防止或延迟基于导管的换血管术的方法

专利名称：防止或延迟基于导管的换血管术的方法
技术领域：
本发明涉及抑制素和其它胆固醇减少剂在防止或延迟患冠状动脉疾病的患者和需要这种治疗的患者对基于导管的换血管术的需要方面的应用。
基于导管的换血管法(例如经皮经腔冠状血管成形术[PTCA]，动脉粥样硬化斑切除术，斯滕特印模和激光部分切除术)旨在对患有症状性(心绞痛)冠状动脉疾病(CAD)的患者提供迅速而持久的疼痛减轻作用。这些方法中最常用的PTCA在减轻绞痛和改善运动耐性方面的效能是非常确实的。然而，这种方法受如下因素的限制由所述方法引起的急性并发症的危害[例如死亡、非致命性心肌梗死(MI)]，或者对紧急冠状动脉旁路移植术(CABG)的需要。此外，PTCA还具有技术局限性依赖于狭窄的部位，以及高达40％的再狭窄率。当扩张冠状动脉系统中短的、有限的部分时，PTCA和类似的技术是最成功的。长度大于2cm的狭窄伴随成功率的降低。正在评定试图克服某些与PTCA相关的问题的其它再通方法，但这些方法具有相似的再狭窄率，还具有它们自身固有的缺点。目前还没有治疗再狭窄的有效方法。
最重要的是，再通操作不影响导致冠状动脉狭窄(即，通过动脉粥样硬化斑的形成)的潜在的疾病。脂质减少疗法可能通过数种机制影响疾病过程。
这些机制中的第一个是从很多研究得出的这一观察结果，即，通过减少低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，可以减慢动脉粥样硬化的进程，或者甚至导致现有的斑块消退。但是，斑块消退引起的腔稍微增大可能不足以解释伴随的冠状动脉缺血事件的显著减少。
第二种假设是，脂质减少疗法可能导致柔软的脂肪斑块变成更为纤维状的，于是减小突然破裂的危险率。已观察到大部分临床事件是通过轻度至中度的损伤(＜70％狭窄)突然发展成严重阻塞引起的。组织学研究启示，大的脂质库(lipid pool)，以及粥样斑的纤维状帽中大量充满了脂质的泡沫细胞，使它倾向于裂开，随后斑块破裂。实验研究和力学研究阐明了，脂质减少疗法减少了充满脂质的内膜巨噬细胞数，而且，在消退过程的早期，将液态胆固醇酯水解成晶态胆固醇一水合物。这可能增大脂质库的“韧性”。脂质减少疗法最终既减少核心胆固醇酯，又减少胆固醇一水合物沉积物。所以，脂质减少疗法除了减小损伤的尺寸外，还起稳定损伤的作用。然而，脂质韧性和心脏病事件减少之间的关系仍是推测的。
第三个理论是，减少血浆胆固醇导致内皮功能障碍的改善。对人和动物的研究都阐明了GAD和/或高胆固醇血减弱由内皮介导的冠状动脉血管舒张。动物研究阐明了，在胆固醇减少后改善了内皮依赖性血管舒张。Gould等对15名患者的研究启示了，在90天期间，胆固醇的充分减少改善了CAD患者的心肌灌注容量[静脉内注射潘生丁后，正电子发射断层显象(PET)证实了这一点]，很可能是通过内皮功能的改善实现的。
最后，一些血液流变学因子(例如，血纤蛋白原、凝血因子VII、血浆粘度、血细胞比容、红细胞聚集和总的白细胞数)可能既影响急性血栓形成，又影响动脉粥样硬化的进展。已证明脂质减少疗法改善全血粘度、血浆粘度和红细胞聚集。
不管实际机制如何，很多临床试验阐明了脂质减少与心脏输出量的改善之间的关系。近期出版的一份研究[斯堪的纳维亚辛伐他汀存活研究(Scandinavian Simvastatin Survival Study)]也阐明了，高脂血症群体中脂质的减少导致心脏病死亡率减少42％，以及总的死亡率减少30％以上。
虽然高胆固醇血是CAD最重要的危险因素之一，但是还没有研究把积极的脂质减少与冠状动脉再通进行比较。将另一种医药治疗机制与手术对比的一项研究是血管成形术比药物(ACME)研究。ACME研究法比较了PTCA与医药疗法(抗心绞痛药疗法)对患有单血管CAD的患者心绞痛和运动耐性的效果。虽然PTCA比医药疗法提供更早的和更彻底的心绞痛减轻作用，而且在运动试验中表现更好的特性，但是PTCA治疗组具有更高的心脏事件发生率和重复的换血管。
虽然PTCA有时被用于无症状的患者，或者只具有轻度心绞痛症状的患者(尽管存在积极的运动耐性测试结果)，但关于PTCA或类似的介入措施是否是该患者群体所需的还有争议。
我现在通过对无症状患者或者轻度至中度症状的患者(LDL-C≥130mg/dL)公开标记的、随机分配、多中心研究证实了，应用阿托伐他汀(atorvastatin)的积极的脂质减少(与再通操作比较)使临床结果奇迹般地改善了。应用阿托伐他汀的积极的脂质减少显著延迟或者甚至避免了这些患者对再通的需要。
阿托伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂(现在以Lipitor销售)。它是“抑制素”类有机化合物的一员。临床前研究和临床研究阐明了阿托伐他汀减少血浆总的胆固醇、LDL-C、很低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-C)和甘油三酯(TG)。另外，临床研究还证实，阿托伐他汀似乎具有数个胜过目前市售的抑制素还原酶抑制剂的潜在优点，例如强化了LDL-C和TG的降低。这些因素可能增大它对心脏输出量的潜在效果。
在一项对79名高胆固醇血患者进行的6周、安慰剂作比较的、剂量范围内的研究中，2.5～80mg/天的阿托伐他汀的剂量使LDL-C减少25％～61％，显著减少了总的胆固醇和载脂蛋白B(apo B)，并且减少了TG含量达32％。高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白AI(apo AI)或Lp(a)都没有显著变化，也没有报导与药物相关的严重副作用。对于400名受试验者和患者进行的其它2期和3期研究支持了这些结果。患者最常出现的副作用是头痛、感染(大部分是感冒)、便秘和背痛。
虽然还没有对人研究，但对兔的研究表明，阿托伐他汀对动脉粥样硬化损伤具有至少与其它还原酶抑制剂同样有效的效果。用等效剂量的不同HMG-CoA还原酶抑制剂处理喂食胆固醇的雄性新西兰白兔达8周，导致动脉粥样硬化损伤的损伤尺寸、单核细胞-巨噬细胞面积和相关的细胞成分特定的变化。阿托伐他汀减小髂骨-股骨损伤尺寸大约68％，而且显著减少了胞外基质和平滑肌细胞面积63％，还减小了看得清的胸廓主动脉损伤(与恶化的对比动物比较)。阿托伐他汀比评估的其它抑制素还原酶抑制剂更大程度地引起这些效果。
本发明提供了防止或延迟患冠状动脉疾病的患者和需要这种治疗的患者中基于导管的换血管术的方法，该方法包括，以引起积极的脂质减少的量施用胆固醇减少剂。所述方法优选是通过施用选自抑制素类的HMG-CoA还原酶抑制剂(例如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀和美伐他汀)的胆固醇减少剂而进行的。施用的其它胆固醇减少剂包括选自非布贝特(fibrate)类的那些，例如吉非贝齐、环丙贝特和苯扎贝特。在另一个实施方案中，应用羧基烷基醚胆固醇减少剂按本发明积极地减少LDL胆固醇，从而防止或延迟患冠状动脉疾病的患者对基于导管的换血管术的需要。
在本发明的方法中应用的化合物是在减少动物胆固醇(LDL)方面有效的那些。常用的典型胆固醇减少剂是非布贝特类，HMG-CoA还原酶抑制剂(即，抑制素)，以及被称为羧基烷基醚的一类新型化合物。应当以一定的剂量和频率施用胆固醇减少剂以便积极地降低LDL胆固醇含量。术语“积极地降低LDL胆固醇含量”表示减少血清LDL胆固醇至少百分之四十(离基准)，优选约百分之五十或更多。该LDL胆固醇含量一般相当于LDL血清浓度为大约100mg/dL或更低，优选大约80mg/dL，甚至低到大约70mg/dL或更低。为了实现胆固醇的积极减少，通常应以足够引起LDL-C的这种降低低于约100mg/dL的剂量施用胆固醇减少剂。例如，对于正常体重约70kg的成人来说，用来实现积极的胆固醇减少的阿托伐他汀典型剂量是约50～约150mg/天，优选约80mg/天。可以类似地以引起积极的胆固醇减少的剂量施用其它胆固醇减少剂，而且在某些情况下，可将这些作用剂与其它作用剂组合以便实现本发明的这种积极的胆固醇减少作用。
很多胆固醇减少剂是已知的，它们可被用于按本发明的方法引起积极的胆固醇减少。可应用于本发明方法中的典型作用剂包括但不限于非布贝特类(例如氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特)，烟酸，羧基烷基醚，噻唑啉二酮，二十碳五烯酸(EPA)和含EPA的组合物(例如Max EPA，SuperEPA)。
适用于本发明的噻唑啉二酮例如包括达格列酮、吡格列酮、BRL49653(rosiglitazone)和曲格列酮。
适用于本发明的羧基烷基醚被描述于美国专利No.5,648,387中。具体地说，这样的化合物具有式I的结构 其中，n和m独立地是2～9的整数；R1、R2、R3和R4独立地是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基，而且，R1和R2与它们所连接的碳原子一起、R3和R4与它们所连接的碳原子一起可以构成一个具有3～6个碳原子的碳环；Y1和Y2独立地是COOH、CHO、四唑和COOR5，其中，R5是C1～C6烷基、C2～C6烯基、C2～C6炔基；并且其中，所述烷基、烯基和炔基可被一个或两个选自卤素、羟基、C1～C6烷氧基和苯基的基团取代。
应用于本发明的优选的羧基烷基醚具有上式，其中，n和m是相同的整数，并且其中，R1、R2、R3和R4各自是烷基。
进一步优选的羧基烷基醚是那些，即，其中，Y1和Y2独立地是COOH或COOR5(其中，R5是烷基)。
应用于本发明的最优选的羧基烷基醚具有下式 其中，n和m各自是选自2、3、4或5的整数(理想的是4或5)。
应用于本发明的一个特别优选的羧基烷基醚具有下式 已在临床试验研究中证实了胆固醇减少剂的这种能力引起LDL胆固醇的积极减少以及从而防止或延迟被诊断患冠状动脉疾病的患者对基于导管的换血管术的需要。提供了如下详细实施例以便阐述按本发明积极的胆固醇减少对于防止或延迟对基于导管的换血管术的需要的显著能力。
实施例1在涉及341名患者的多中心、公开标记的临床试验中评估了阿托伐他汀。该试验旨在确定胆固醇减少剂的积极脂质减少作用是否能显著延迟或者甚至避免诊断患有冠状动脉疾病的患者对基于导管的换血管术的需要。研究对象该研究的目的是对患有CAD和LDL-C≥130mg/dL的无症状患者或者轻度至中度症状患者(认为他们适合再通操作)，比较阿托伐他汀的积极脂质减少作用与换血管术治疗(AVERT)接着进行常规护理的临床过程。这将通过评估心血管输出量、所有起因的死亡率、生活质量、效果的经济估测和安全措施来确定。研究总结这是一项对具有高LDL-C(≥130mg/dL，不论他们是否接受脂质减少药疗法)的341名经历了血管造影术的患者进行的18个月、公开标记的、随机的多中心研究。可能适合该研究的患者是那些人，即，他们的血管造影照片表明他们适合再通操作，而且，他们患有无症状CAD或者轻度至中度症状CAD(关于心绞痛症状接受了或未接受抗心绞痛疗法)。患者必须是I类或II类(基于加拿大心血管协会关于心绞痛严重性的分类)，而且必须能完成4分钟的Bruce原始记录活动平板试验(Bruce protocol treadmill test)或20-W/min平卧自行车运动试验(supine bicycle exercise test)。合格的患者将被随机分配到两个治疗组之一1组将接受阿托伐他汀80mgQD，2组将经历再通操作接着接受常规护理。研究群体患者的来源和数量来源将从刚经历过或者即将经历血管造影术而且建议他们接受再通操作的患者群体招募患者。患者的数量341(163名患者接受了阿托伐他汀，178名接受了换血管术)患者-选择准则包含准则·男人或妇女。可以招募有可能生产的妇女，但是在该研究过程中必须不打算怀孕而且必须实行研究人员认为合适的避孕方法。如果建立在3个月以上的激素避孕药，就允许患者参加，只要该疗法在研究期间保持恒定即可。如果患者在研究过程中怀孕了或者开始喂奶并且正接受阿托伐他汀，那么她必须立即退出；·被建议接受管理机构许可的再通操作的患者；·≥1支主冠状动脉血管从未经历介入且≥50％狭窄的患者；·通过Friedewald公式计算LDL-C≥130mg/mg(≥3.4mmol/L)的患者；·测定LDL-C时允许接受脂质减少药疗法的患者；·血清TG≤400mg/dL(≤4.5mmol/L)的患者；·这样的患者，即，他们能完成4分钟的Bruce原始记录活动平板试验或20-W/min平卧自行车试验而不出现局部缺血的客观迹象(ST区段减少(ST segment depression)≥2mm)；以及·患有无症状CAD或者轻度至中度症状CAD的患者(I类或II类，加拿大心血管协会(CCS)关于心绞痛严重性的分类)。除外准则·年龄在18岁以下或80岁以上的患者；·喂奶的或怀孕的妇女；·患有左侧主要疾病(left main disease)或3支血管疾病(定义为所有3支主冠状动脉中＞50％狭窄的存在)的患者；·患有不稳定的心绞痛的患者或者在轻度运动后感觉心绞痛的患者；·因演化成急性心肌梗死而被建议立即进行直接血管成形术的患者；·在以前28天内遭受了心肌梗死的患者；·已知射血分数＜40％的患者；·患有CHF、属于NYHAIII或IV类的患者；·这样的患者，即，他们接受了CABG(除非建议对天生血管进行现行的再通)而且当前的血管造影照片表明旁路移植物存在；·这样的患者，即，基于当前的血管造影照片建议进行CABG；·在以前6个月中经历了再通操作的患者；·每周平均消费21以上酒精饮料(大约277g纯酒精)的患者；·这样的患者，即，患有明显的肾功能障碍，活动性肝疾病，或者肝功能不良，SGOT(AST)或SGPT(ALT)＞2×正常(ULN)范围的上限；·CPK含量＞3×ULN或原因不明的CPK升高的患者；·这样的患者，即，患有不受控制的高血压，被定义为舒张期血压＞100mmHg(Korotkoff Phase V)，经鉴定静坐至少3分钟后所有的声音消失，不论是否同时接受抗高血压的药疗法；·这样的患者，即，他们可能是不可靠的研究参加者(基于研究人员对患者以前的了解，例如滥用酒精的人)；·同时参加另一项临床研究的患者或者在被筛选进入本研究之前的30天参加另一项临床研究的患者；·已知对HMG-CoA还原酶抑制剂有过敏反应的患者；·这样的患者，即，具有其它显著的异常(研究人员感觉这些异常可能危及患者的安全或者使患者不能成功参与本研究)。禁用的药物或注意事项在本研究期间对1组(阿托伐他汀治疗)不允许施用下列药物·脂质调节药物烟酸，普罗布考，Metamucil(＞2汤匙每天)，非布贝特类及其衍生物，其它HMG-CoA还原酶抑制剂，或者鱼油；·免疫抑制剂；以及·已知与横纹肌溶解相关的、与HMG-CoA还原酶抑制剂(例如环孢菌素、红霉素、吉非贝齐或烟酸)配合应用的药物。
对2组患者(再通操作，接着常规护理)的药疗法没有研究限制。
在研究过程中应当适当控制任何慢性、允许的同时药疗法的剂量和治疗方案。
1组患者(他们在筛选期间接受脂质减少药疗法)在随机抽选时必须中止这样的药疗法并且开始接受阿托伐他汀。如果需要的话，2组患者(他们在筛选期间接受脂质减少药疗法)可以继续接受这种药疗法。
允许偶尔应用解酸药。
对两个治疗组的患者强烈建议强化抗心绞痛疗法。研究设计和方法研究设计这是一项18个月、公开标记的、随机的平行组研究，它把应用阿托伐他汀(80mgQD)积极减少脂质与再通操作(接着进行常规护理)作比较。本研究是针对这类患者进行的LDL-C≥130mg/dL和TG≤400mg/dL，他们患有无症状CAD或者轻度至中度症状CAD(接受了或未接受抗心绞痛疗法)，而且建议对他们进行再通操作。“常规护理”表示不同疗法的混合，可能包括钙通道封阻剂应用或脂质减少疗法(包括饮食、行为改变或抗血脂过多药疗法)。经历了血管造影术或者将要经历血管造影术的患者可考虑接受本研究(基于血管造影照片和其它包含准则的结果)。在所有研究场合将应用常规协议进行研究。在研究过程中，研究人员和患者都将明白治疗组，但将不明白脂质测定。研究时间表对本研究的诊视时间表和每次诊视进行的步骤都进行严密监控。不过，为安全起见，可在任何时候查看患者。在筛选诊视(诊视S1)和治疗期的第一次诊视(诊视T1)之间间隔不能超过6周，而且在2组患者的血管造影照片和最初再通操作之间间隔不能超过8周。全部实验操作(例如用于效能测定的临床实验测量以及脂蛋白和载脂蛋白测定)将通过中心实验室进行。在筛选诊视中获得的部分样品可送到本地实验室(为了迅速应答而确定患者合格性)。其余样品应当送到中心实验室(分散的样品)。
在研究过程中，临床诊视时间应当一致，就1组患者来说，每天应当在大致相同的时间(即，就寝时间)施用阿托伐他汀。在研究的所有阶段中的诊视(此时将测定脂质分布图)必须在最少12小时禁食(允许饮水)后进行。对此仅有的例外是筛选诊视，此时更希望、但不要求患者处于禁食状态。就1组患者来说，必须在研究药疗法的以前剂量后6～18小时抽取血样。下表1中阐述了前述研究设计。
表1.研究设计 筛选阶段筛选阶段的目的是估测患者对于研究的随机分配的合格性。
如果研究机构通常进行血管造影，然后在更晚些时候进行再通操作，就应当遵循如下事项的程序(按表1)经历了血管造影、符合冠状包含准则并且没有一条冠状除外准则的患者将在本研究中被评估。研究人员应当告诉患者关于本研究，获得患者的病史和明达的同意，抽取血样用于脂质测定和临床实验参数的确定，并且进行运动试验和体格检查。如果他或她符合本研究(基于他或她的脂质测定结果和运动试验结果)，并且没有一条除外准则，他或她将随机分配为接受阿托伐他汀，或者先后经历再通操作和常规护理(取决于随机代号)。在血管造影照片的6周内，必须完成全部筛选操作和患者的随机分配。2组的最初再通操作必须在血管造影照片的8周内完成。
如果研究机构在血管造影照片的导管插入术期间通常进行再通操作，就应当遵循如下事项的程序研究人员应当告诉患者关于适合本研究的可能性，还应当在血管造影之前获得明达的同意。此外，应当完成病史、运动试验和体格检查，还应当抽取血液供脂质测定和临床参数的确定。如果患者符合本研究(基于他/她的脂质测定结果和运动试验结果)，并且没有一条除外准则，他或她应当经历血管造影，然后(如果他或她符合冠状动脉包含准则并且没有一条冠状动脉除外准则)将随机分配为接受阿托伐他汀，或者先后经历再通操作和常规护理(取决于随机代号)。
北美地区的患者必须遵循用于活动平板运动试验的Bruce原始记录，而欧洲地区的患者则可以遵循Bruce原始记录或20-W/min平卧自行车试验。任一种试验的方案都是公知的。为了适合研究，患者必须能完成4分钟的Bruce原始记录或20-W/min平卧自行车试验而不出现局部缺血的客观迹象(ST区段减少≥2mm)。如果患者能完成4分钟，他或她就应当尽可能多地完成试验的其余部分。
当抽取血液用于筛选临床实验测定结果时，应当将样品分开。应将一半样品送到本地实验室(为了迅速应答而确定患者合格性)，而另一半样品应当送到中心实验室。后续的全部样品都应当送到中心实验室。
在研究CRFs时应记录(在某些情况下回顾)血管造影的结果。血管造影底片应作为原始记录保存。
必须在血管造影后6周内进行随机分配，而对2组患者的介入必须在血管造影后8周内进行。公开标记的治疗阶段全部患者将按照随机代号被随机分配到1组或2组。1组患者应中止他们可能已接受的任何脂质减少药疗法，开始公开标记的治疗，即，每天一次在就寝时间服用阿托伐他汀80mg(40-mg两片)。2组患者将经历建议的再通操作和随后的常规护理。“常规护理”表示不同疗法的混合，可能包括或不包括脂质减少疗法(例如饮食、行为改变或抗血脂过多药疗法)。常规护理将由研究人员或患者最初的医师(或者通常决定患者的随访护理的任何人)确定，只要他或她认为合适即可。这些患者将按预定时间回到研究人员处并且报告他们接受的疗法。由于若干人中的任何人都可能支配患者的随访护理，而且若干人中的任何人都可能作为研究诊视人员(例如研究人员、护士、同事)而查看患者，所以，我们将提供标准的问题表请这些患者回答而力求减少偏见。
两个治疗组的患者都应当每天服一片阿司匹林。对所有患者强烈建议最适的抗心绞痛疗法。
诊视T1(0周)是合格患者将被随机分配的诊视。在结合血管造影术和再通操作的机构，这将与血管造影术和再通操作(就2组患者来说)是同一天。在将血管造影术和再通操作分开的机构，它是这一天，即，研究人员了解患者符合全部包含准则并且没有一条除外准则，给予患者一个号码，并且公开随机分配的号码而确定患者被随机分配到哪一个治疗组。它将不必是对2组患者进行再通操作的那一天。
为了本研究，在研究CRFs时将记录一些关于2组的最初再通操作和任一组的任何其它再通操作的信息。这包括介入的类别，介入血管，介入之前和之后狭窄百分数，以及操作的成功(定义为＞20％腔直径变窄的变化和剩余直径＜50％狭窄，在住院期间不出现死亡、急性心肌梗死或者对急性CABG的需要)。
为了在随机分配后(和在2组的最初再通术操作后)进行换血管术操作，患者应当阐述他或她的病况恶化的弛迹象，定义为下列之一·有心电图变化的静止绞痛；或者·最大抗心绞痛治疗(maximal antianginal therapy)时，Bruce原始记录活动平板试验或平卧自行车试验(计时到≥2mmST区段减少)的3分钟恶化；或者·有客观迹象证实的急性心肌梗死。
在随机分配后任何时候经历了非致死性局部缺血事件的患者或经历了换血管操作(而不是2组的初步再通)的患者不应该退出研究。
在6周和12周后、6个月后以及随后的每6个月应进行临床诊视。在所有诊视时，将抽取血样送到中心实验室测定安全参数、脂蛋白和其它参数。如果患者的LDL-C降到＜50mg/dL，中心实验室应报告部门和发起人(site and sponsor)。研究人员可选择减少阿托伐他汀的剂量(由他或她决定)。为了安全起见可在任何时间查看患者。
将在开始时(诊视T1)、第6个月和研究结束时给予生命质量调查表、SF-36健康检查(SF-36)。这是一种短形式的36项调查表，设计该调查表用来从患者的角度估测一般健康状态。SF-36可以一些语言形式获得，并且通常可由患者在5～10分钟内完成。在研究过程中，应当鼓励患者保持健康的生活形式，可能包括饮食、抽烟或运动习惯的改变。功效估测初级功效参数初级功效参数将是每个治疗组中与局部缺血事件相关的发病率。除了获得与局部缺血事件相关的比率外，我们还对于评价(通过治疗组)这些局部缺血事件的总数和决定局部缺血事件的每一事件的分布感兴趣。一个局部缺血事件被定义为至少一个如下事件的发生心死亡、心动停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2组最初的再通操作)或者具有客观迹象的不稳定型心绞痛。次级功效参数次级功效评价将包括如下方面·从随机分配到出现局部缺血事件的时间；·心绞痛类别(CCS)偏离基线的变化；·LDL-C、HDL-C、总胆固醇、总TG、apo AI、apo B和Lp(a)偏离基线的变化百分数；·由SF-36调查表确定的生命质量(QOL)；以及·所有原因的死亡率。
其它有意义的参数包括·经历PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀组(1组)患者随后的局部缺血发病率将与2组患者(该组的所有患者都经历了PTCA或类似的操作)相比较；·与常规护理组相比，阿托伐他汀组中需要的PTCAs或其它再通操作数量的评价；·在局部缺血事件发病率与LDL-C和甘油三酯测定结果之间的相关分析。经济估测该研究将估测用阿托伐他汀或者再通操作随后常规护理治疗无症状的患者或者轻度到中度症状的患者的费用。考虑的费用将包括临床终点的费用、治疗方案的费用(再通操作或阿托伐他汀药疗法)以及与严重的可归因的不利事件相关的费用。对2组来说，严重的可归因的不利事件被定义为假动脉瘤、腹股沟血肿、发病部位出血、突然的血管闭合、解剖、或者与对比染料的反应；而对1组来说则是肝炎或横纹肌溶解。供应部门关于上述事件和措施的综合费用将得自国家数据库。此外，这些费用还可以从某些或全部参加研究的部门收集。安全估测HMG-CoA还原酶抑制剂与2个重要的副作用有关高肝转氨酶和肌病的发生。因此，在每次预定的诊视时，必须按常规建议对所有患者测定AST、ALT和CPK。此外，还应当监控2组患者是否适合应用的作用剂。体格检查在筛选诊视(S1)时将进行体格检查和病史的检查，并且在随后的每6个月将重复进行体格检查。明显有害的变化应作为不利事件记录。不利事件每次临床诊视和停止治疗后至多15天应记录不利事件。实验评价详尽的临床实验测定包括尿分析，即，在筛选时、O周(诊视S1)、6个月和研究结束时通过Ames Multistix进行分析。在所有其它诊视时将对两个治疗组的患者进行关键安全参数(肝酶和CPK)简易临床实验测定。研究过程中出现的证明是临床显著的实验异常将作为不利事件报告，并且跟踪直至解决所述异常或者获得令人满意的解释为止。
应当由研究人员/最初的护理医师认为合适地处理可能与医疗[它构成“常规护理”(2组)]相关的实验参数的上升。
应当这样处理用阿托伐他汀治疗(1组)的过程中CPK和肝转氨酶的上升·如果在研究的任何时间，患者的ALT或AST水平上升到＞3×ULN范围，应当按计划在1周内(±3天)对患者重复实验测定。如果重复值仍＞3×ULN范围，剂量就应该减少50％(至40mgQD)。在又1周内(±3天)应当再评估以减少的剂量继续处于研究中的患者ALT/AST水平。如果重复值仍＞3×ULN范围，应该再次将剂量减半至20mgQD。如果必要的话，可以又一次将剂量减半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究。·如果在研究的任何时间，患者的CPK水平上升到＞10×ULN范围，应当按计划在1周内(±3天)对患者重复实验测定。如果重复值仍＞10×ULN范围并且伴随肌触痛或虚弱，患者必须停止施用阿托伐他汀但可以保持研究。·如果重复值仍＞10×ULN范围但未伴随肌触痛或虚弱，剂量就应该减少50％(至40mgQD)。在1周内(±3天)应当再评估以减少的剂量继续处于研究中的患者CPK水平。如果重复值仍＞10×ULN范围但没有症状，应该再次将剂量减半至20mgQD。如果必要的话，可以又一次将剂量减半至10mgQD，或者患者可以停止施用阿托伐他汀但保持研究。
应该通告患者迅速报告原因不明的肌疼痛、触痛或虚弱(尤其如果伴随发热或不适)。注意一旦患者由于高肝酶或高CPK水平而减少阿托伐他汀剂量时，患者就不能被滴定回到更高剂量。对于具有倾向于发作继发于横纹肌溶解的肾衰竭(包括严重急性感染；低血压；大外科；损伤；严重代谢紊乱，内分泌障碍或电解质障碍；以及不受控制的癫痫发作)的危险因素的任何患者应当考虑暂时阻止或停止施用阿托伐他汀。安全轮廓在每次诊视时，应收集下列基本安全数据脉搏、血压和体重。心电图在治疗期开始(诊视T1)和随后的每6个月应检测标准的静息12-导联心电图。数据分析和统计考虑因素样品规模考虑因素与本研究相关的统计分析考虑一些参数。初级功效参数是局部缺血事件(被定义为至少一个如下事件的发生心死亡、心动停止、非致死性心肌梗死、局部缺血性CVA、CABG、再通(而不是2组最初的再通操作)或者具有客观迹象的不稳定型心绞痛)的发病率。次级参数分析考虑从随机分配到局部缺血事件出现的时间；心绞痛类别偏离基线的变化；一些脂质参数从基线到治疗结束时的百分变化；QOL测定(基于SF-36健康检查的结果)；以及所有原因的死亡率。
样品规模基于获得可靠的统计检测(以测试两个组中局部缺血事件的发病率的差异)所需的患者数。此外，建议的样品规模将为有功效的统计检测(为了比较两个组中局部缺血事件的时间和脂质参数偏离基线的变化)提供合适的样品规模。
假定常规护理组中发病率为35％，而阿托伐他汀组为20％的发病率；建议的样品规模是340名患者(170名/组)。得出的该样品规模为检测两个组中这些发病率的显著性差异提供0.05显著性水平(具有85％的效率)。在样品规模的推导中，我们考虑预期5％的患者退出率。
将对全部随机分配的患者进行统计分析。初级功效参数的分析初级功效参数被定义为局部缺血事件的发生率。将应用Cochran-Mantel-Haenszel检验来比较两个治疗组中局部缺血发生率。所述检验可为我们提供一种在调节模型中的其它变量时比较两个组的比率的方法。还将产生具有95％置信界限的让步比。
作为随访，我们将研究两个治疗组之间第一次局部缺血事件的分布(定义如下) 描述统计将由治疗组的局部缺血事件总数提供。次级功效参数分析将分析下列次级参数·从随机分配到局部缺血事件出现的时间；·心绞痛类别偏离基线的变化；·下列脂质参数从基线到治疗结束时的百分变化-LDL-C，-HDL-C，-总的胆固醇，-总的TG，-Apo B，-Apo Al，以及-Lp(a)·QOL测定；以及·所有原因的死亡率。
为了比较两个治疗组中至局部缺血事件发生的时间，我们将应用Cox回归分析在具有如下结构的模型上进行存活分析至局部缺血事件发生的时间＝I1I2试验治疗；其中I1鉴别患单血管或双血管疾病的患者；I2鉴别无症状或有症状的患者；试验是鉴别与患者相关的特定中心的指示剂变量；以及治疗鉴别患者被随机分配到其中的组。
应用Cox回归分析，我们将比较两个组的生存时间，同时调节包含于模型中的伴随变量并且考虑任何检查过的观察结果。对于检查过的观察结果生存时间定义为·如果患者在18个月随访期之前退出，我们将做各种尝试接触患者以便获得发生局部缺血事件(如果发生的话)的实际时间；如果我们未能成功地接触患者，生存时间应是从随机分配到最后的接触期的时间段；以及·如果在研究期间未发生局部缺血事件，那么，生存时间应是从随机分配到研究结束的时间段。
此外，将调查通过治疗作用的试验。
应用Kaplan和Meir给定的PL(乘积-极限)估计，我们将提供总的和每个中心内具有95％置信界限的生存曲线的估计。此外，我们将为两个治疗组提供估计的生存曲线图。
将应用如下模型对心绞痛类别偏离基线的变化、与上述脂质参数相关的从基线到治疗结束时的百分变化以及QOL测定结果进行分析Y＝YBI1I2试验治疗；其中，I1和I2同上述定义；YB相应于Y的基线值。
将产生每个参数、总的和每次试验内百分变化的差异的95％置信界限。又一次地，我们将调查通过治疗作用的试验。
为了比较两个治疗组之间所有原因的死亡率，我们将采用前面在初级功效参数的讨论中提及的Cochran-Mantel-Haenszel检验。又一次地，将产生具有95％置信界限的让步比。
其它有意义的参数包括·经历PTCA或其它再通操作的阿托伐他汀组患者随后的局部缺血发病率将与再通操作/常规护理组的患者(该组的所有患者都经历了再通操作)相比较；·与2组相比，评价阿托伐他汀组中需要的PTCAs或其它再通操作次数；·在局部缺血事件发病率与LDL-C和甘油三酯测定结果之间的相关分析。
还有，将进行初级功效参数的另外分析，该分析将排除那些在任一治疗组中发生的和不是基于公开标记的治疗部分中概述的介入准则所需的CABG和再通操作。
前述研究结果证实了，用胆固醇减少剂积极地减少LDL可有效地防止或延迟对基于导管的换血管术的需要。在341名患者的试验中，只有13％用高剂量(80mg)阿托伐他汀治疗的患者在随后的18个月遭遇了不利的心脏事件，而21％的通过血管成形操作清除了阻塞的患者在相同时间内遭遇了不利的心脏事件。阿托伐他汀治疗的患者的LDL胆固醇从治疗前的140mg/dL平均降到77mg/dL。这远低于130mg/dL的水平(被认为是没有患心脏病的人的靶值)，也远低于100mg/dL(具有心脏病症状的患者的阈值)。在研究过程中，用血管成形术治疗的患者的LDL胆固醇降到约119mg/dL。本研究清楚地证明了，远低于100mg/dL目标值的LDL水平是意外地更好和优选的。结果证实了，通过施用有效量的胆固醇减少剂积极地减少LDL将能使患者放弃费用高的血管成形术而不用担心增大他们的心脏病发作的危险。数据证实了，87％被随机分配到阿托伐他汀治疗组的患者(他们最初是血管成形术候选人)反而能在18个月的试验期间保持单独的药物疗法，但没有遭受任何不利的心血管事件。
权利要求
1.一种在患冠状动脉疾病的患者和需要这种治疗的患者中防止或延迟基于导管的换血管术的方法，该方法包括，施用能引起LDL胆固醇积极地减少的有效量的胆固醇减少剂。
2.权利要求1的方法，其中，所述胆固醇减少剂是HMG-CoA还原酶抑制剂。
3.权利要求2的方法，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、美伐他汀、塞瑞伐他汀(cerivastatin)、辛伐他汀、氟伐他汀、达伐他汀、普伐他汀和洛伐他汀或其药物上可接受的盐。
4.权利要求3的方法，其中，被施用的HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其药物上可接受的盐。
5.权利要求4的方法，其中，被施用的阿托伐他汀的量是约50mg/天～约150mg/天。
6.权利要求5的方法，其中，阿托伐他汀以约80mg/天的剂量施用。
7.权利要求1的方法，其中，所述胆固醇减少剂是下式的羧基烷基醚 或其药物上可接受的盐。
8.权利要求7的方法，其中，被施用的胆固醇减少剂是6，6′-氧代双-(2，2-二甲基己酸)或其药物上可接受的盐。
9.权利要求1的方法，其中，所述胆固醇减少剂选自非布贝特。
10.权利要求9的方法，其中，所述胆固醇减少剂选自氯贝特、吉非贝齐、非诺贝特、环丙贝特和苯扎贝特。
全文摘要
患冠状动脉疾病的患者积极地减少胆固醇防止或延迟对基于导管的换血管术的需要。
文档编号A61K31/40GK1342072SQ99811629
公开日2002年3月27日 申请日期1999年7月8日 优先权日1998年9月30日
发明者D·M·布莱克 申请人:沃尼尔·朗伯公司