA受体亚基，NMDAR1(NR1)，这提供了对NMDA受体分子结构的最初观察[Nature354,31-37(1991)]。还存在数种其它结构相关的亚基(NMDAR2A至NMDAR2D)，它们在异数配合体中结合NR1形成该受体的功能性离子通道复合物[Annu.Rev.Neurosci.17,31-108(1994)]。NMDA受体的分子异质性暗示了具有亚型选择性药理活性的物质的潜力。
在非洲爪蟾的卵母细胞中表达的重组同数NR1受体中可观察到天然NMDA受体的许多特性。这些特性通过NR2亚基被改变。已通过电压钳记录对非洲爪蟾的卵母细胞中表达的重组NMDA受体进行了研究，对编码NMDA受体亚基的mRNAs的发育性和区域性表达也进行了同样的研究。采用电生理分析确定化合物对非洲爪蟾的卵母细胞中表达的NMDA受体的作用性质。分析了化合物对相应于三种推定的NMDA受体亚型的克隆大鼠的NMDA受体四种亚型结合体的作用[Moriyoshi等，Nature1991,354,31-37；Monyer等，Science 1992,256,1217-1221；Kutsuwada等，Nature 1992,358,36-41；Sugihara等，Biochem.Biophys Res.Commun.1992,185,826-832]。
具有提高的亚型选择性的新的4-苄基哌啶是非常令人想望的，它们尤其可用于治疗帕金森氏病。
本发明涉及新的式(Ⅰ)表示的4-苄基哌啶烷基亚砜杂环 或其立体异构体或可药用盐，其中R和R’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺(aldehyde amine)、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；R”和R_独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；X是氢或羟基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
本发明的化合物包括其立体异构体，例如对映体以及外消旋混合物。本发明的特别优选的对映体是(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
可药用加成盐的实例包括无机酸和有机酸的加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、草酸盐和乙酸盐。
卤素是氟、氯、溴或碘；优选氟、氯和溴。
烷基是指1-6个碳原子的直链或支链烷基或者3-7个碳原子的环烷基，包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
芳基是指被取代的或未取代的单环或双环芳香碳环环系，例如，但不限于苯基或萘基等。
芳烷基是指被本文定义的任何芳基取代的本文定义的任何烷基。
卤代烷基是指被一个或多个本文定义的卤素取代的本文定义的任何烷基。
低级烷基氨基是指被氨基取代的本文定义的任何烷基。
低级烷氧基是指包含本文定义的烷基的烷氧基。
本发明还涉及含有有效治疗对选择性阻断NMDA受体亚型敏感的神经变性疾病或脑血管疾病量的本发明化合物和可药用载体的药物组合物。对这类治疗敏感的疾病的实例包括由脑损伤引起的脑缺血、中风、低血糖、心脏病发作和外科手术；焦虑性-精神病、精神分裂症；青光眼；CMV视网膜炎；抗生素引发的听觉损失；哮喘；尿失禁；阿片样物质的耐受或脱瘾；和慢性神经变性疾病，例如杭廷顿氏病、ALS、帕金森氏病和阿尔茨海默氏病。本发明的药物组合物还可用作镇痛剂或用于治疗痉挛，如癫痫或偏头痛。本发明的药物组合物可用于治疗耳科疾病，包括，例如耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失和声音引发的听觉损失。眼科疾病，例如青光眼、CMV视网膜炎、与年龄有关的视网膜黄斑变性(AMD)，本发明的药物组合物也可治疗其它的视网膜变性疾病。
本发明的特别优选的组合物包括联合应用的本发明化合物与多巴胺激动剂或前体，如L-DOPA和可药用载体。4-苄基哌啶烷基亚砜杂环和L-DOPA以有效治疗帕金森氏病的量存在。本发明的组合物还可包括用于治疗帕金森氏病的其它药物，例如培高利特、溴隐亭、普拉克索(mirapas)、司立吉林和阿朴吗啡。
本发明还涉及一种治疗哺乳动物患有的对选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病的方法，该方法包括以单位剂量形式施用至少一种本发明的化合物。一种特别优选的实施方案包括同时使用4-苄基哌啶烷基亚砜杂环和L-DOPA治疗帕金森氏病。
本发明的新的4-苄基哌啶烷基亚砜杂环用式(Ⅰ)表示。优选Z是-CH2-，R”是氢并且R_是氢。更优选X是氢并且R选自氢、氟、氯、溴和烷基。更优选n是2并且Y是0。本发明的化合物具有NMDA亚型选择性，更具体地说具有NR1A/2B选择性。
本发明化合物的实例包括6-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)-乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,3-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,6-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-6-亚磺酰基)乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮和它们的可药用盐。
本发明的化合物用于治疗或预防神经元损失、神经变性疾病和慢性疼痛。它们还用作抗惊厥剂，以及用于治疗癫痫和精神病。亚型选择性的NMDA受体亚型拮抗剂与非亚型选择性的NMDA受体抑制剂的治疗作用和副作用明显不同。预计本发明的亚型选择性类似物基本不会或不会表现出由于与其它位点，尤其是与NMDA受体有关的PCP和谷氨酸结合位点的非特异性结合而产生的不希望的副作用。此外，对不同的NMDA受体亚型的选择性将降低非亚型选择性的NMDA受体拮抗剂常见的副作用，例如镇静。本发明的化合物通过防止配体控制的阳离子通道打开，使过量Ca++流入神经元(如局部缺血期间出现的)，可有效治疗或预防兴奋性氨基酸的过度反应性的不利后果，例如与NMDA受体系统有关的那些。
可用本发明化合物治疗的神经变性疾病包括选自阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、杭廷顿氏舞蹈症、帕金森氏病和Down氏综合症的疾病。尤其优选用本发明的化合物与L-DOPA联合治疗帕金森氏病。
本发明的化合物特别可用于治疗或预防与导致痴呆的多发性中风有关的神经元损失。患者被诊断为患有中风后，可施用本发明的化合物来改善即时的局部缺血并防止中风复发产生的进一步的神经元损伤。
本发明的化合物特别可用于治疗或预防外科手术的不利神经学后果。例如，冠脉旁路术需使用呼吸机(heart-lung machine)，该机容易将气泡引入循环系统，气泡可存留在脑中。这类气泡的存在会掠夺神经元组织的氧，导致缺氧症和局部缺血。在术前或术后给予本发明的化合物可治疗或预防所导致的局部缺血。在一个优选的实施方案中，对正进行心肺旁路术或颈动脉内膜切除术的患者施用本发明化合物。
本发明的化合物还可用于治疗或预防慢性疼痛。这类疼痛可以是外科手术、创伤、头痛、关节炎的后果，晚期癌症或变性疾病导致的疼痛。本发明化合物还可用于治疗截肢术导致的幻觉性疼痛。除了治疗疼痛外，预期本发明的化合物还可用于，例如在手术期间，诱导麻醉(全身麻醉或局部麻醉)。
用多种小鼠抗惊厥实验(DBA-2小鼠的听源性癫痫发作模型、小鼠的戊四唑诱导的癫痫发作模型、最大电刺激性癫痫发作(MES)实验或NMDA诱导的死亡)，腹膜内或静脉注射后，可体内试验选择性NMDA受体亚型拮抗剂和调节剂的抗惊厥活性。也可在受训区分PCP和盐水的大鼠中对化合物进行药物区分试验。预计本发明的绝大多数化合物在任何剂量下都不产生PCP。由该结果可以认为本发明的选择性NMDA受体亚型拮抗剂不会表现出NMDA通道阻断剂(如MK-801和PCP)或竞争性NMDA拮抗剂(如CGS 19755)常见的PCP-样行为副作用。
预计在腹膜内或静脉注射后，选择性NMDA受体亚型拮抗剂将表现出很强的体内活性，因此认为这些化合物可穿透血脑屏障。
谷氨酸的水平升高与青光眼有关。此外，还公开了通过对患者施用能减弱谷氨酸引发的兴奋毒性的化合物可实现对青光眼的护理，尤其是视网膜神经节细胞的保护。参见WO 94/13275。因此，预计可穿透血脑屏障本发明的化合物可用于治疗青光眼。本发明优选涉及原发性开角型青光眼、慢性闭角型青光眼、假表皮脱落型(pseudodoexfoliation)或其它类型的青光眼或者眼内高压患者的治疗方法。优选对患者给予超过一定时期(例如，至少六个月或优选至少一年)的所述化合物，而不考虑给药期间患者眼内压的变化。本发明的化合物还用于治疗CMV视网膜炎，尤其是与抗病毒剂联合用于治疗该病。CMV影响神经节细胞层，可导致较高的谷氨酸水平。因此，NMDA受体拮抗剂可通过阻断高水平谷氨酸的毒性作用来阻止视网膜炎。还发现本发明的化合物可用于治疗其它眼病，例如AMD和其它视网膜性退化疾病。
氨基糖甙类抗生素已被成功地用于治疗严重的革兰氏阴性菌感染。但是，长期使用这类抗生素进行治疗将破坏内耳的听觉细胞，结果将引发永久性听觉损失。Basile等最近的研究(Nature Medicine,2:1338-1344)表明氨基糖甙类通过它们与NMDA受体的相互作用产生多胺样作用，致使谷氨酸兴奋毒性增高。因此，具有NMDA受体拮抗剂活性的本发明化合物可通过拮抗氨基糖甙类与所述受体间的相互作用来预防氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失。还发现，本发明的化合物可用于治疗其它耳病，例如耳鸣和声音引发的听觉损失。
本发明的化合物用于治疗头痛，尤其是偏头痛。偏头痛发作期间，伴随脑血流独特变化的感觉障碍将导致特征性偏头痛先兆的发展。由于在动物的皮层传播抑制(CSD)实验(Leao,A.A.P.J.,Neurophysiol.7:359-390(1944))中可重复该独特的现象，因此CSD被认为是先兆性偏头痛的一种重要病生理现象(Tepley等，In:Biomagnetism,eds.S.Williamson,L.Kaufmann,pp.327-330,Plenum Press,New York(1990))。CSD与电性的瞬变传播(2~6mm/s)有关，这种瞬变涉及脑内离子平衡的失衡、兴奋性氨基酸从神经元流出和能量代谢的提高(Lauritzen,M.,Acta Neurol.Scand.76(Suppl.113):4-40(1987))。现已证明，在各种动物，包括人中，CSD的发生与谷氨酸释放有关并可通过NMDA引发(Curtis等，Nature 191:1010-1011(1961)；和Lauritzen等，Brain Res.475:317-327(1988))。由于预期亚型选择性NMDA拮抗剂具有低副作用、穿透血脑屏障能力和系统性生物利用度，因此它们可用于治疗偏头痛。
膀胱活性通过骶骨脊髓的副交感神经的节前神经元来控制(DeGroat等，J.Auton.Nerv.Sys.3:135-160(1981))。据显示，人脊髓中NMDA受体的最高密度位于骶骨水平，包括被认为包含膀胱的副交感神经的节前神经元的那些区域(Shaw等，Brain Research539:164-168(1991))。由于NMDA受体天然是兴奋性的，对这些受体的药理学阻断将抑制膀胱活性。据显示，非竞争性NMDA受体拮抗剂MK801增加了大鼠的排尿频率(Vera和Nadelhaft,NeuroscienceLetters 134:135-138(1991))。另外，据显示竞争性NMDA受体拮抗剂对膀胱和尿道括约肌活性产生剂量依赖性抑制(美国专利5192751)。因此，预期亚型选择性NMDA受体拮抗剂可通过它们对受体通道活性的调节作用有效地治疗尿失禁。
据显示非竞争性NMDA受体拮抗剂NK801在各种焦虑症动物模型中都有效，这些动物模型对人类焦虑症具有高预言性(Clineschmidt,B.V.等，Drug Dev.Res.2:147-163(1982))。另外，据显示NMDA受体甘氨酸位点拮抗剂在大鼠强化受惊试验中(Anthony,E.W.,Eur.J.Pharmacol.250:317-324(1993))以及数种其它的动物焦虑模型中(Winslow,J.等，Eur.J.Pharmacol.190:11-22(1990)；Dunn,R.等，Eur.J.Pharmacol.214:207-214(1992)；和Kehne,J.H.等，Eur.J.Pharmacol.193:283-292(1981))都有效。已发现当将甘氨酸位点拮抗剂、(+)HA-966和5,7-二氯犬尿烯酸注射到大鼠伏隔核而不是纹状体中时，它们选择性地拮抗d-苯丙胺诱导的刺激((Hutson,P.H.等人，Br.J.Pharmacol.103:2037-2044(1991))。令人感兴趣的是，人们发现(+)HA-966还阻断PCP和MK801引发的觉醒(Bristow,L.J.等，Br.J.Pharmacol,108:1156-1163(1993))。这些发现表明NMDA受体通道调节剂，而非通道阻滞剂作为非典型精神安定剂的潜在用途。
据显示在帕金森氏病的动物模型中，NMDA受体拮抗剂可抑制MPP+或脱氧麻黄碱诱发的多巴胺能神经元损伤(Rojas等，Drug Dev.Res.29:222-226(1993)；和Sonsalla等，Science 243:398-400(1989))。另外，据显示NMDA受体拮抗剂抑制氟哌啶醇诱发的强直性昏厥(Schmidt,W.J.等，Amino Acids 1:225-237(1991))、提高啮齿类动物消耗单胺类物质的活性(Carlsson等，TrendsNeurosci.13:272-276(1990))和提高大鼠单侧黑质损伤后的同侧旋转性(Snell L.D.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.235:50-57(1985))。这些也都是帕金森氏病的实验动物模型。在动物研究中，抗帕金森氏病剂的金刚烷胺和美金刚在产生NMDA受体拮抗作用的血浆水平下表现出抗帕金森氏病样活性(Danysz,W.等，J.NeuralTrans.7:155-166(1994))。这些抗帕金森氏病剂可能是通过NMDA受体的拮抗作用起治疗作用。因此，NMDA受体活性的平衡对于调节与帕金森氏病的症状表现相关的锥体束外功能可能具有重要意义。
众所周知，在医药领域，阿片，例如吗啡，用于缓解疼痛。(本文采用的术语“阿片”是指鸦片的任何制剂或衍生物，尤其是天然存在的生物碱，它们约有20种，例如吗啡、诺司卡品、可待因、罂粟碱和蒂巴因以及它们的衍生物)。不幸的是，当持续使用时，机体对阿片产生耐受性，因此，对于持续缓解疼痛，患者须接受逐渐增高的剂量。无论是短期吗啡给药还是长期吗啡给药，都会产生耐受性(Kornetsky等，Science 162:1011-1012(1968)；Way等，J.Pharmacol.Exp Ther.167:1-8(1969)；Huidobro等，J.Pharmocol.Exp Ther.198:318-329(1976)；Lutfy等，J.Pharmacol.Exp Ther.256:575-580(1991))。耐受性本身可对患者的健康产生危害。而且，当达到基本上完全耐受的时候，药物的止痛性质也不再有效。此外，高剂量吗啡的施用可造成呼吸抑制，导致患者呼吸停止。因此，寻找另一类起止痛作用而不产生耐受性或者作为阻断耐受性的辅助治疗而不会干扰止痛作用的药物是一个热门研究领域。
最近的研究观察了NMDA受体在吗啡耐药性中的调节作用。(Trujillo等，Science 251:85-87(1991)；Marek等，Brain Res.547:77-81(1991)；Tiseo等，J.Pharmacol.Exp Ther.264:1090-1096(1993)；Lutfy等，Brain Res.616:83-88(1993)；Herman等，Neuropsychopharmacology 12:269-294(1995))。另外，还有报道NMDA受体拮抗剂可用于抑制阿片样物质耐受性和某些阿片样物质脱瘾症状。因此，本发明还涉及施用本文所述的化合物通过阻断与NMDA受体有关的甘氨酸共-激动剂(co-agonist)位点来抑制阿片耐受性和治疗或缓解阿片脱瘾的症状的用途。
据认为，外周NMDA受体的激活可能是支气管哮喘中表现出的呼吸道炎症和过度反应性的重要机理。Said,S.J.,Trends inPharmacol.Sci.,20:132-34(1999)。据报道，这可解释急性哮喘发作可由含甘氨酸的食物引发，而氯胺酮具有松弛呼吸道平滑肌的能力，可能是由于NMDA受体阻断了氯胺酮的活性。因此，本发明的化合物还可用于治疗哮喘。
本发明涉及对特定的NMDA受体亚型具有高亲和性而对其它位点，例如多巴胺和其它儿茶酚胺受体具有低亲和性的化合物。依据本发明，在NMDA亚基结合测定中，对特定NMDA亚基具有高结合性的那些化合物表现出的IC50约为100μM或低于100μM。本发明的化合物优选表现出10μM或低于10μM的选择性亚基IC50。本发明的化合物最优选表现出约1.0μM或低于1.0μM的选择性亚基IC50。
本发明范围内的组合物包括其中含有有效获得其预期目的量的本发明化合物的所有组合物。虽然个体需求不同，但对各成分有效量的最佳范围的确定是本领域普通技术人员的常规知识。典型地是，给哺乳动物，如人以0.0025-50mg/kg哺乳动物体重的日口服剂量施用本发明的化合物或相当量的其可药用盐用于治疗焦虑症，例如一般性焦虑症、恐怖症、强迫观念与行为症、恐慌症和创伤后精神紧张性障碍。优选用于治疗或预防这类疾病或者精神分裂症或其它精神病的口服给药剂量为约0.01-10mg/kg。对于肌内注射，该剂量通常约为该口服剂量的一半。例如，用于治疗或预防焦虑的适宜肌内注射剂量为约0.0025-15mg/kg，最优选为约0.01-10mg/kg。
在治疗或预防局部缺血、脑和脊髓损伤、低氧症、低血糖症和外科手术中的神经元损失的方法中，在预防和治疗青光眼或尿失禁的方法中，以及在治疗阿尔茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化、杭廷顿氏舞蹈症、帕金森氏病和Down氏综合症的方法中，或者在治疗其中病症的病生理涉及兴奋性氨基酸的过度活性或与NMDA受体-离子通道有关的神经毒性的疾病的方法中，无论是即时静脉注射液、静脉输液或以每日1-4次的方案给药形式的，本发明的药物组合物均可含有单位剂量水平为约0.01-50mg/kg体重的本发明化合物或相当量的其可药用盐。当用于治疗慢性疼痛或偏头痛，用于治疗或预防哮喘，用于诱导麻醉，用于治疗或预防惊厥(例如，由癫痫导致的)，用于治疗抑郁，用于治疗或预防阿片耐受性或用于治疗阿片脱瘾时，本发明的化合物可以约0.01-50mg/kg体重的单位剂量水平或相当量的其可药用盐每日给药1-4次。当然，确切的治疗水平应取决于被治疗的动物，例如人的病史。准确的治疗水平可由本领域普通专业技术人员来确定，而无需进行过度的实验。
单位口服制剂可包含约0.01-50mg，优选约0.1-10mg的本发明化合物。单位制剂可以每次一片或多片的形式每日给药一次或多次，每片含约0.1-10mg，通常是约0.25-50mg的本发明化合物或其溶剂化物。
除以原料化合物形式施用以外，本发明的化合物可以含适宜可药用载体的药物制剂形式给药，所述载体包括有助于将所述化合物加工为可药用制剂的赋形剂和辅剂。制剂，尤其是可口服的和可以优选形式给药的制剂，例如片剂、糖锭剂和胶囊；可经直肠给药的制剂，例如栓剂；以及适于注射或口服给药的溶液剂优选含有约0.01-99％，优选约0.25-75％的活性化合物，以及赋形剂。
本发明还包括本发明化合物的无毒性可药用盐。酸加成盐通过将本发明的特定选择性NMDA受体亚型拮抗剂的溶液与可药用的无毒性酸的溶液混合形成，所述酸是例如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸和草酸等。
本发明的药物组合物可施用于可感受本发明化合物的有益效果的任何动物。在这类动物中最重要的是哺乳动物，例如人类，但本发明并不希望受此限制。
本发明的药物组合物可通过获得其预期目的的任何手段给药。例如可通过胃肠外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮或口含给药。或者，或同时通过口服给药。给药的剂量取决于接受者的年龄、健康状况和体重、同时治疗的(药物)种类(如果有的话)，还有治疗频率以及所需效果。
本发明的药物制剂以已知的方法制造，例如通过常规混合、制粒、制锭、溶解或冻干方法。因此，口服用药物制剂可通过将活性化合物与固体赋形剂结合，如果需要，在加入适宜的辅剂后，可任选地粉碎所得混合物并将其制粒获得片剂或糖锭核。
适宜的赋形剂，尤其可以是填充剂，例如糖，如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纤维素制品和/或磷酸钙，例如磷酸三钙或磷酸氢钙；以及粘合剂，例如淀粉糊，如可使用玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄原胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，可加入崩解剂，例如上述的淀粉，还有羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐(如藻酸钠)。辅剂包括，但不限于，流动调节剂和润滑剂，例如硅石、滑石、硬脂酸或其盐(如硬脂酸镁或硬脂酸钙)，和/或聚乙二醇。糖锭核可以有适宜的包衣，如果需要，它们可以是耐受胃液的。为此，可使用浓糖溶液，它们可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、紫胶漆溶液和适宜的有机溶剂或者溶剂混合物。为制备耐受胃液的包衣，可使用适宜的纤维素制品，例如邻苯二甲酸乙酸纤维素或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素的溶液。可将颜料或色素加到片剂或糖锭包衣中，例如用于鉴别或表征联合的活性化合物制剂。
其它可口服的药物制剂包括由明胶制的推入配合胶囊，以及由明胶和增塑剂，例如甘油和山梨醇制的密封软胶囊。推入配合胶囊可含有颗粒形式的活性化合物，该活性化合物颗粒可与填充剂(例如乳糖)、粘合剂(例如淀粉)和/或润滑剂(例如滑石或硬脂酸镁)和可任选的稳定剂化合物混合。在软胶囊中，活性化合物优选溶于或悬浮在适宜的液体，例如脂肪油或液体石蜡中。此外，也可加入稳定剂。
可直肠使用的药物制剂包括，例如栓剂，它们包括使一种或多种活性化合物与栓剂基质相联合。适宜的栓剂基质是，例如天然的或合成的甘油三酯或者石蜡烃。此外，可使用明胶直肠胶囊，它们包括联合的活性化合物与基质。可用的基质材料包括，例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
适宜的胃肠外给药制剂包括水溶型活性化合物的水溶液，例如水溶性盐和碱性溶液。此外，可施用适宜油性注射悬浮液形式的活性化合物的悬浮液。适宜的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油，例如芝麻油或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400(所述化合物溶于PEG-400)。注射水悬浮液可含有增高悬浮液粘度的物质，包括，如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬浮液还可任选地含有稳定剂。
由于缺乏选择性的药物配体，难以对NMDA亚基结合位点进行体外特征描述。因此，本发明的化合物可用于特征描述NMDA亚基及其分布。可用于此目的的本发明优选的亚型选择性NMDA受体拮抗剂是同位素放射性标记的衍生物，例如其中一个或多个原子被3H、11C、14C、16N或18F置换。
下列实施例旨在说明本发明的某些优选实施方案，而非限制本发明。
实施例16-[2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮步骤A4-(4-氟苄基)-1-哌啶乙硫醇的制备在氮气氛下，将4-(4-氟苄基)哌啶(5.9g,30.5mmol)和2-巯基乙基碳酸乙酯(4.8g,32mmol)的混合物在甲苯(250ml)中加热回流18小时。真空除去甲苯，所得的油无需纯化即可用于下步反应。步骤B5-[2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙硫基]-2-硝基苯甲醚的制备在氮气氛下，将4-(4-氟苄基)-1-哌啶乙硫醇(7.7g,30.4mmol)、5-溴-2-硝基苯甲醚(7g,30.4mmol)和K2CO3(4.8g,35mmol)在乙腈(250ml)中的混合物加热回流18小时。待该混合物冷却后，过滤除去盐，滤液浓缩为油状物。该化合物通过色谱纯化，得到6g油状物。步骤C5-[2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚的制备将5-[2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯甲醚(6g)在48％氢溴酸(100ml)中加热回流2.5小时，蒸出溴化氢后将残余物分配到2N碳酸钠和氯仿(各200ml)中。有机层经硫酸镁干燥并浓缩为固体。在乙醚中研制，得到4.3g 5-[2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚，熔点130-133℃。步骤D6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮将5-[2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基]-2-硝基苯酚(0.62g,1.59mmol)溶于50∶50混合的四氢呋喃和甲醇(100ml)中。加入阮内镍(0.5g)后，将该反应混合物氢化2小时(50 psi)。过滤除去催化剂，蒸出溶剂，得到立即使用的氨基酚。氨基酚(1.59mmol)在四氢呋喃(100ml)中用1,1’-羰基二咪唑(0.5g,3mmol)处理并在室温搅拌18小时。除去溶剂并将残余物通过硅胶色谱用5％1N甲醇性氨水在氯仿中的溶液洗脱纯化，得到粗产物。在乙醚中研制，得到0.42g 6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮，熔点177-179℃。步骤E6-{2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮的制备将6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙硫基}-3H-苯并噁唑-2-酮(1.80g,4.55mmol)在冰醋酸(120ml)中的溶液用30％过氧化氢(1ml,9mmol)处理并在室温搅拌18小时。在确认没有过氧化物剩余后，将反应混合物真空浓缩，残余物用氨水中和。所得固体通过过滤收集，干燥并经硅胶色谱用20％2N甲醇性氨水在氯仿中的溶液洗脱纯化。合并同质的馏分，浓缩为固体并在乙醚中研制，得到1.25g 6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮，熔点202-204℃。
实施例26-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氯苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点213-214℃)。
实施例36-{2-[4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-甲基苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点177-179℃)。
实施例46-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-苄基哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点176-178℃)。
实施例56-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-甲氧基苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点169-170℃)。
实施例66-{2-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(3,4-二氯苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点189-191℃)。
实施例76-{2-[4-(2-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2-氟苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点179-181℃)。
实施例86-{2-(4-苄基-4-羟基哌啶-1-基)乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-苄基-4-羟基哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点138-140℃)。
实施例96-{2-[4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点153-155℃)。
实施例106-{2-(4-苯甲酰基哌啶-1-基)乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-苯甲酰基哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点68-72℃)。
实施例116-{2-[4-(2,3-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,3-二氟苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点188-190℃)。
实施例126-{2-[4-(2,4-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,4-二氟苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点166-168℃)。
实施例136-{2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-三氟甲基苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点165-166℃)。
实施例146-{2-[4-(2,6-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,6-二氟苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点187-189℃)。
实施例156-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(2,4-二氯苄基)哌啶作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点146-148℃)。
实施例16N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-6-亚磺酰基)乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺除使用N-((哌啶-4-基甲基)-苯基)-乙酰胺作为原料外，采用类似于实施例1的方法制备该标题化合物(熔点104-105℃)。
实施例176-{2-(4-苄基哌啶-1-基)乙亚磺酰基}-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮步骤A5-氯-6-氯磺酰基-3H-苯并噁唑-2-酮的制备在-20℃下，在搅拌的同时将5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮(10.0g,59mmol)分次加入氯磺酸(30ml)中。将该混合物在室温下搅拌2.5小时，然后在70℃下搅拌1.5小时。将冷却的反应混合物缓慢地倾入冰水(300ml)中并搅拌1小时。收集沉淀并用水洗涤。在室温下，将干燥的沉淀在氯仿(500ml)中搅拌3小时，滤除沉淀并干燥，得到12.3g浅粉色固体。步骤B5-氯-6-硫基-3H-苯并噁唑-2-酮的制备将锌粉(14.4g,0.22mol)加到氯化汞(2.86g,10.6mmol)的水溶液(42ml)和浓盐酸(1.7ml)中。将该混合物搅拌15分钟，倾出上清液。残余物用水(2×15ml)、乙醇(2×15ml)和乙醚(2×15ml)洗涤。将5-氯-6-氯磺酰基-3H-苯并噁唑-2-酮(12.3g,46mmol)和乙醇(70ml)加到该残余物中并将该混合物放入冰浴中。通过加液漏斗用15分钟时间加入浓盐酸(36ml)并将所得混合物搅拌回流18小时。将冷却的反应混合物倾入冰冷的水(300ml)中并搅拌20分钟。收集沉淀，得到9.5g白色粉末。步骤C5-氯-(6-氯乙硫基)-3H-苯并噁唑-2-酮的制备在0℃和搅拌下，将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.2ml,48mmol)加到5-氯-6-硫基-3H-苯并噁唑-2-酮(9.5g,47mmol)和1-溴-2-氯乙烷(17.3ml,0.21mol)的乙腈(80ml)混合物中。将所得的溶液在室温下搅拌过夜。将该反应混合物倾入冰冷的水(200ml)中并收集沉淀。将沉淀溶于乙酸乙酯(350ml)，经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到6.0g近白色固体。步骤D5-氯-(6-氯乙亚磺酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮的制备在0℃和搅拌下，将高碘酸钠(2.49g,11.7mmol)加到5-氯-(6-氯乙硫基)-3H-苯并噁唑-2-酮(3.08g,11.7mmol)在甲醇(300ml)和水(80ml)中的混合物中。将所得混合物在室温搅拌1小时，然后在0℃再加入高碘酸钠(2.49g,11.7mmol)并将该混合物在室温下搅拌3天。加入水(500ml)后，该混合物用氯仿萃取(3×300ml)。萃取液经硫酸镁干燥，过滤并蒸发，得到3.1g棕色固体。步骤E6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮的制备将4-苄基哌啶(0.2ml,1.2mmol)的乙腈(5ml)溶液用5-氯-(6-氯乙亚磺酰基)-3H-苯并噁唑-2-酮(300mg,1.1mmol)、2NNaOH(0.5ml)和水(0.5ml)处理。将该混合物在60℃和氩气氛下搅拌30分钟。加入另外的2N NaOH(0.5ml)并将该混合物在60℃再搅拌2小时。将该混合物冷却到室温并将pH调至6。滤出沉淀并干燥，得到0.26g粉末。将粉末在热乙酸乙酯(30ml)和甲醇(20ml)中重结晶，得到0.14g 6-[2-(4-苄基哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮，白色粉末(熔点190-192℃)。
实施例185-氯-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用4-(4-氟苄基)哌啶作为原料外，用类似于实施例17的方法制备该标题化合物。(熔点199-200℃)实施例19(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮除使用3H-苯并噁唑-2-酮作为原料外，用类似于实施例17步骤A-D的方法制备6-氯乙亚磺酰基-3H-苯并噁唑-2-酮。
通过20×250mm手性生物(chirobiotic)-T柱液相色谱用乙醇以2ml/分流速洗脱分离6-氯乙亚磺酰基-3H-苯并噁唑-2-酮的对映体。用类似于实施例17步骤E的方法，将先洗脱出来的对映体与4-(4-氟苄基)哌啶偶联，得到该标题化合物。(熔点150-155℃)[α]D20=+124°(c=0.002,1％CF3CO2H的甲醇溶液)实施例20(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮采用类似于实施例19的方法制备该标题化合物，不同的是获得的是后洗脱出来的对映体。(熔点150-155℃)[α]D20=-146°(c=0.002,1％CF3CO2H的甲醇溶液)通过对NMDA受体亚基的电生理分析测试并发现上面制备的本发明化合物是亚型选择性的NMDA拮抗剂。对NMDA受体亚基的电生理分析RNA的制备．使用编码NR1A、NR2A、NR2B和NR2C大鼠NMDA受体亚型的cDNA克隆(有关这些克隆或其小鼠类似物的具体内容参见Moriyoshi等，Nature(lond.)354:31-37(1991)；Kutsuwada等，Nature(Lond.)358:36-41(1992)；Monyer等，Science(Washington,D.C.)256:1217-1221(1992)；Ikeda等，FEBS Lett.313:34-38(1992)；Ishii等，J.Biol.Chem.268:2836-2843(1993))。将所述克隆转化到宿主细菌中并采用常规DNA纯化技术制备质粒制品。通过严格的酶消化使各克隆样品线性化并用T3 RNA聚合物酶合成cRNA。将cRNA稀释至400ng/μl并以1μl等份式样贮存于-80℃直至注射时使用。非洲爪蟾卵母细胞表达体系．用0.15％3-氨基苯甲酸乙酯(MS-222)麻醉(20-40分钟)成熟的雌性爪蟾并手术取出2-4个卵巢叶。从仍被卵巢组织包围的卵巢中解剖出Ⅳ-Ⅵ阶段的卵母细胞(Dumont,J.N.,J.Morphol.136:153-180(1972))。将1∶1的NR1A:NR2A、2B或2C的混合物微注射到卵泡包围的卵母细胞中；注射1-10ng编码各受体亚基的RNA。以~20ng单独注射编码RNA的NR1A。将卵母细胞贮存在含有下列成分的Barth培养基中(mM):NaCl,88；KCl,1；CaCl2,0.41；Ca(NO3)2,0.33；MgSO4,0.82；NaHCO3,2.4；HEPES 5,pH7.4和0.11mg/ml硫酸庆大霉素。当卵母细胞仍然被卵巢组织包围时，将Barth培养基中补加0.1％胎牛血清。在注射后1-2天通过用胶原酶处理(0.5mg/ml Sigma Type I处理0.5-1小时)使卵母细胞去除卵泡(Miledi和Woodward,J.Physiol.(Lond.)416:601-621(1989))，随后贮存在不合血清的培养基中。
在注射后3-21天期间，用常规的两极电压钳(Dagan TEV-200)进行电子记录(Woodward等，Mol.Pharmacol.41:89-103(1992))。将卵母细胞放入0.1ml持续灌注(5-15ml/分)蛙林格氏溶液(含(mM):NaCl,115；KCl,2；BaCl2,1.8；HEPES,5；pH 7.4)的记录室中。通过浴灌注应用药物。用表达NMDA受体的不同亚基结合物的卵母细胞，通过联合应用谷氨酸(100μm)和甘氨酸(1-100μm)激活NMDA电流。由固定浓度的谷氨酸和甘氨酸引起的反应，通过测定浓度逐渐增加的拮抗剂导致的电流减弱评价本发明新拮抗剂的抑制效能。
用方程式1拟合浓度-抑制作用曲线。
I/I对照=1/(1+([拮抗剂]/10-pIC50)n)Eq.1其中I对照是仅由激动剂产生的电流，pIC50=-log IC50,IC50是产生半数最大抑制作用的拮抗剂的浓度，n是斜率因子。(De Lean等，Am.J.Physio.235:E97-102(1978))。拟合得到的不完全曲线分析是不可靠的，通过对曲线线性部分的简单回归分析计算IC50(来源Microcal Software)。
表1列出了电生理分析结果。6-OHDA大鼠测试使用6-羟基多巴胺损伤的大鼠(参见Ungerstedt,U.；Arbuthnott,G.W.,6-羟基多巴胺损伤黑质多巴胺系统后大鼠的旋转行为的定量记录，Brain Res.1971,24(3),485-93)。用水合氯醛麻醉成年雄性Sprague-Dawley大鼠，并通过将8微升6-羟基多巴胺HBr(6-OHDA)注射到右内侧的前脑束实现对单侧黑质多巴胺系统的损伤。大鼠在手术前30分钟腹膜内(IP)注射地昔帕明(25mg/kg)以保护去甲肾上腺素能神经元，并IP注射帕吉林(25mg/kg)以强化6-HODA的作用。在手术后至少3周内，评价皮下(SC)注射盐酸阿朴吗啡(50μg/kg)产生的旋转行为。仅将对阿朴吗啡表现出相反转数高于100转/小时的大鼠用于本实验。用自动旋转分析仪系统(Rotorat Rotational Activity System,MED Associates,Georgia,VT)测定旋转行为。以6小时内化合物增强左旋多巴甲酯(10mg/kg SC)引发的相反旋转的能力评价其抗帕金森氏病的活性。以交叉方式进行实验，其中使各只大鼠以随机顺序接受载体+左旋多巴或者试验化合物+左旋多巴。以7天为间隔对大鼠进行试验。在其中口服测试化合物的实验中，使大鼠禁食16小时。用二点t-检验法对两个处理组之间进行统计学分析。表1中列出了与仅接受L-DOPA的大鼠相比，使相反总转数产生统计学意义上的显著增加所需的化合物的最低有效剂量(MED)。
表1
其它变化和改进对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。本发明应限于下列权利要求界定的范围。
权利要求
1.式(Ⅰ)表示的化合物， 或其立体异构体或可药用盐，其中R和R’独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；R”和R_独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；X是氢或羟基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
2.权利要求1的化合物，其中Z是-CH2-，R”是氢并且R_是氢。
3.权利要求2的化合物，其中R’是氢并且X是氢。
4.权利要求3的化合物，其中R选自氢、氟、氯、溴和烷基。
5.权利要求4的化合物，其中n是2。
6.权利要求5的化合物，其中Y是O。
7.权利要求1的化合物，其中所述的化合物选自6-{2-[4-(4-氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-甲氧基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(3,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苄基-4-羟基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-[2-(4-苯甲酰基哌啶-1-)-乙亚磺酰基]-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,3-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(4-三氟甲基苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,6-二氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；6-{2-[4-(2,4-二氯苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；N-(4-{1-[2-(2-氧代-2,3-二氢苯并噁唑-6-亚磺酰基)乙基]哌啶-4-基甲基}苯基)乙酰胺；6-[2-(4-苄基-哌啶-1-基)乙亚磺酰基]-5-氯-3H-苯并噁唑-2-酮；5-氯-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮；(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮和它们的可药用盐。
8.权利要求1的化合物，其中所述化合物是6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮或其可药用盐。
9.6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮的对映体或其可药用盐，其中所述对映体的含量超过其它对映体的至少50％。
10.权利要求9的对映体，其中所述对映体是(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
11.一种药物组合物，含有可药用载体或稀释剂和治疗有效量的至少一种权利要求1-10的化合物。
12.权利要求11的药物组合物，其中所述组合物用于治疗对选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病，选自中风、脑缺血、中枢神经系统损伤、低血糖、神经变性疾病、焦虑、偏头痛、惊厥、耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失、视网膜黄斑萎缩和其它视网膜变性疾病、精神病、青光眼、抑郁、哮喘、CMV视网膜炎、阿片样物质的耐受或脱瘾、慢性疼痛或尿失禁。
13.权利要求12的药物组合物，其中所述神经变性疾病是帕金森氏病。
14.权利要求13的药物组合物，还包括有效治疗帕金森氏病量的多巴胺激动剂或其前体。
15.权利要求14的药物组合物，其中所述多巴胺激动剂是左旋多巴。
16.一种药物组合物，含有(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮或其可药用盐和可药用载体或稀释剂，其中基本上不含(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
17.权利要求16的药物组合物，还含有左旋多巴。
18.一种治疗动物患有的对选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病的方法，包括施用至少一种单位剂量形式的式(Ⅰ)表示的化合物， 或其立体异构体或可药用盐，其中R选自氢、羟基、烷基、卤素、硝基、氰基、羧醛、醛胺、低级烷氧羰基甲基、羟基低级烷基、氨基羰基甲基、肼基羰基甲基、乙酰氨基、芳基、芳烷基、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；R”和R_独立地选自氢、羟基、烷基、卤素、氨基、卤代烷基、低级烷基氨基或低级烷氧基；X是氢或羟基；Z是-CH2-或 n是2-4；并且Y是O、NH或S。
19.权利要求18的方法，其中Z是-CH2-，R”是氢并且R_是氢。
20.权利要求18的方法，其中所述疾病选自中风、脑缺血、中枢神经系统损伤、低血糖、神经变性疾病、焦虑、偏头痛、惊厥、耳鸣、氨基糖甙类抗生素引发的听觉损失、视网膜黄斑萎缩和其它视网膜变性疾病、精神病、青光眼、抑郁、哮喘、CMV视网膜炎、阿片样物质的耐受或脱瘾、慢性疼痛或尿失禁。
21.权利要求18的方法，其中所述疾病是帕金森氏病。
22.权利要求18的方法，其中所述疾病是慢性疼痛。
23.权利要求18的方法，其中所述疾病是抑郁。
24.权利要求18的方法，其中所述疾病是惊厥。
25.权利要求21的方法，还包括对患帕金森氏病的动物施用单位剂量形式的多巴胺激动剂。
26.权利要求25的方法，其中所述多巴胺激动剂是左旋多巴。
27.一种治疗动物患有的对选择性阻断N-甲基-D-天冬氨酸受体亚型敏感的疾病的方法，包括施用单位剂量形式的(+)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮或其可药用盐，其中基本上不含(-)-6-{2-[4-(4-氟苄基)哌啶-1-基]乙亚磺酰基}-3H-苯并噁唑-2-酮。
28.权利要求27的方法，其中所述方法还包括对所述动物施用单位剂量形式的左旋多巴。
全文摘要
本发明公开了新的4－苄基哌啶烷基亚砜杂环以及它们作为亚型选择性NMDA受体拮抗剂,尤其是用于治疗帕金森氏病的用途,最优选将其与左旋多巴相结合。
文档编号A61K31/445GK1304307SQ99807087
公开日2001年7月18日 申请日期1999年6月25日 优先权日1998年6月26日
发明者J·L·赖特, S·R·凯斯坦, R·B·尤帕萨尼, N·C·兰 申请人:沃尼尔·朗伯公司, 科森赛斯公司