义齿粘合剂的制作方法

专利名称：义齿粘合剂的制作方法
技术领域：
该发明涉及义齿粘合剂及制备和使用义齿粘合剂的方法。
背景技术：
义齿是缺失牙齿的替代品，用于代替口腔内所有的牙齿或某几个牙齿。尽管修复牙齿的专业人员和设计人员通过勤勉地连续不断地努力，义齿仍总是不完全合适。随着时间的推移，由于齿龈或粘液组织的自然收缩和变化，原来非常合适的义齿也会变得不合适，因此，常常使用粘合的霜剂、液体或粉末保护或临时固定口腔内的义齿。
这样的义齿粘合剂组合物有许多需要的特性。该义齿粘合剂在与唾液接触时应产生很高的粘性，以使义齿在口腔内一就位就能固定在适当位置。为了把义齿有效地固定在适当位置，最理想的是唾液水合的粘合剂扩散到牙齿粘膜界面。粘液应具有能经受住咀嚼压力的足够高的粘着强度，这种压力可以破坏封接并由此移除义齿。在口腔内环境条件发生极大变化的情况下，例如饮用热饮或冷饮的情况下，义齿粘合剂必须具有足够的耐降解性。当然，该粘合剂还必须能被分离下来，使义齿佩带者可以取出义齿以便清洗和维护。义齿粘合剂通常以膏状、长条或带状物、液体或粉末形式销售，许多例子是本领域众所周知的。
然而，选择一种义齿粘合剂而不选择市场上出售的另一种粘合剂的主要因素取决于义齿粘合剂的固定性能，因此，本领域的工作人员总是寻找固定性能较好的粘合剂。
早期的包含天然胶磨细颗粒的义齿粘合剂遇水膨胀变成粘稠的凝胶，作为义齿托和牙龈组织之间的填料和粘接剂。然而，近年来这些义齿粘合剂很大程度上已被聚合物义齿粘合剂取而代之。
普遍采用的聚合物粘合剂包括称为“Gantrez”的甲基乙烯基酯/马来酸酐共聚物，该聚合物与许多其他成分结合形成最终的义齿粘合剂。
当然，聚合物已被人们知道了许多年，并已被应用于许多不同目的。根据选择的单体，聚合物可有许多不同的性质，用于许多不同用途。聚合物或共聚物的基本组成一旦被选定，可以进行影响最终聚合物或共聚物的各种性质的许多改性。可以调节聚合物的链长为短链或长链，对于两种或多种化学性质不同的单体的共聚物，可以调节单体之间的次序形成嵌段共聚物或交替共聚物或介于它们之间的任何其他共聚物。
聚合物或共聚物的结构一旦已被确定，仍然可以通过各种化学或物理方法明显地改善聚合物或共聚物的性质。改进聚合物或共聚物性质的一种方法是调整存在于聚合物链上的各种配位体。例如，对于MVE/MA共聚物，酸酐基可被水解成相应的二羧酸。反之，羧酸可被完全或部分中和形成盐，或者羧酸可被各种基团全部或部分酯化。羧酸的改性导致共聚物性质的改变。共聚物可被增塑，或相反可通过添加阳离子或共价键结合的配位体进行改性。
这些离子或共价键可使共聚物链交联。如果与二价阳离子形成盐，阳离子可在两共聚物链之间形成离子“交联”，这样的交联在水存在下非常容易被离解。如果一种化合物包含能与羧酸配位体形成酯的两个或多个基团，那么在相邻共聚物链之间可形成共价交联。根据所选择的配位体，这些共价交联可以或多或少具有耐水解性。
人们早已知道酸酐包括马来酸酐的聚合物和共聚物，并已用于许多应用。美国专利2 313 565涉及酸酐与乙烯基醚的共聚物。酸酐共聚物被用作持续释放药物的载体，至少对于可以胺盐形式使用的药物是如此。在美国专利3 121 043中，酸酐与药物盐轻度交联，当胺键水解时药物活性成分随时间的推移而释放出来。
酸酐共聚物也可用于发胶或化妆品，作为增稠剂，和可燃液体的抗静电剂。美国专利5 753 215公开了一种用丁醇单酯化的MVE/MA共聚物，并用二胺或多价金属盐中和。所述二胺包括赖氨酸、精胺酸和胱氨酸，多价金属盐包括钙、锌、镁、钡、铝和锆的溴化物、氯化物、硝酸盐、乙酸盐、碳酸盐和硫酸盐。在美国专利5 760 166中酸酐共聚物被用于承载生物分子。美国专利5 534 597和5 294 681中酸酐共聚物被用于沉淀水介质中的蛋白质。伤口包扎使用的凝胶形成体系含有美国专利5 578 661中讨论的聚合物混合物。美国专利5521 256中讨论了另一种凝胶，向交联的MVE/MA共聚物中加入氢氧化钠，随后形成凝胶溶液。
义齿粘合剂不是含有酸酐共聚物的仅有的粘合剂材料，美国专利5 298 56涉及一种粘合剂用于瓦楞纸的重复利用。美国专利5 115 033讨论了用于聚合物例如乙烯或乙烯基醇共聚物与聚烯烃和聚酰胺粘合的另一种粘合剂。美国专利5 178 143中，酸酐聚合物是导电凝胶组合物的成分，用于建立电极和生物体之间的低电阻接触，它由马来酸酐和乙烯基醚的交联的、中和的共聚物形成，严格地说，这种凝胶不是粘合剂。
义齿粘合剂共聚物，特别是MVE/MA共聚物存在的问题是共价交联不是精细调整义齿粘合剂的所需性能的有效手段。共价交联能降低共聚物对水的亲合力，对于某些应用对共聚物的性质有负面影响。已在义齿粘合剂中试用的交联剂包括美国专利5 696 181中的丙二醇和丙三醇。美国专利5 066 709涉及含有MVE/MA共聚物单官能内酰胺侧基的生物粘合剂组合物。
配制义齿粘合剂除了考虑交联剂的功能之外，还必须考虑感官性能。在水环境例如口腔内，特别是通过酯键完成共价交联时，预计一定量的交联剂被水解。因此，交联剂本身必须是无毒的(毒性最小)，且对使用者不应产生不愉快的味道、质感或其它感觉。
本发明人发现通过用交联的聚合物或聚合物盐提高义齿粘合剂共聚物的分子量，本发明的义齿粘合剂较当今市售义齿粘合剂，其固定性能得到改善，而对感官性质没有相反的影响。我们还发现交联化合物与本发明共聚物之间的酰胺键水解非常慢，可以长期保持改善的固定性能。
发明概述本发明提供一种包含安全和有效量的交联的部分共聚物盐的义齿粘合剂，其中共聚物盐通过交联剂至少被酰胺键部分交联，交联剂选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物。
本发明进一步提供一种制备共聚物盐的方法，包括下列步骤烷基乙烯基醚/可聚合酸酐共聚物用赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物交联；至少部分水解酸酐形成酸并中和酸形成其盐。
聚合物-共聚物本发明的义齿粘合剂以所用的聚合物或共聚物为起始原料。含有酸酐基的聚合物或共聚物能与赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物进行交联，并且，可用作义齿粘合剂中各种成分的聚合物或共聚物在本发明范围内。
本发明优选的实施方案使用酸酐共聚物，更优选的实施方案使用烷基乙烯基醚与不饱和酸酐的共聚物，本发明特别优选的实施方案使用甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物。乙烯/马来酸酐共聚物，乙烯基吡咯烷酮/马来酸酐共聚物，异丁烯/马来酸酐共聚物，乙酸乙烯酯/马来酸酐共聚物，丙烯酸烷基酯/马来酸酐共聚物，乙烯基醚/柠康酸酐共聚物，乙烯基醚/衣康酸酐共聚物，以及不饱和酸酐和另一种乙烯基单体以1∶1比例的许多其它交替共聚物也可用于本发明。
在许多可被使用的甲基乙烯基醚/马来酸或酐共聚物中，优选使用以Gantrez名称制造的共聚物。优选的Gantrez聚合物包括Gantrez AN系列的酸酐形式的聚合物，可从Iternational SpecialyPruduct of Wayne，New Jersey，U.S.A市售。
优选地，聚合物的特性粘度至少为约1.0，尤其为约2.5-约6.0，特性粘度是在25℃下对1克共聚物在100毫升甲乙酮(MEK)中的溶液进行测定的。较高和较低的特性粘度都在本发明范围内，但是，特性粘度低于2.5的聚合物不是优选的，因为这样的聚合物在义齿粘合剂中的粘结性差。
必须使用共聚物的部分盐，包括不同阳离子的混合部分盐。优选的阳离子包括但不限于钙、镁、锶、亚铁离子、钠、钾、锆氧、锌，和其它无毒的阳离子。优选地酸基团不被完全交联和中和。
1％共聚物的去离子水溶液的pH值为约4-约8，优选约4.5-约7.5，最优选为约5-约7。
交联剂本发明的交联剂包括天然产生的氨基酸赖氨酸，组氨酸，精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物及它们的混合物。优选的氨基酸，赖氨酸(2，6-二氨基己酸)，是具有下述结构的氨基酸NH2CH2CH2CH2CH2CH(NH2)COOH。衍生物，包括但不限于能与MVE/MA共聚物的酸酐基形成交联的它们的酸盐和取代胺，都在本发明范围内，也可以是具有短链或长链、侧链或配位体的无毒的二氨基酸及其衍生物。
共聚物中交联剂的量需要控制。过度交联可使一批共聚物不适用。优选地，赖氨酸在聚合物中的百分取代度小于约5％，大于约0.005％。更优选的百分取代度大于约O.01％，小于约1％，最优选的百分取代度为约0.05％-0.5％。
任选的亲水性聚合物共聚物盐可与亲水性聚合物结合，以增强义齿粘合剂在口腔内与唾液接触时形成可溶张的、发粘的和粘稠的粘合剂材料的能力。
优选的亲水性聚合物选自羧甲基纤维素钠，藻酸钠，聚氧乙烯氧化物，刺梧桐树胶，羟乙基纤维素，刺槐豆胶，黄原胶，角叉胶，甲基纤维素，以及它们的混合物。亲水性聚合物的量占最终义齿粘合剂的约10-约60重量％，优选约15％-约55重量％，最优选约20％-约50重量％。
其它成分本发明的交联聚合物盐可以有效量作为单粘合剂成分掺入到义齿粘合剂组合物中，或者与其它水溶性聚合物和本领域已知的赋形剂混合，例如填料，润滑剂，香味剂，着色剂，防腐剂等等。矿物油，植物油，矿脂，防腐剂，诸如alkyl parabens，发烟硅胶和薄荷香料是已知市售义齿粘合剂组合物中常用的赋形剂实例。其用量随所用的特定的共聚物和交联剂、交联度、无机阳离子与有机交联剂的比例、亲水性聚合物和粘合剂组合物中其它成分的量而变化。一般来说，交联共聚物盐占粘合剂组合物的约10％-约70％重量，优选约20％-约60％。适宜的亲水性聚合物包括天然胶和合成胶两者，优选羧甲基纤维素钠，聚氧化乙烯和藻酸钠。
制备根据本发明制备交联共聚物，共聚物和交联剂在室温下分散于水中(固含量约10％)并混合形成交联共聚物。优选的交联剂赖氨酸非常容易与聚合物中的酸酐基反应，并且酸酐基与赖氨酸中氨基的反应优先于在水中水解。不受理论的限制，我们推测赖氨酸中紧靠羧基的氨基通过称为Dakin-West的反应机理与酸酐反应。该反应中，酸酐(R＝CO)2O与α-氨基酸RCH(NH2)-COOH反应，酰化氨基，并通过α-氨基和α-羧基，R＝CO-CHR-NH-CO-R＝和CO2形成交联。该键确实是共价键，且当义齿粘合剂置于口腔内水环境中时不易受水解影响。其它氨基可与另一聚合物链中的酸酐基反应形成交联聚合物体系。
随后，剩余的酸酐全部或部分水解和生成的酸部分中和形成部分盐。然后干燥该溶液或分散液，形成所需共聚物的薄膜或薄片。
将已干燥的共聚物部分盐碾磨成合适颗粒尺寸的材料，再与其它成分混合形成义齿粘合剂。
实施例为了说明甲基乙烯基醚和马来酸酐的共聚物可以通过使用α-氨基酸交联剂提高分子量而改善其性能，进行下面非限制性的实施例。
实施例1-9制备赖氨酸-聚甲基乙烯基醚/马来酸，将99.62克甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(GANTREZ AN 169)加入到1250ml强力混合的去离子水中，向该混合物中加入0.38克L-赖氨酸单水合物，所得混合物在室温继续混合保持30分钟。
然后，将混合物加热到85-90℃，并在该温度继续混合保持2小时，所得溶液排出到盘中(同时保持浴温和混合速度)并在85℃烘箱中干燥。制得的共聚物是0.36％取代的赖氨酸GANTREZ酸。
用同样的方法，使用不同量的赖氨酸生成不同DS赖氨酸-GANTREZ酸共聚物，列于表1。也制备了不交联的(0％赖氨酸)的比较例共聚物。碾磨干燥的共聚物，并制备0.25重量％浓度的共聚物在去离子水中的溶液，测定干燥的赖氨酸-GANTREZ酸的粘度。使用Cannon-Fenske粘度计于25℃测定该溶液的粘度，结果列于表1。
表1粘度测定

溶液粘度随赖氨酸的量而增加，这一事实说明共聚物的分子量随赖氨酸的加入而提高。加入0.24％取代的赖氨酸之后，聚合物的分子量开始增加。从0.6％取代赖氨酸GANTREZ酸(结果未列在表1中)开始，分子量提高到难于测定粘度。
实施例10-17制备聚甲基乙烯基醚/马来酸的部分钙盐，将74.87克GANTREZAN 169加入到1250ml强力混合的去离子水中，向该混合物中加入0.24克L-赖氨酸单水合物，所得混合物在室温继续混合保持30分钟，形成浆液。在浆液中加入24.89克氢氧化钙，并把该混合加热到85-90℃，继续混合在85-90℃保持2小时。将部分盐溶液倾入盘中(同时保持浴温和混合速度)，在85℃烘箱中加热该溶液直至干燥。
碾磨该盐，用于制造膏状义齿粘合剂。此盐是0.3赖氨酸-70钙GANTREZ盐。使用不同量的赖氨酸和金属氧化物，制备不同百分取代度的赖氨酸-GANTREZ盐，并用于制备膏状义齿粘合剂，将30％盐(重量)与24％重量羧甲基纤维素、18％重量矿物油和28％重量矿脂混合制备所述膏状义齿粘合剂。制备膏状义齿粘合剂的比较例不使用赖氨酸。
测定膏状义齿粘合剂的剪切强度，结果列于表2。剪切强度用Instron Model 1122测量。用赖氨酸交联的GANTREZ共聚物部分钙盐制得的膏状义齿粘合剂性能得到改善。
表2剪切强度

实施例18-19制备0.5％取代度赖氨酸、40％取代度锌、20％取代度镁和10％取代度钠的甲基乙烯基醚马来酸共聚物盐，将75.93克GANTREZ AN 169加入到1000ml强力混合的去离子水中，然后向该混合物中加入0.40克L-赖氨酸单水合物，所得混合物在室温继续混合保持30分钟。
将含有15.85克氧化锌、3.93克氧化镁和3.90克氢氧化钠的250ml去离子水溶液逐渐加入赖氨酸GANTREZ AN浆液中，将此混合物加热至85-90℃，继续混合并在此温度保持2小时。将该部分盐溶液倾入盘中(同时保持浴温和混合速度)，在85℃加热该盐直至干燥。碾磨该干燥的盐，用于制备义齿粘合剂膏制剂。
用户试验显示用上述盐制得的义齿粘合剂膏优于比较例-用不加赖氨酸的类似的盐制得的义齿粘合剂。
权利要求
1.一种义齿粘合剂，包含安全和有效量的交联的部分共聚物盐，其中共聚物盐通过交联剂至少部分由酰胺键交联，交联剂选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物。
2.根据权利要求1的义齿粘合剂，其中所述的粘合剂被配制成液体、粉末、霜剂、膏状、凝胶或长条状。
3.根据权利要求1或2的义齿粘合剂，其中所述的聚合物包含烷基乙烯基醚和可共聚合的不饱和烷基酸酐。
4.根据权利要求1-3任一项的义齿粘合剂，其中所述聚合物选自a)含有烷基乙烯基醚和乙烯基醚可共聚合羧酸酐的共聚物。
5.根据权利要求4的义齿粘合剂，其中酸酐包括马来酸酐。
6.根据权利要求4或5的义齿粘合剂，其中所述烷基乙烯基醚是甲基乙烯基醚。
7.根据权利要求1-6任一项的义齿粘合剂，其中所述共聚物盐包含选自钙、镁、锶、钠、钾、锆氧、锌、铁、锡阳离子及其混合物的阳离子。
8.根据权利要求1-7任一项的义齿粘合剂，其中所述赖氨酸或其衍生物或同系物在聚合物中的摩尔取代度小于约5％，大于约0.005％。
9.制备权利要求1-8任一项的义齿粘合剂材料的方法，其中包括步骤(a)通过包含酸酐的共聚物与赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物反应，由含有酸酐的共聚物形成部分交联的共聚物；(b)至少部分水解所述部分交联共聚物中的至少部分剩余酸酐基，形成部分羧酸；和(c)至少部分中和所述羧酸基，形成交联共聚物的部分盐。
10.一种共聚物盐，该共聚物盐通过交联剂至少部分由酰胺键交联，交联剂选自赖氨酸、组氨酸、精氨酸，赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物或它们的混合物，其中的共聚物是可聚合醚和可聚合酸或酸酐的共聚物。
全文摘要
一种义齿粘合剂,包括一种至少部分交联的共聚物盐,该共聚物盐通过赖氨酸、组氨酸、精氨酸,赖氨酸、组氨酸或精氨酸的衍生物或同系物以及它们的混合物由酰胺键至少部分交联。
文档编号A61K6/00GK1334714SQ9981607
公开日2002年2月6日 申请日期1999年12月8日 优先权日1998年12月8日
发明者R·C·加斯曼, E·王, H·K·安 申请人:布洛克医药公司