可吸收铁基合金支架的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于可降解植入医疗器械领域，涉及可在预定时段内快速、可控降解的可 吸收铁基合金支架。
【背景技术】
[0002] 当前，植入医疗器械通常采用金属及其合金、陶瓷、聚合物和相关复合材料制成。 其中，金属材料以其优越的力学性能，如高强度、高韧性等，尤为受人青睐。
[0003] 铁作为人体内的重要元素，参与到诸多生物化学过程中，如氧的搬运。Peuster M 等采用激光雕刻方法制成的、与临床使用的金属支架形状相似的易腐蚀性纯铁支架，植入 到16只新西兰兔的降主动脉处。此动物实验结果表明，在6-18个月内没有血栓并发症，亦 无不良事件发生，病理检查证实局部血管壁无炎症反应，平滑肌细胞无明显增殖，初步说明 可降解铁支架具有良好的应用前景。但该研究同时发现，纯铁在体内环境下的腐蚀速率较 慢，需要改进。各种提高铁腐蚀速度的技术已不断被开发，包括合金化和改变其金相血管的 方法。
[0004] 可降解聚酯主要包括聚乳酸（polylactic acid, PLA)、聚乙醇酸（polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸乙醇酸（poly(lactic acid-co-glycolic acid)，PLGA)、聚己内酯 (polycaprolactone，PCL)等。该类聚合物具有优良的生物相容性和生物可吸收性，已被广 泛地应用于生物医学工程材料，如手术缝合线、骨科固定、及血管修复材料、药物控制释放 体系等。其中，Biosensor公司的Biomatrix药物洗脱支架以316L不锈钢为基体，PLA为药 物载体，搭载Biolimus药物，该聚合物涂层可在6-9个月内完成降解；Boston Scientific 公司的Synergy药物洗脱支架采用Pt-Cr合金为基体，PLGA为药物载体，搭载Everolimus 药物，该聚合物涂层可在4个月内完成降解。目前有很多公司采用降解速度慢的聚左旋乳 酸（PLLA)制作全降解血管支架，其吸收周期在2-3年。从以上例举可以看出，不同的可降 解聚酯有不同降解吸收周期。
[0005] 有报道指出，若在铁基合金(包括纯铁与医用铁基合金）支架表面涂覆可降解聚酯 类涂层，该可降解聚酯类涂层在人体内的降解过程中会产生带有羧基的产物，使得植入位 置附近的局部微环境的PH值下降，形成局部微酸性环境，降低铁基合金基体表面析氢反应 的过电位，铁基合金基体产生析氢腐蚀，生成降解产物铁盐。该报道认为，通过使用可降解 聚酯作为铁基合金基体的涂层，可以加速铁基合金基体的析氢腐蚀速度，降低支架在降解 初期的毒性反应，利于内皮细胞在支架表面的快速内皮化。但该局部微酸环境和析氢腐蚀 并未得到业内证实，该报道也未涉及可降解聚合物降解与铁基体之间腐蚀的匹配性。
[0006] 人体血管为含水体系，铁基合金在该环境下可发生吸氧腐蚀，生成Fe (OH)2，同步 Fe(OH)2迅速氧化生成Fe(OH)3沉淀(如公式I. 1和1.2所示)。而Fe(OH)2和Fe(OH)3S 水不溶物，其在人体中的代谢主要通过细胞吞噬及微量电离Fe离子等方式实现，代谢吸收 慢。同时，腐蚀产物包裹在铁植入物周围，会阻碍O 2扩散至Fe周围，降低腐蚀速度，不利于 铁的进一步代谢吸收。
[0007] 2Fe+2H20+02=2Fe(0H)2 丨 （公式 I. I)
[0008] 4Fe (OH) 2+02+2H20=4Fe (OH) 3 丨 （公式 I. 2)
[0009] 我们早期实验表明，在腐蚀环境中通氮去氧后，腐蚀速度大大降低。所以，我们认 为，在人体内铁腐蚀并非如前述报道认为的析氢腐蚀，吸氧腐蚀是最可能或最主要的反应。 [0010] 我们早期实验和理论研究还表明，可降解聚酯在降解过程中产生带有羧基的产 物，能与Fe2+配位形成配位化合物，如乳酸亚铁、醋酸亚铁、甘氨酸亚铁等(如公式2. 1和2. 2 所示)，该类腐蚀产物为水溶性铁盐，能快速被人体吸收。同时，水溶性铁盐可在体液中扩 散至人体其它位置，铁植入物周围没有固体产物阻碍铁与O 2的直接接触，可以加快Fe的腐 蚀。
[0011] R1C00R2+H20=R1C00H+R 20H (公式 2.1)
[0012] Fe (OH) 2+2RC0(T= (RCOO) 2Fe+2〇r (公式 2. 2 )
[0013] 可降解聚酯虽然可以加速铁基合金腐蚀，并通过提供局部乳酸根离子的存在，提 高铁离子浓度，但其降解速度和铁基合金的腐蚀速度是否匹配影响最终腐蚀产物的形态和 铁腐蚀周期长度。具体而言，当腐蚀速度过快时，会影响该铁基合金支架植入后早期(如3 个月）的结构完整性和力学性能，且如果铁离子释放超过了血管的吸收能力，则腐蚀形成的 铁会在植入位置一定距离外的周边血管内再次沉积为固体铁锈，而在人体长期存留。当腐 蚀速度不足时，可降解聚酯对铁腐蚀速度提升有限，导致铁基合金支架降解周期较长，如对 于冠脉支架而言，在植入1年后3年内仍不能完全降解并被吸收，对于外周血管支架而言， 在植入2年后4年内仍不能完全降解并被吸收，则难以凸显铁基合金支架可降解吸收的特 性。另外，铁基合金基体的腐蚀周期与可降解聚酯的降解周期是否匹配，也严重影响铁支架 整体降解周期。例如，如果可降解聚酯只在铁基合金的腐蚀早期存在并加速其腐蚀，则后期 可降解聚酯降解完成后，铁基合金还没有完全腐蚀掉，剩下的铁基合金的降解速度就会较 慢并形成固体铁锈，导致铁基合金支架整体降解周期较长，可能仍然无法满足临床上对可 降解支架降解吸收的时间要求。
[0014] 因此，有必要提供一种可降解聚酯来匹配铁基合金基体，获得一种可在预定时段 内快速、可控地降解的可吸收铁基合金支架。
【发明内容】
[0015] 本发明的一目的在于，选定特定的可降解聚酯涂层，将之与铁基合金基体表面接 触或填充在其内部，来促进对铁基合金基体在人体内快速腐蚀、速度和周期可控，达成整个 周期内铁基合金腐蚀速度和聚合物涂层降解速度的匹配，以使该支架植入人体后，既能在 早期起到力学支撑作用，又能逐渐降解并被人体代谢吸收，吸收过程不产生或少产生铁的 固体腐蚀产物。
[0016] 本发明的另一目的在于，提供包括该可降解聚酯的可吸收铁基合金支架。该铁基 合金支架中的铁基合金在该聚合物涂层的作用下，既可在预定时段内在人体内快速腐蚀吸 收，又能在腐蚀周期的早期时段具有对血管的支撑所要求的力学性能。
[0017] 本发明的又一目的在于，提供包括可降解聚酯涂层的可吸收铁基合金支架。该铁 基合金支架中的铁基合金基体在该聚合物涂层的作用下，既可在预定时段内在人体内快速 腐蚀，又能在早期满足力学性能的要求，还能在整个预定时段内相对均匀地腐蚀，使得铁基 合金基体腐蚀产物的生成速率与体内的吸收速率一致，从而少生产固体产物，减轻固体产 物的堆积。优选地，生成的铁腐蚀产物能完全被吸收，不产生任何堆积。
[0018] 所述快速是指：对铁基合金支架杆厚度在[30,100)微米的铁基合金器械来说，是 植入动物体内3个月时质量损失在10%以上，在植入1年后3年以内铁基合金完全降解并 被完全吸收；对铁基合金支架杆厚度在[100,300]微米的器械来说，是植入动物体内3个月 时质量损失在5%以上，在植入2年后4年内铁基合金完全腐蚀降解并被完全吸收。
[0019] 所述可控，是指该可降解聚酯对铁基合金的快速腐蚀，既能保证该铁基合金器 械在植入人体后的早期，铁基合金仍然能保持良好的力学性能，例如，对支架杆厚度在 [30-100)微米的铁基合金支架，所述可降解聚酯涂层厚度介于[3, 35]微米，3个月时径向 支撑力在80kPa以上，且在植入2年后3年内铁基合金能够完全降解并被完全吸收；对支架 杆厚度在[100,300)微米的铁基合金支架，所述可降解聚酯涂层厚度介于[10,60]微米，3 个月时径向支撑力在40kPa以上，且在植入2年后4年内铁基合金能够完全降解并被完全 吸收。
[0020] 所述完全吸收，是指将本发明的可降解聚酯支架（对应的裸铁基合金支架质量为 M)植入动物体内，在预定观察时间点，比如在3个月、6个月、1年、2年、3年甚或更长时间 后，取出支架及其所在血管，用浓硝酸将支架及其所在血管在微波消解仪中消解，用水定容 至体积V tl，测试该定容后溶液中铁离子浓度为Ctl，如果
[0021] X < 5% M
[0022] 则该支架被完全吸收。
[0023] 测试铁离子浓度的具体条件为：安捷伦240FS原子吸收光谱仪，波长为248. 3nm， 狭缝为〇· 2nm，乙炔为助燃气，流速为2. OL/min。