一种可生物降解吸收的止血组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及止血组合物，具体涉及一种可生物降解吸收的止血组合物。
【背景技术】
[0002] 出血是战伤中第一位的死亡原因，是创伤中第二位的死亡原因，出血还是创伤病 人手术室死亡的主要原因。快速、有效地控制出血可明显减少因出血导致的死亡。目前常 用的可生物降解的止血材料主要有以下几种：
[0003] ⑴纤维蛋白胶
[0004] 纤维蛋白胶主要以哺乳动物或人的血液有关成份为原料，提取高浓度的纤维蛋白 原为基质，加上能使其转变成纤维蛋白的凝血酶，以及钙离子和抑肽酶等组成纤维蛋白胶。 止血作用主要为凝血酶激活纤维蛋白原复制机体的凝血第三阶段。近年应用较为广泛的是 纤维蛋白封闭剂，是纤维蛋白原结合凝血酶的喷雾装置。产品在使用前需将纤维蛋白原和 凝血酶分别溶解，在突发情况下使用不变，且凝血酶主要源于人体或动物，具有异种蛋白， 易导致过敏反应，且价格昂贵。
[0005] (2)可吸收性明胶海绵及胶原蛋白海绵
[0006] 明胶海绵来源于动物组织的提取物，它的主要成分为动物胶原。止血机理为可吸 收重于自身45倍的血液，其多孔结构吸收血液后膨胀，破坏血小板，促进血凝块形成，通过 形成凝血的网架，封闭血管裂口或创面，从而达到止血的效果。但是明胶来源于动物的胶原 提取物，含异种蛋白，易引起过敏反应，临床上可引起病人发热等症状，同时人体对明胶海 绵的吸收较慢，一般为4周左右，会增加伤口的感染率。
[0007] (3)氧化纤维素、氧化再生纤维素止血纱布
[0008] 氧化纤维素和氧化再生纤维素是棉纤维经处理后获得的一种可吸收的局部止血 材料。其止血机理为具有酸性的羧基与血红蛋白中的铁（Fe 3+)离子结合后，形成粘性胶块 封闭破损的毛细血管而止血，同时对血小板有粘附和聚集作用，从而激活体内凝血机制，加 速凝血，使其在体内遇血后缓慢溶解，一般3-6周内吸收。临床上可引起局部的感染及影响 局部组织愈合。目前临床上使用的强生可吸收止血纱布即为此类产品。Nagamatsu的实验 结果提示氧化纤维素酸性可能引起神经纤维变性，避免对外围神经直接使用大量氧化纤维 素。
[0009] (4)天然生物多聚糖类产品
[0010]目前用于止血的天然多聚糖类产品是壳聚糖和植物多聚糖。
[0011] 壳聚糖是甲壳质脱乙酰基的初级衍生物，是自然界中少有的碱性多糖，其止血机 制较为复杂，壳聚糖中带正电荷的分子与血液中带负电荷的红细胞、白细胞和血小板等形 成分相结合形成细胞栓子或凝血栓产生凝血作用，同时能促使透明质酸等糖胺多糖分泌， 使伤口愈合加快。目前有壳聚糖无纱布、壳聚糖涂层纱布和壳聚糖止血海绵等医用材料应 用于临床，但由于壳聚糖的止血作用有限，对于大量出血创面止血效果不理想，常采用复合 其他止血剂的方法。
[0012] 微孔多糖止血微球（MPH)，是从植物淀粉中提取的MPH经过处理形成直径大小一 致的表面有许多的球形颗粒-微孔多糖止血。通过聚集血液中的固体成分，如血小板、红 细胞、白细胞、凝血酶和纤维蛋白原等血浆蛋白，在颗粒周围形成一种胶状混合物，达到即 刻止血的效果；同时加速内源性凝血因子的激活，缩短凝血时间，形成局部凝血块，止血在 数秒后完成。约3天时间微孔多聚糖颗粒可以在体液中的淀粉酶的作用下分解为葡萄糖或 麦芽糖，在体内完全吸收；也可降解成小的水溶性片段，从尿液中排出，不会引起腔内粘连。 MPH为纯植物源的止血材料，因此无免疫反应，无过敏反应，对伤口愈合无毒副作用，但该产 品只能在创伤表面实验，不能进入血管，避免造成血栓。2002年美国Medafor公司生产的 Arista?止血材料是以土豆淀粉为原料经过加工，形成的具有多微孔表面结构的多聚糖微 球，是现今最为有效的止血粉剂之一。但由于它的止血机制是靠血液自身的凝结作用，因此 对伤口愈合没有抑制作用，且吸水后形成的凝胶粘性差，因此与血作用后形成的凝血块与 组织的粘附性差，不能对破损的组织、血管形成有效的粘性封堵，从而影响止血的效果。
[0013] 以壳聚糖和透明质酸为关键词，检索到下述专利：
[0014] CN201110259919. 9(公开号为CN102309776A)公开了一种粉状可吸收止血剂，属 于新型止血材料技术领域，主要成分为壳聚糖、海藻酸钠和透明质酸。
[0015] CN201210133427. X(公开号为CN102670654A)公开了一种用于创面修复的干细胞 制剂及其制备方法。该干细胞制剂以脐带、胎盘或羊膜间充质干细胞为活性细胞，加入生物 相容性良好的高分子材料海藻酸钠、透明质酸钠、壳聚糖、羟乙基淀粉作为细胞稳定剂。
[0016] 未见到透明质酸和淀粉与透明质酸、壳聚糖和淀粉这两种配伍的报道。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的是提供一种可生物降解吸收的止血粉剂。
[0018] 本专利提供一种可生物降解吸收的止血组合物，由透明质酸和变性淀粉组成。
[0019] 具体的，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸0. 1-97份、淀粉 3-99. 9 份。
[0020] 优选地，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸0.5-30份、淀粉 70-99. 5 份。
[0021] 进一步优选，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸0. 5-20份、淀 粉 80-99. 5 份。
[0022] 更进一步优选，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸0. 5-10份、 淀粉90-99. 5份。
[0023] 上述组合物中：
[0024] 所述重量份可以是μ g、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数， 如 1/10、1/100、10 倍、100 倍等。
[0025] 所述透明质酸为透明质酸钠。
[0026] 所述变性淀粉为羧甲基淀粉，乙酰基淀粉，羟丙基淀粉及用酶解法或化学法或冻 干工艺制备的淀粉微球中的一种或多种，所述酶解法制备的淀粉为用淀粉酶在一定ph值 和温度下酶解淀粉，生成多孔微球；所述化学法制备的淀粉为用三偏磷酸钠等交联制备淀 粉微球。
[0027] 所述止血组合物为粉剂，其粒径为10-1000 μ m，优选粒径为50-700 μ m，且粒径在 50-700 μ m的颗粒数占总颗粒数的70%以上。
[0028] 本发明还提供了上述止血组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：按照配比称 取各成分，然后用水制成各成分的浓度g/ml分别为0. 001-1 %或1-10%的溶液，然后冷冻 干燥或喷雾干燥，即得。
[0029] 本发明还提供了另外几种制备方法：
[0030] 方法一：将变性淀粉、透明质酸与纯化水混合得到复合湿料、过筛，经流化床工艺 干燥即得；
[0031 ] 方法二：将变性淀粉与配方量的透明质酸溶液混合得到复合湿料，过筛，经流化床 工艺干燥即得；
[0032] 方法三：将透明质酸与配方量的变性淀粉溶液混合得到复合湿料，过筛，经流化床 工艺干燥即得；
[0033] 方法四：将配方量的透明质酸钠溶液以微滴形式喷洒于流化床内，与变性淀粉进 行流化制粒，同时流化干燥即得；
[0034] 方法五：将配方量的变性淀粉溶液以微滴形式喷洒于流化床内，与透明质酸进行 流化制粒，同时流化干燥即得。
[0035] 方法六：将纯水以微滴形式喷洒于流化床内，与透明质酸钠和变性淀粉混合料进 行流化制粒，同时硫化干燥即得。
[0036] 本发明还提供了另外一种可生物降解吸收的止血组合物，其由以下成分组成：透 明质酸钠、壳聚糖及其衍生物和变性淀粉。
[0037] 具体的，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸0. 1-95份、壳聚糖 0. 1-50份和变性淀粉0. 1-99. 8份。
[0038] 优选地，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸1-95份、壳聚糖 1-20份和变性淀粉4-98份。
[0039] 进一步优选，所述止血组合物由以下重量份的成分组成：透明质酸1-5份、壳聚糖 1-10份和变性淀粉8