一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种稳定的硫酸特步他林注射液及制备工艺，属于药物制剂领域。
【背景技术】
[0002] 硫酸特步他林化学名（±)a-[(叔丁氨基）甲基]-3,5-二羟基苯甲醇硫酸盐 (2:1)，又名间羟舒喘灵，叔丁喘宁，是一种选择性的0 2-受体激动剂，其支气管扩张作用 比沙丁胺醇弱，临床用于治疗支气管哮喘，喘息性支气管炎，肺气肿等。
[0003] 硫酸特布他林对光、氧、碱及高温敏感且易水解，制成注射液后稳定性较差。目 前国内上市硫酸特布他林注射液主要是通过在药物处方中添加抗氧剂焦亚硫酸钠和金 属离子络合剂EDTA-2Na来解决药物的稳定性。如CN201310511264. 9所描述的。然而， 焦亚硫酸钠具有较强的毒副作用，包括引起支气管痉挛和过敏性反应，严重者会引起死 亡；另外EDTA-2Na通过静脉输注，时间过快或长时间大剂量可能引起低血钙症。因此 CN201310511264. 9公开的注射液的临床应用安全性存在一定的隐患。
【发明内容】
[0004] 针对上述技术问题，本发明的目的在于解决现有技术条件下硫酸特步他林注射液 的稳定性同时降低注射液的安全隐患。
[0005] 本发明的上述目的是通过如下技术方案实现的：一种稳定的硫酸特步他林注射 液，其中每lml含有0. 1-0. 4mg的硫酸特步他林，8. 0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。
[0006] 作为优选，本发明上述硫酸特步他林注射液中的硫酸特步他林为0. 15-0. 35mg，最 优选为〇. 25mg;氯化钠优选为8. 5-9. 5mg，最优选为8. 9mg。
[0007] 进一步的，上述硫酸特步他林注射液的pH值为3. 0-5. 0,优选3. 5-4. 5。
[0008] 在本发明的一个具体实例中，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.25g，氯 化钠8. 9g，注射用水加至1000ml。
[0009] 在本发明的一个具体实例中，所述硫酸特步他林注射液为硫酸特步他林0.20g，氯 化钠8. 5g，注射用水加至1000ml。
[0010] 本发明的另一目的是提供一种上述硫酸特步他林注射液的制备方法，包括如下步 骤： 1) 在注射用水中加入氯化钠，搅拌溶解； 2) 在步骤1所得溶液中加入活性炭，并通入氮气搅拌； 3) 继续加入硫酸特步他林，通入氮气搅拌使之全部溶解； 4) 调节pH值后过滤除去活性炭，补足注射用水； 5) 通入氮气循环搅拌，调节pH值，中间体取样检测含量和pH值； 6) 灌装，充入氮气后熔封，并湿热灭菌。
[0011] 作为优选，步骤1中所述注射用水量优选为总量的70-100 %，更有选为 80% -100%，更优选为90% -100%，最优选为98%;所述注射用水的温度控制在40°C以下， 优选35°C以下，更优选30°C以下，最优选25°C及以下。
[0012] 作为优选，步骤2所述活性炭加入量为氯化钠质量的3-5%，优选为3%;搅拌时间 为5分钟。
[0013] 作为优选，步骤3的搅拌时间为5-30分钟。
[0014] 作为优选，步骤4加入盐酸溶液调节pH值至3. 2-4. 6,优选3. 4-4. 0,特别优选 3. 5-3. 7,盐酸用量优选4-100ml;采用0. 45-5um孔径的滤器过滤除活性炭，滤液加温度为 40°C以下，优选35°C以下，更优选30°C以下，最优选25°C及以下的注射用水至全量。
[0015] 作为优选，步骤5的搅拌时间为10分钟，调节pH值3. 4-4. 0。
[0016] 作为优选，步骤6是将药液经过0. 22 孔径终端滤器过滤后灌装；湿热灭菌的条 件为115°C下35分钟或116°C下40分钟或121°C下8分钟-12分钟；更优选115°C下35分 钟、121°C下8分钟；特别优选115°C下35分钟。
[0017] 在本发明中，通过在制备工艺中们采用氮气保护，可以减少抗氧剂使用，采用低温 配制来控制产品的稳定性，保障在蒸汽灭菌后杂质稳定可以减少金属离子络合剂。
[0018] 本发明的有益效果在于：本发明解决了用于临床静脉注射液中无需过多的添加其 他辅料来维持制剂的稳定性，保障了临床安全用药。
【具体实施方式】
[0019] 实施例1 处方：硫酸特布他林〇. 25g氯化钠 8.9g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0020] 制备工艺：简述：处方量98的注射用水，温度40°C，一次加入氯化钠和硫酸特布 他林，搅拌溶解,加入氯化钠量0. 3 %的活性炭，搅拌15分钟，脱碳，过滤，滤液调节pH4. 0。 0. 22um孔径终端滤器过滤，灌封于中性硼硅玻璃安瓿中，每支灌装lml，115°C湿热灭菌35 分钟，即得。
[0021] 实施例2 处方：硫酸特布他林〇. 20g氯化钠 8. 5g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0022] 制备工艺同实施例1。
[0023] 实施例3 实施例1-2稳定性考察设置对比例1-2 : 处方：硫酸特布他林〇. 25g焦亚硫酸钠0. 25g EDTA-2Na0.lg 氯化钠 8. 5g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0024] 对比实例2 : 处方：硫酸特布他林〇. 25g 焦亚硫酸钠0. 25g EDTA-2Na0.lg 氯化钠 8.9g 注射用水加至l〇〇〇ml。
[0025] 上述实施实例1和2、对比实例1和2的样品分别在0天以及温度40°C下（避光） 放置6个月，其稳定性结果如下： 实施例1-2与对比实例1-2的稳定性考察-杂质
【主权项】
1. 一种稳定的硫酸特步他林注射液，其中每lml含有0. 1-0. 4mg的硫酸特步他林， 8. 0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。
2. 如权利要求1所述的硫酸特步他林注射液，其中硫酸特步他林为0. 15-0. 35mg，最优 选为0. 25mg ;氯化钠优选为8. 5-9. 5mg，最优选为8. 9mg。
3. 如权利要求1或2所述的硫酸特步他林注射液，其中所述注射液的pH值为3. 0-5. 0， 优选 3. 5-4. 5。
4. 如权利要求1-3任一项所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液为硫 酸特步他林0. 25g，氯化钠8. 9g，注射用水加至1000ml。
5. 如权利要求1-3任一项所述的硫酸特步他林注射液，所述硫酸特步他林注射液为硫 酸特步他林0. 20g，氯化钠8. 5g，注射用水加至1000ml。
6. 权利要求1-5任一项所述硫酸特步他林注射液的制备方法，包括如下步骤： 1) 在注射用水中加入氯化钠，搅拌溶解； 2) 在步骤1所得溶液中加入活性炭，并通入氮气搅拌； 3) 继续加入硫酸特步他林，通入氮气搅拌使之全部溶解； 4) 调节pH值后过滤除去活性炭，补足注射用水； 5) 通入氮气循环搅拌，调节pH值，中间体取样检测含量和pH值； 6) 灌装，充入氮气后熔封，并湿热灭菌。
7. 权利要求6所述的制备方法，其中步骤1中所述注射用水量优选为总量的 70-100%，更有选为80% -100%，更优选为90% -100%，最优选为98% ;所述注射用水的 温度控制在40°C以下，优选35°C以下，更优选30°C以下，最优选25°C及以下。
8. 权利要求6或7所述的制备方法，其中步骤2所述活性炭加入量为氯化钠质量的 3-5%，优选为3% ;搅拌时间为5分钟；优选步骤3的搅拌时间为5-30分钟。
9. 权利要求6-8任一项所述的制备方法，步骤4加入盐酸溶液调节pH值至3. 2-4. 6， 优选3. 4-4. 0,特别优选3. 5-3. 7,盐酸用量优选4-100ml ;采用0. 45-5um孔径的滤器过滤 除活性炭，滤液加温度为40°C以下，优选35°C以下，更优选30°C以下，最优选25°C及以下的 注射用水至全量；优选步骤5的搅拌时间为10分钟，调节pH值3. 4-4. 0 ;优选步骤6是将 药液经过0. 22 y m孔径终端滤器过滤后灌装；湿热灭菌的条件为115°C下35分钟或116°C 下40分钟或121°C下8分钟-12分钟；更优选115°C下35分钟、121°C下8分钟；特别优选 115°C下35分钟。
10. 权利要求1-5任一项硫酸特步他林注射液在制备治疗支气管哮喘、喘息性支气管 炎、肺气肿的药物中的应用。
【专利摘要】本发明公开了一种稳定的硫酸特步他林注射液，其中每1ml含有0.1-0.4mg的硫酸特步他林，8.0-10mg的氯化钠，余量为注射用水。本发明通过在制备工艺中们采用氮气保护，可以减少抗氧剂使用，采用低温配制来控制产品的稳定性，保障在蒸汽灭菌后杂质稳定可以减少金属离子络合剂。本发明解决了用于临床静脉注射液中无需过多的添加其他辅料来维持制剂的稳定性，保障了临床安全用药。
【IPC分类】A61K9-08, A61P11-00, A61P11-06, A61K47-02, A61K31-137
【公开号】CN104523582
【申请号】CN201410781310
【发明人】黄汉伟, 许娟, 蒲洪, 陈小宁
【申请人】成都新恒创药业有限公司
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月16日