一种膜包被的紫杉醇纳米药物及其制备方法和用图

文档序号:8271844阅读:721来源:国知局
一种膜包被的紫杉醇纳米药物及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001]本发明属于生物医药领域,尤其涉及一种膜包被的紫杉醇(PTX-C)纳米药物及其制备方法和用途。
【背景技术】
[0002]紫杉醇(PTX)最早是从太平洋红豆杉的树皮中提取的一种四环二萜类化合物,是继阿霉素和顺铂之后的一种广泛使用的抗癌药物,主要应用于乳腺癌和卵巢癌的治疗,同时也对肺癌、大肠癌、脑癌、黑色素瘤等有良好疗效。然而,PTX在水中溶解性极小,临床应用则需要助溶剂对PTX进行溶解后实现注射。目前上市的紫杉醇制剂有两种:PTX注射液和紫杉醇白蛋白纳米粒(ΑΒΙ-007)注射剂。
[0003]PTX注射液是以聚氧乙烯蓖麻油和无水乙醇(体积比1:1)为助溶剂实现PTX的溶解,用于静脉注射,而聚氧乙烯蓖麻油在体内会导致不同程度的过敏反应、神经毒性、骨髓抑制等,因此,给药前需要进行脱敏处理等,过程繁杂。ΑΒΙ-007注射剂是以人血白蛋白作为药物载体与稳定剂的新型PTX药物,其具有疗效好、毒性低以及无需抗过敏处理等优点,然而价格昂贵,患者的经济负担较重。因此,设计有效、无副作用且成本较低的PTX新制剂具有重要的临床价值。
[0004]由于多酚类分子对金属离子具有很强的螯合能力,加之金属-多酚络合物网络结构的可调控性、选择透过性、高机械强度、热稳定性以及PH值响应等特性,近些年,金属-多酚络合物膜受到了广泛研宄。由于金属-多酚络合物膜可轻易实现对材料界面的包被,而且本身具有一系列优点,还是一类极具优势的膜材料。目前对金属-多酚络合物膜的研宄主要集中在材料领域,但在生物制药领域鲜见报道。

【发明内容】

[0005]本发明的目的之一是提供一种膜包被的PTX纳米药物。本发明所述膜包被的PTX纳米药物在水中具有良好的稳定性,并对多种肿瘤细胞具有高效的抑制效果。
[0006]为实现上述目的,本发明的技术方案如下:
[0007]一种新型紫杉醇纳米药物,所述药物为膜包被的紫杉醇纳米颗粒。该膜包被的紫杉醇纳米药物在水中具有良好的稳定性,并且对多种肿瘤细胞具有良好的抑制效果。
[0008]作为优选,所述膜为金属离子-多酚分子络合物膜。
[0009]优选地,所述PTX与金属离子和多酚分子之和的质量比为1:40-1:5,例如为1:7、1:11、1:18、1:25、1:36 等。
[0010]优选地,所述金属离子与多酚分子的摩尔比为1:5-5:1,例如为1:4、1:1、2:1、3.5:1 等。
[0011]优选地,所述金属离子为镁、钙、锶、钡、铝、锡、钒、锰、铁、钴、镍、铜、锌、锆、钼、钽等中的I种或2种以上的混合;
[0012]优选地,所述多酚分子为儿茶素、儿茶酚、表儿茶素、没食子酸、鞣酸、鞣花酸、表儿茶素没食子酸等中的I种或2种以上的混合。
[0013]本发明用到的紫杉醇,英文名Paclitaxel,别名泰素,紫素,特素,化学名称5 β,20-环氧-1,2 α,4,7 β,10 β,13 α -六羟基紫杉烷-1 1-烯-9-酮-4,10- 二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13 [ (2’ R,3’ S) -N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯],分子量为853.92,分子式为 C47H51NO14。
[0014]本发明的目的之二在于提供一种紫杉醇纳米药物的制备方法,包括将紫杉醇的有机溶液通过气溶胶发生器雾化,进行纳米化处理,然后向紫杉醇纳米颗粒分散液中加入金属离子与多酚分子混合制得。本发明提供的制备方法同样适用于本发明所述的紫杉醇纳米药物。
[0015]作为优选技术方案,所述方法包括以下步骤:
[0016]I)将PTX溶解于有机溶剂中;
[0017]2)将步骤I)得到的PTX的有机溶液进行雾化处理,得到的雾化产物通入超纯水中,得到PTX分散液;
[0018]3)向步骤2)得到的PTX分散液中加入金属离子与多酚分子,混合得到所述的膜包被的紫杉醇纳米药物。
[0019]本发明的膜包被的PTX纳米药物,通过利用雾化气溶胶发生法,将溶解于有机溶剂中的PTX溶液雾化为纳米级雾滴,随后将该雾滴通入超纯水中,由于PTX分子的疏水特性,纳米雾滴中的PTX继而析出成为紫杉醇纳米颗粒。随后,向含有紫杉醇纳米颗粒的水溶液中加入金属离子和多酚分子,金属离子和多酚分子通过配位作用在紫杉醇纳米颗粒表面组装成膜,将颗粒包被,从而得到膜包被的PTX(PTX-C)纳米颗粒。
[0020]采用本发明提供的制备方法获得的PTX-C纳米颗粒具有在水体系中良好的分散稳定性,高的药物使用效率以及长时间持续释放药物等特点。本发明在利用成本低、无副作用的原料的前提下克服了 PTX抗癌药物在水中分散性差而导致的药物利用率低的技术瓶颈,与单纯的PTX药物相比,提高了抗肿瘤的效果。
[0021]作为优选,所述有机溶剂为PTX分子的良溶剂,优选为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、氯仿、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的I种或2种以上的混合。
[0022]优选地,所述PTX溶于有机溶剂中的浓度为1-10000 μ g/mL,例如为3 μ g/mL、10 μg/mL、50 μg/mL、150 μg/mL、360 μg/mL、1000 μg/mL、3000 μg/mL、6000 μg/mL、9500 μ g/mL等,上述浓度范围既可保证PTX的充分溶解,还可使制得的纳米颗粒大小适合,易于溶解。
[0023]作为优选,所述雾化处理通过雾化气溶胶发生器(Atomizer Aerosol GeneratorATM 220),在0.lBar-2.5Bar的气压下进行。所用气体为惰性气体如氮气、氩气等。
[0024]其中PTX-C分散液中PTX-C的浓度可通过如下方法测得:将PTX-C分散液,进行冷冻干燥,干燥样品溶于定量的乙醇溶剂中,利用高效液相色谱(HPLC)测定得到的PTX-C分散液中的PTX浓度。
[0025]作为优选,为控制纳米颗粒的包被率,保证纳米颗粒基本全被膜包被,所述PTX与(金属离子和多酚分子之和)的质量比为1:40-1:5,例如为1:7、1:11、1:18、1:25、1:36等。
[0026]优选地,根据金属离子与多酚分子的配位比,所述金属离子与多酚分子的摩尔比为 1:5-5:1,例如为 1:4、1:1、2:1、3.5:1 等。
[0027]优选地,所述金属离子为镁、钙、锶、钡、铝、锡、钒、锰、铁、钴、镍、铜、锌、锆、钼、钽等中的I种或2种以上的混合。
[0028]优选地,所述多酚分子为儿茶素、儿茶酚、表儿茶素、没食子酸、鞣酸、鞣花酸、表儿茶素没食子酸等中的I种或2种以上的混合。
[0029]优选地,所述混合为剧烈涡旋或超声。
[0030]本发明的目的之一还在于提供所述膜包被的PTX纳米药物在抗肿瘤中的应用。
[0031]优选地,所述肿瘤为乳腺癌、肝癌、肺癌或宫颈癌细胞中的I种或2种以上的结合。
[0032]优选地,所述癌细胞为SK-BR-3、MCF-7、HeLa, H印G2、A549或PC-3肿瘤细胞的I种或2种以上的结合。
[0033]与现有技术相比,本发明的有益效果为:
[0034]本发明的PTX-C纳米颗粒具有提高PTX在水溶液中稳定性的能力,PTX-C纳米颗粒在水中分散性很好,粒径分布在100-300nm左右,对多种肿瘤均有良好的抑制效果。
[0035]本发明的制备方法利用成本低、无副作用的原料的前提下克服了 PTX抗癌药物在水中分散性差而导致的药物利用率低的技术瓶颈,与单纯的PTX药物相比,提高了抗肿瘤的效果。
【附图说明】
[0036]图1为实施例1所制备的PTX-C纳米颗粒的扫描电子显微镜(SEM)照片;
[0037]图2为实施例1所制备的PTX-C纳米颗粒的动态光散射实验结果图;
[0038]图3为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对SK-BR-3细胞活力影响的实验结果图;
[0039]图4为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对HepG2细胞活力影响的实验结果图;
[0040]图5为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对MCF-7细胞活力影响的实验结果图;
[0041]图6为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对HeLa细胞活力影响的实验结果图;
[0042]图7为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对A549细胞活力影响的实验结果图;
[0043]图8为实施例1所制备PTX-C纳米颗粒对PC-3细胞活力影响的实验结果图。
【具体实施方式】
[0044]下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购获得的常规产品。
[0045]除非特别指明,以下实施例中所用的人源肿瘤细胞系SK-BR-3、MCF-7、HepG2、HeLa、A549和PC-3均购自中国医学科学院。
[0046]除非特别指明,以下实施例中所用水溶液的溶剂均为无菌超纯水溶液。
[0047]除非特别指明,以下实施例中所用的试剂均为分析纯试剂。
[0048]制备实施例:膜包被的紫杉醇纳米药物制备
[0049]I)将1-1Omg PTX固体溶解于50mL的乙醇中,得到浓度为20-200 μ g/mL的PTX乙醇溶液;
[0050]2)将上述溶有PTX的乙醇溶液置于雾化气溶胶发生器中,在0.lBar-2.5Bar的气压下对溶液进行雾化处理,并将得到的雾化产物通入超纯水中,收集得到PTX分散液;
[0051]3)随后,取2mLPTX分散液,进行冷冻干燥,干燥的样品溶于乙醇中,进行HPLC测试,得到PTX分散液中的PTX浓度;
[0052]4)取含有100 μ g溶质的步骤2)中所述的PTX分散液,按金属离子与多酚分子的摩尔比为1:
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