尤其用于敷料的、由甲壳质衍生物制成的活性聚合物层及其用图
【技术领域】
[0001] 本发明的主题是尤其用于敷料的由甲壳质衍生物制成的活性聚合物层及其在制 造用来护理伤口和溃瘍、加速伤口愈合的敷料中的用途，该伤口例如是：
[0002] -临床感染的伤口，
[0003] -缓慢愈合的伤口；压迫性溃瘍、腿脚溃瘍、静脉曲张、糖尿病性坏痘、烧伤、脈肿、 巧子、指甲去除之后的攘痘，
[0004] -渗出物丰富或者适度的伤口，在清洁阶段的最后部分并且新的组织正在形成，
[0005] -溃瘍；
[0006] 及其在伤口的敷料和用在要求特定敷料材料的临床情况中的用途，包括：
[0007] -裂伤、挫伤、擦伤、腿脚溃瘍、烧伤、化学烧伤、福射损伤，
[000引-在移植处理中，用于覆盖收集或者采用移植物的区域，
[0009] -在治疗癒痕瘡落的整形美容手术中，
[0010] -在截肢和要求组织重建的重建（reconstruction)治疗中。
[0011] 根据本发明的敷料在满足W下要求的情况下特别有用；干净、平坦的浅溃瘍、存在 可改性的（modifiable)肉芽、病人的股动脉具有轻度和中度缺陷、没有集中的渗出物。该 敷料能用于人体W及用于兽医应用。
【背景技术】
[0012] 甲壳质衍生物（甲壳质聚醋）在有相关的脂肪族酸酢和环状酸酢W及某些哲基酸 的存在下甲壳质醋化反应中获得。之前已经去除碳酸巧的甲壳质在所选取的催化剂（同时 作为反应介质）和所选取的酸酢或者哲基酸存在下进行酷化作用。甲壳质在一个位置和两 个位置都能进行醋化。
[0013] 取代物可W是哲基酸的衍生物（例如，乳酸、己醇酸）、直链饱和脂肪族酸酢（酸性 残余物的链长度从C2到C8,例如从己酸酢到辛烧酸酢和来自诸如己酸丙烧酸酢、了烧丙烧 酸酢的酸酢）、支链脂肪族不饱和酸酢（例如，甲基丙締酸酢、2-了締酸酢）或者环状酸酢 (马来酸酢、戊二酸酢、班巧酸酢、邻苯二甲酸酢）。甲壳质可W使用相同或者不同链长度的 一个或者两个取代物在一个或者两个位置被取代。
[0014] 在浸出（leaching)的情况下，术语"甲壳质衍生物"理解为在有选取的催化剂和 具有C2到C8的酸性残余链的直链饱和脂肪族酸酢（例如，从己酸酢到辛烧酢和来自诸如 己酸丙酸酢、了酸-丙酸酢的酸酢）、脂肪族支链不饱和酸酢（例如，甲基丙締酸酢、2- 了締 酸酢）或者环状酸酢（戊二酸酢、班巧酸酢、邻苯二甲酸酢）的存在下甲壳质醋化反应中产 生的甲壳质聚醋。
[0015] 甲壳质和壳聚糖用作巨瞻细胞或中性白细胞的化学引诱物，由此开始愈合过程， 并刺激肉芽和上皮再形成的过程。它限制了伤疮的形成，该相较于竞争性的聚合物网有 显著的优点-该具有内在的抗菌效果，同时允许外源性的抗菌因子的结合和受控释放
[Hu SG'Jou CH, Yang MC:Biomaterials 2003 ;24:2685;Ueno H 等：Biomaterials 1999; 20:1407 ;Ishihara M 等：Biomaterials 2002 ;23:833;Cho YW 等：Biomaterials 1999; 20:2139 ;0bara K 等：Biomaterials 2003, 24:；M37;Mi 化等：Biomed Mater Res 2002; 59:438 ;Mao JS 等：Biomaterials 2003 ;24:1621 ;Muzzarelli RA 等 Biomaterials 2005; 26:5844]。此外，甲壳质和其衍生物具有固有的抗菌和抗真菌性能出u SGJou CH，Yang MC:Biomaterials 2003 ;24:2685]。虽然尚未完全解释引起该些性能的准确机理，然而，已 经提出可能造成该现象的许多机理。与细菌细胞壁的阴离子相结合的阳离子基团可W抑 制生物合成，而且，甲壳质会破坏通过细菌细胞壁的分子运输，因而，加速了它们的死亡出U SG,Jou CH, Yang MC. Biomaterials 2003 ;24:2685]。
[0016] 甲壳质和其衍生物应用在再生医学中的优点是：
[0017] -生物相容性，
[0018] -诱导细胞间反应和组织发育，
[0019] -具有适合的机械和物理性能，
[0020] -可生物降解性-在适合的速率下-不超过改造（re化rming)并且不诱导免疫反 应；其降解产物是非毒性的。该过程是基于己酷残基的酶水解。造成在活体内的甲壳质降 解的基本的酶是溶菌酶，
[0021] -适合地控制细胞的行为-粘附、增生、迁移、分化（聚合物可能与粘性蛋白和生长 因子结合），
[0022] -调动（mobilise)在造成修护过程的的周围组织中的相关细胞（包括干细胞）移 动的能力。
[0023] 近年来，已经尝试通过与抗菌素的化学或者物理的结合来提供各种具有抗菌性能 的医学植入体。将抗菌素与生物材料结合旨在为它们提供抑菌的或者抗菌性能，因而确保 免受感染。使用固定的（结合的）药物对于用于处理缓慢愈合伤口和溃瘍的生物材料的构 造具有重要意义。
[0024] 多糖作为药物的载体已经吸引了显著的关注。在活体中，它们被体液慢慢地溶解， 因而确保了药品及时逐步地释放。
[0025] 在现代生物材料设计中，使用生物聚合物的组织相容性和它们的生物降解能力。 正确地使用该些性能可W确保药物、药剂的受控释放W使特定的治疗最佳，并保持适当高 的局部药物浓度达最大时长。
[0026] 再生药物寻求新的替代方案，改变治疗的方式并填补组织缺损。作为天然的多糖， 甲壳质和其衍生物的性能使得它们注定细胞、酶和蛋白质不可移动，并在用于受控的药物 释放的系统中用作膜。
[0027] 甲壳质是阳离子，并且它主要造成与阴离子葡萄糖胺聚糖（GAG)、蛋白多糖和其他 带负电的分子的静电结合。由于大量的细胞因子/生长因子与GAG结合，生物聚合物的此 特性允许各种生物分子的捕获和集中[Madihally SV, Matthew HWT. :Biomaterials 1999 ; 20:1133]〇
[002引基于甲壳质或者壳聚糖的伤口敷料是公知的，例如日本申请JP2011167237中，其 设及基于甲壳质、壳聚糖或者其复合材料的纳米纤维的敷料，该敷料仅仅在水中制造。
[0029] 基于甲壳质或者壳聚糖制备的迄今公知的敷料与难W愈合的伤口接触过程中呈 现了良好的生物性能。为了改进治疗性能，甲壳质或者壳聚糖由例如双了酷甲壳质的甲壳 质衍生物代替。该种敷料从波兰专利申请化367163 (W02005/099781A1)获知，该专利申请 描述了一种使用双了酷甲壳质和从用来生产伤口敷料的双了酷甲壳质再生的甲壳质的伤 口敷料，并包括用于其生产的方法。那些敷料是基于纺织技术。该纺织敷料要求：
[0030] -用于在湿处理中纺织纤维或者在纺织机上静电纺织的工厂，
[0031] -纺丝液的制备、聚合物的固化及其清洗、拉伸、干燥等，
[0032] -纤维的切割和在特定机器上的梳理，并且该过程伴随着相当多的灰尘形式的聚 合物的损失，
[0033] -在特定机器上的成型、针刺和加热处理W获得最终的无纺布形式。
[0034] 出乎意料地，在链长度从C2到C8直链饱和、支链不饱和的脂肪族酸酢、非纤维形 式的环状酸酢存在下的甲壳质醋化反应中获得的来自不同甲壳质衍生物的活性聚合物层 的形成允许获得比公知的敷料更好的治愈性能、结出新皮的更高速度、活力、对聚合物的结 合力。
[0035] 此外，包含W纤维形式和非纤维形式的基于双了酷甲壳质值BC)的活性层的敷料 (根据本发明制造）的比较研究示出了由DBC制成的结合产品和根据本发明的敷料之间显 著差别。敷用细胞的包括基于甲壳质衍生物的非纤维活性聚合物层的敷料应当受到关注， 因为迄今使用的甲壳质衍生物尚未管理来敷用细胞，并且它们尚未发现实际使用。除其他 的W外，该种结果是使用本发明聚合物混合物中所指定的来实现。
【发明内容】
[0036] 本发明的主题是尤其用于=维结构的敷料的活性聚合物层，其特征在于其具有 非纤维结构，所述非纤维结构由甲壳质衍生物制成，所述甲壳质衍生物在优选地诸如己 酸-丙酸酢、了酸-丙酸酢的、链长度从C2到C8的直链饱和脂肪族酸酢、优选地诸如甲基 丙締酸酢、2-了締酸酢的支链不饱和酸酢和优选地诸如马来酸酢、班巧酸酢、邻苯二甲酸酢 的环状酸酢和优选地乳酸、己醇酸的哲基酸存在的甲壳质的醋化反应中获得。
[0037] 优选地，活性聚合物层的特征在于，在链长度为C2-C8的直链饱和脂肪族酸酢、支 链不饱和酸酢或者环状酸酢、和选取的哲基酸存在的甲壳质醋化反应中产生的甲壳质衍生 物是单取代的或者双取代的。
[003引优选地，活性聚合物层的特征在于，双取代的甲壳质衍生物包含相同链长度的取 代物。
[0039] 优选地，活性聚合物层的特征在于，双取代的甲壳质衍生物包含不同链长度的取 代物。
[0040] 优选地，活性聚合物层由一种甲壳质衍生物W从0.1至IJ 100%的比例制成或者其 是至少两种甲壳质衍生物的混合物。
[0041] 优选地，活性聚合物层是多孔的。
[0042] 优选地，活性聚合物层是无孔的。
[0043] 优选地，活性聚合物层具有直径从0. 1mm到4. 0mm的孔，直的或者盘绕的，取决于 伤口的类型，或者其具有各种尺寸的孔，孔在单个敷料中的百分比从1-90%。
[0044] 优选地，活性聚合物层通过浸出获得。
[0045] 优选地，活性聚合物层的特征在于，在浸出方法中，水溶性致孔物质均匀地散布， 聚A物雷音 1 1 (.三b了I = T至)，板具中的晶体从100到800 ym，然后涂上从溶解在有机溶剂中的 致孔剂重里 5 40 甲壳质衍生物或者甲壳质衍生物的混合物的组中选择的聚合物溶液，然后将所述溶剂在24 摄氏度到80摄氏度的温度下蒸发3到20小时，花1-24小时用水洗掉所述致孔物质和溶剂 残余物。
[0046] 优选地，活性聚合物层的特征在于，使用氯化钢（化C1)作为致孔物质。
[0047] 优选地，活性聚合物层的特征在于，使用酬、烧基醇作为有机溶剂。
[0048] 优选地，活性聚合物层的特征在于，甲壳质衍生物/甲壳质衍生物的混合物在溶 剂中的浓度是 0. 01-0. 4g/ml，优选地 0. 001-0. 15g/ml。
[0049] 优选地，活性聚合物层的特征在于，其通过W下方式获得；在氯化裡（LiCl) 巧-6% )-N，N-二甲基己酷胺值MAc)的溶液中溶解化1-99% )甲壳质衍生物或者它们的 混合物，添加碳酸巧，并在降低的温度下混合，然后将该样制备的混合物倒出到模具中，蒸 发溶剂，并用盐酸、水的溶液清洗并干燥。
[0050] 优选地，活性聚合物层的特征在于，使用碳酸巧（CaC〇3)的量是0. 1-5%，优选地 1-3. 5%，其中，获得具有不同路线（courses)和100-1000 ym尺寸的孔。
[0化1] 优选地，活性聚合物层的特征在于，其用赋形剂浸透。
[0化引优选地，活性聚合物层的特征在于，使用银离子Ag+化01-5% )和/或者钟离子 r 0). 01-2% )和/或者巧离子Ca"0). 01-2% )和/或者化"(0. 01-1. 5% )和/或者巧樣 酸（0. 001-5% )和/或者饿盐（0. 001-5% )作为赋形剂。
[0化3] 优选地，活性聚合物层的特征在于，其被杀菌物质浸透。
[0化4] 优选地，活性聚合物层的特征在于，使用新霉素、多粘菌素B、枯草菌素、万古霉素、 庆大霉素、头抱菌素和其他广谱抗菌素作为杀菌物质。
[0化5] 优选地，活性聚合物层的特征在于，其被甲硝挫浸透。
[0化6] 优选地，活性聚合物层的特征在于，其散布在水凝胶上。
[0057] 优选地，活性聚合物层的特征在于，使用凝胶、琼脂、聚己二醇、聚丙締酸作为水凝 胶。
[005引优选地，活性聚合物层的特征在于，其布置在水凝胶结构内或者布置在所述水凝 胶表面上，所用量为0. 01-98%重量每水凝胶体积，厚度为0. 01-1. 5mm。
[0059] 本发明的另一主题是尤其用于敷料的活性聚合物层，其特征在于其具有非纤维 结构，所述结构由甲壳质衍生物制成，所述甲壳质衍生物在优选地诸如己酸-丙酸酢、了 酸-丙酸酢的、链长度