6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医学技术领域，尤其涉及6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性 疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 神经退行性疾病是指人体的神经元发生退行性变化而引起的一系列病症，多发于 老年人群，大大影响了人们的生活质量。其中帕金森病（Parkinson'sdisease，PD)和老 年性痴呆症（Alzheimer'sdisease,AD)是最为常见的两种神经退行性疾病。因神经兀 凋亡导致神经元丢失是神经退行性疾病的主要病理特征，但长期以来，由于找不到明确的 药物作用靶点，人们只能采用"治标"的方法来治疗这类疾病，通过服用或静脉注射特定的 化学药物来补充病人大脑神经元匮乏的物质。例如ro的症状和体征能够被提高多巴胺功 能的药物缓解，其中最有效的药物是左旋多巴。但是，左旋多巴不能有效地控制ro的自然 病变进程，而且还有不良的副作用，例如开关现象和运动障碍。更令人失望的是，左旋多巴 的治疗作用只能维持两年左右。如果长期使用，左旋多巴还可损害神经元，加速神经元的凋 亡；又如，针对AD脑内乙酰胆碱不足，用胆碱酯酶抑制剂提高其浓度。但是，同样地，由于不 能阻止神经元的丢失，所以也无法控制疾病的发展。因此，在防治神经退行性疾病方面，找 到一种作用靶点明确、能有效阻止神经元丢失、有效控制疾病发展的药物是人们长期以来 所追求的目标。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的 药物中的应用。
[0004] 6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用。
[0005] 进一步的地，如上所述的应用，6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治帕金森病的药物中 的应用
[0006] 进一步的地，如上所述的应用，6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治老年性痴呆症的药 物中的应用。
[0007] 进一步的地，如上所述的应用，所述药物包含6-羟基-1-氢-吲唑和医学上可以 接受的制剂辅料。
[0008] 本发明所述的防治神经退行性疾病药物药物的作用机理为：6_羟基-1-氢-吲唑 抑制Tau蛋白的磷酸化过程，缓解Tau蛋白的过磷酸化状态，阻止神经元凋亡，达到防治神 经退行性疾病的目的。本发明所涉及的6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病 药物中的应用，不仅能有效地抑制Tau蛋白的磷酸化水平，阻止神经元凋亡，而且作用靶点 明确，因此疗效确切且显著。
【附图说明】
[0009] 图la为6-羟基-1-氢-吲唑对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞丢失的抵抗作用效果 图中的溶剂对照图；
[0010] 图lb为6-羟基-1-氢-吲唑对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞丢失的抵抗作用效果 图中的200iiMMPP+处理组图；
[0011] 图1C为6-羟基-1-氢-吲唑对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞丢失的抵抗作用效果 图中的0. 1yM6-羟基-1-氢-吲唑挽救TH阳性细胞图；
[0012] 图Id为6-羟基-1-氢-吲唑对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞丢失的抵抗作用效果 图中的1. 0yM6-羟基-1-氢-吲唑挽救TH阳性细胞图；
[0013] 图le为6-羟基-1-氢-吲唑对MPP+诱导的SH-SY5Y细胞丢失的抵抗作用效果 图中的10yM6-羟基-1-氢-吲唑挽救TH阳性细胞图；
[0014] 图2a为6-羟基-1-氢-吲唑对TH-阳性细胞保护作用的量效柱形图；在MTT检 测细胞活性的实验中，提前2h加入0.001，0.01，0. 1，1，10和100iiM6-羟基-1-氢-吲 唑，然后再用200iiMMPP+孵育48h，细胞的存活率于空白组相比分别为70. 36±0. 36%， 67. 86±3. 77 %，67. 57±3. 11 %，63. 84±1. 43 %，61. 22±0. 54 % 和 59. 86±1. 34 %(P < 0. 01)；
[0015] 图2b为6-羟基-1-氢-吲唑在无MPP+情况下单独作用于细胞的效应图；当0. 1， 1和10iiM6-羟基-1-氢-吲唑在不加MPP+的情况下单独作用于细胞，与溶剂空白组相比 细胞存活率的改变没有统计学意义；
[0016] 图3a为溶剂对照组SH-SY5Y细胞内Tau蛋白的磷酸化水平图；DMS0处理SH-SY5Y 细胞8h后采用免疫细胞化学方法检测TH阳性细胞内磷酸化Tau蛋白的水平；特异性TH抗 体检测多巴胺能神经元；细胞显示较低的Tau(Ser396)的磷酸化水平；
[0017] 图3b为MPP+诱导SH-SY5Y细胞内Tau蛋白过磷酸化图。MPP+处理SH-SY5Y细胞 8h后采用免疫细胞化学方法检测TH阳性细胞内磷酸化Tau蛋白的水平；特异性TH抗体检 测多巴胺能神经元；MPP+处理的细胞内磷酸化Tau(Ser396)水平明显升高，导致双染细胞 呈现橙红色（白色箭头所示）；
[0018] 图3c为6-羟基-1-氢-吲唑降低了MPP+诱导的SH-SY5Y细胞内Tau蛋白的过 磷酸化图；MPP+与0. 1yM6-羟基-1-氢-吲唑共处理SH-SY5Y细胞8h后采用免疫细胞 化学方法检测TH阳性细胞内磷酸化Tau蛋白的水平；特异性TH抗体检测多巴胺能神经元； TH阳性细胞内被MPP+升高的磷酸化Tau(ser396)可被0.liiM6-羟基-1-氢-吲唑显著 降低；
[0019] 图4a为6-羟基-1-氢-吲唑对MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失的抵抗作 用效果图中的溶剂对照组图；
[0020] 图4b为MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失效果图；
[0021] 图4c为0.3mg/kg6-羟基-1-氢-吲唑对MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失 的抵抗作用效果图；
[0022] 图4d为lmg/kg6-羟基-1-氢-吲唑对MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失的 抵抗作用效果图；
[0023] 图4e为3mg/kg6-羟基-1-氢-吲唑对MPTP诱导的黑质多巴胺能神经元丢失的 抵抗作用效果图；
[0024] 图5为6-羟基-1-氢-吲唑在帕金森模型鼠实验中对中脑黑质内多巴胺能神经 元的保护作用效果图；
[0025] 图6为MPTP末次注射后第十天进行实验鼠的爬杆测试结果图；
[0026] 图7为MPTP末次注射后第十天进行实验鼠的悬挂测试结果图。
【具体实施方式】
[0027] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面本发明中的技术方案进行清 楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于 本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他 实施例，都属于本发明保护的范围。
[0028] 6-羟基-1-氢-吲唑是一种氨基衍生物，其化学结构式^
【主权项】
1. 6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用。
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治帕金森 病的药物中的应用。
3. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治老年性 痴呆症的药物中的应用。
4. 根据权利要求1-3任一所述的应用，其特征在于，所述药物包含6-羟基-1-氢-吲 唑和医学上可以接受的制剂辅料。
【专利摘要】本发明提供一种6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病的药物中的应用。本发明所述的防治神经退行性疾病药物的作用机理为：6-羟基-1-氢-吲唑抑制Tau蛋白的磷酸化过程，缓解Tau蛋白的过磷酸化状态，阻止神经元凋亡，达到防治神经退行性疾病的目的。本发明所涉及的6-羟基-1-氢-吲唑在制备防治神经退行性疾病药物中的应用，不仅能有效地抑制Tau蛋白的磷酸化水平，阻止神经元凋亡，而且作用靶点明确，因此疗效确切且显著。
【IPC分类】A61P25-28, A61P25-16, A61K31-416
【公开号】CN104523682
【申请号】CN201410724557
【发明人】王文雅, 梁小凤, 朱雯婷
【申请人】王文雅
【公开日】2015年4月22日
【申请日】2014年12月4日