包含托吡酯的药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种包含托吡酯的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 癫痫是一种神经系统疾病，通常是脑病变造成脑细胞突然异常的过度放电引发的 脑功能失调，据估计癫痫在全球不同人群中的发病率约为〇. 3%至0. 5%，患病率约为每 1000人中5至10人，癫痫病严重威胁着人们的健康，影响人们的日常生活。
[0003] 托吡酯，是一个由氨基磺酸酯取代单糖的新型抗癫痫药物，由美国强生制药公司 (Johnson&Johnson)开发，于1995年以商品名Topamax在英国上市。在对体外培养的神经 细胞元进行电生理和生化研究中发现托吡酯的抗癫痫作用有三个机制：1.托吡酯可阻断 神经元持续去极化导致的反复电位发放，表明托吡酯可以阻断钠通道；2.托吡酯可以增加 Y-氨基丁酸（GABA)激活GABA受体的频率，加强氯离子内流，表明托吡酯可增强抑制性中 枢神经递质的作用；3.托吡酯可降低谷氨酸AMPA受体的活性，表明托吡酯可降低兴奋性中 枢神经递质的作用。
[0004] 托批酯（topiramate)，其中文化学名称为：2, 3:4, 5-二-0-(1-甲基亚乙 基）-β -D-批喃果糖氨基磺酸酯，英文化学名称为：2, 3:4, 5-Di-〇-isopropylidene-0 -D-fructopyranose sulfamate，分子式 C12H21NO8S,分子量 339. 4,其化学结构式为：
[0005]
【主权项】
1. 一种固体药物组合物，其中包括：巧化醋、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅 料。
2. 根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于： 巧化醋与纤维素衍生物的重量比为100 ;1〇?100,例如100 ;15?75,例如100 ;20? 50 ； 所述的纤维素衍生物选自：甲基纤维素、己基纤维素、駿甲基纤维素轴、轻丙基纤维素、 轻己基纤维素、轻丙基甲基纤维素及其组合； 巧化醋与脂类物质的重量比为100 ; 10?100,例如100 ; 15?75,例如100 ;20?50 ; 所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于；C16-C22脂肪酸、己西踪 搁蜡、C16-C22脂肪酸甘油醋、C16-C22焼基醇、蜂蜡、合成蜡、氨化植物油及其混合物； 所述巧化醋占该固体药物组合物总重量的1?99%，例如2?75%，例如5?50% ; 所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂； 所述填充剂包括但不限于：淀粉或其衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等； 纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、己基纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、藏糖、乳 糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例如碳酸巧、磯酸氨巧等及其组合； 所述崩解剂包括但不限于：交联聚己帰聚化咯焼丽、淀粉轻基己酸轴、交联駿甲基纤维 素轴、低取代轻丙基纤维素等及其组合； 所述粘合剂包括但不限于：聚己二醇、淀粉、聚己帰化咯焼丽、轻丙基甲基纤维素等及 其组合；和/或 所述润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镇、硬脂酸巧、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二 氧化娃、聚己二醇等。
3. 根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于： 其是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂等； 其是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂； 其是包衣的片剂；进一步地，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1%至6%、2%至5% 的包衣材料； 所述的包衣材料选自己基纤维素、轻丙基甲基纤维素和甲基丙帰酸-焼基丙帰酸醋共 聚物； 所述的包衣材料是轻丙基甲基纤维素含水分散体； 所述的包衣材料是Opadxy?，Opadxy?是居丙基甲基纤维素含水分散体；和/或 包衣材料选 自 〇padry'S:S5F2()694、Opadiy化85F32004、Opadry底S5F23452 和 OpadryS 85F18422,
4. 根据权利要求1的固体药物组合物，其特征在于： 其包含；巧化醋100重量份、纤维素衍生物10?100重量份、脂类物质10?100重量 份、药用辅料0?500重量份； 或者，其包含：巧化醋100重量份、纤维素衍生物15?75重量份、脂类物质15?75重 量份、药用辅料0?250重量份； 或者，其包含；巧化醋100重量份、纤维素衍生物20?50重量份、脂类物质20?50重 量份、药用辅料0?200重量份。
5. 根据权利要求1的固体药物组合物，其在4(TC温度下放置5个月，其中杂质 2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亚己基）-目-D-化喃果糖在经高温处理前后的增量（％ )小于 100%，特别是小于80%，特别是小于70%，例如为40?100%，例如为40?80%，例如为 40 ?70%。
6. 制备权利要求1-5任一项所述固体药物组合物的方法，其包括W下步骤： (1) 将各物料分别粉碎至可通过60目筛，将处方量的巧化醋与纤维素衍生物和脂类物 质充分混合均匀，得混合粉末物料； (2) 按常规固体药物制剂的方法，使经步骤（1)处理的混合粉末物料与任选的药用辅 料混合，制备成呈固体药物制剂形式的固体药物组合物，即得；进一步地，其如本发明第二 方面任一实施方案所述。
7. 抑制巧化醋的固体药物组合物中杂质2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亚己基）-目-D-化喃 果糖增长的方法，该方法包括使巧化醋与纤维素衍生物、脂类物质一起制备包含巧化醋的 固体药物组合物。
8. 根据权利要求7的方法，其特征在于： 所述固体药物组合物中包括：巧化醋、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料； 所述固体药物组合物中巧化醋与纤维素衍生物的重量比为100 ;1〇?100,例如100 ; 15 ?75,例如 100 ;20 ?50 ; 所述固体药物组合物中所述的纤维素衍生物选自：甲基纤维素、己基纤维素、駿甲基纤 维素轴、轻丙基纤维素、轻己基纤维素、轻丙基甲基纤维素及其组合； 所述固体药物组合物中巧化醋与脂类物质的重量比为100 ;1〇?100,例如100 ;15? 75,例如 100 ;20 ?50 ; 所述固体药物组合物中所述的脂类物质是指一种亲脂性强的物质，其包括但不限于： C16-C22脂肪酸、己西踪搁蜡、C16-C22脂肪酸甘油醋、C16-C22焼基醇、蜂蜡、合成蜡、氨化 植物油及其混合物； 所述固体药物组合物中所述巧化醋占该固体药物组合物总重量的1?99%，例如2? 75%，例如5?50% ; 所述固体药物组合物中所述药用辅料是选自下列的一种或者多种：填充剂、崩解剂、粘 合剂、润滑剂； 所述固体药物组合物中所述填充剂（通常亦可称为稀释剂）包括但不限于：淀粉或其 衍生物例如玉米淀粉、预胶化淀粉、改良淀粉等；纤维素或其衍生物例如微晶纤维素、己基 纤维素、甲基纤维素等；糖类例如葡萄糖、藏糖、乳糖、甘露醇、山梨醇；呈中性的矿物质例 如碳酸巧、磯酸氨巧等及其组合； 所述崩解剂包括但不限于；交联聚己帰聚化咯焼丽、淀粉轻基己酸轴、交联駿甲基纤维 素轴、低取代轻丙基纤维素等及其组合； 所述粘合剂包括但不限于；聚己二醇、淀粉、聚己帰化咯焼丽、轻丙基甲基纤维素等及 其组合； 润滑剂的实例包括但不限于：硬脂酸镇、硬脂酸巧、滑石粉、淀粉、硬脂酸、胶体二氧化 娃、聚己二醇等； 所述固体药物组合物是呈选自下列的药物剂型：片剂、胶囊剂、微片胶囊剂等； 所述固体药物组合物是未包衣的或用包衣材料包衣的片剂； 所述固体药物组合物是包衣的片剂，该包衣片剂包括相对于片剂总重量1 %至6%、 2%至5%的包衣材料； 所述固体药物组合物中包含；巧化醋100重量份、纤维素衍生物10?100重量份、脂类 物质10?100重量份、药用辅料0?500重量份； 所述固体药物组合物中包含；巧化醋100重量份、纤维素衍生物15?75重量份、脂类 物质15?75重量份、药用辅料0?250重量份； 所述固体药物组合物中包含；巧化醋100重量份、纤维素衍生物20?50重量份、脂类 物质20?50重量份、药用辅料0?200重量份；和/或 所述固体药物组合物在4(TC温度下放置5个月，其中杂质2, 3:4, 5-二-0-(l-甲基亚 己基）-目-D-化喃果糖在经高温处理前后的增量（％ )小于100%，特别是小于80%，特别 是小于70%，例如为40?100%，例如为40?80%，例如为40?70%。
9. 一种固体药剂，其包括在物理空间上相互独立的第一药剂部分和第二药剂部分，其 中：所述第一药剂部分为本发明第一方面任一实施方案所述的固体药物组合物；所述第二 药剂部分使用900ml水为释放介质，W奖法每分钟50转进行药物溶出度测定，在45分钟时 药物溶出量大于该第二药剂部分中所含药物量的70%。
10. 根据权利要求9固体药剂，其特征在于： 所述第二药剂部分包括10?90%的巧化醋和10?90%的药用辅料； 所述第一药剂部分与第二药剂部分中，巧化醋的重量比为1?5 ;1 ;和/或 所述第一药剂部分和第二药剂部分各自独立地是W双层片剂、微片胶囊剂或微丸胶囊 剂的形式存在于所述固体药剂中。
【专利摘要】本发明涉及包含托吡酯的药物组合物，具体地说，本发明涉及一种固体药物组合物，其中包括：托吡酯、纤维素衍生物、脂类物质和任选的药用辅料，其中托吡酯与纤维素衍生物的重量比为100：10～100。本发明的包含托吡酯的药物组合物具有如优异的制剂性能。本发明的包含托吡酯的药物组合物可用于初诊为癫痫的患者的单药治疗或曾经合并用药现转为单药治疗的癫痫患者还可用于成人及2-16岁儿童部分性癫痫发作的加用治疗。
【IPC分类】A61K47-10, A61K47-38, A61P25-08, A61K47-14, A61K47-12, A61K31-7048, A61K47-44
【公开号】CN104586871
【申请号】CN201410832203
【发明人】魏世峰, 汪鹤龄
【申请人】北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司
【公开日】2015年5月6日
【申请日】2014年12月27日