Vegfr-3抑制剂用于治疗肝细胞癌的用图【
技术领域：
】[0001]本发明涉及血管内皮生长因子受体3用于治疗肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC)的用途。【
背景技术：
】[0002]肝细胞癌（HCC)全球第五常见的实体肿瘤且其发病率在25年中稳步上升(Thomasetal.Hepatocellularcarcinoma:consensusrecommendationsoftheNationalCancerInstituteClinicalTrialsPlanningMeeting.JClinOncol.2010；28(25)=3994-4005)。HCC是一种致死性疾病，全球每年死亡人数超过600,000。未满足的需求极高，尤其是在亚太地区（Kudoetal.Asianconsensusworkshopreport:expertconsensusguidelineforthemanagementofintermediateandadvancedhepatocellularcarcinomainAsia.Oncology2011.81:158-64)。在中国，每年诊:断约400,000新病例。他们中的大多数被诊断为晚期，仅有有限的治疗选择。只有20%适合手术，但复发率极高。迄今为止，只有索拉非尼，一种多激酶抑制剂，被批准用于HCC治疗。索拉非尼的OS(总生存期）大于安慰剂2-3个月，而且由于其高度伴随的毒性，少于5%的患者适合此药（Songetal.Asinglecenterexperienceofsorafenibinadvancedhepatocellularcarcinomapatients:evaluationofprognosticfactors.Eur.J.GastroenterolHepatol.2011(12):1233-8)〇[0003]血管内皮生长因子受体3(VEGFR-3)是一种酪氨酸激酶受体，其识别两种配体VEGFC和VEGH)。HCC中肿瘤相关的淋巴管形成与不良预后和患者生存期有关（Thelenetal.Tumor-AssociatedLymphangiogenesisCorrelateswithPrognosisafterResectionofHumanHepatocellularCarcinoma.Ann.Surg.Oncol.(2009)16:1222-1230;Thelenetal.Tumor-associatedangiogenesisandlymphangiogenesiscorrelatewithprogressionofintrahepaticcholangiocarcinoma.Am.J.GastroenteioI.105(5):1123-32,2010)。与正常肝样品相反，大多数HCC组织样品显示对VEGF-D的强免疫活性（Thelenetal.VEGF-DpromotestumorgrowthandlymphaticspreadinamousemodelofhepatocellularcarcinomaInt.J.Cancer:122,2471-24812008)〇此夕卜，临床试验数据表明在舒尼替尼（一种泛-VEGFR抑制剂）治疗后，基线时高水平的VEGF-C显著地与延长的OS相关（Harmonetal.Mechanism-relatedcirculatingproteinsasbiomarkersforclinicaloutcomeinpatientswithunresectablehepatocellularcarcinomareceivingsunitinibJ.Transl.Med.2011Jul25;9:120)〇而且，据描述VEGFR-3的表达在>75%的乙型肝炎X抗原（HBxAg)阳性的HCC结节中上调且与HCC患者生存期反相关（Lianetal.HepatitisBxAntigenUp-regulatesVascularEndothelialGrowthFactorReceptor3inHepatocarcinogenesis.HEPATOLOGY，Vol.45,No.6,2007)〇而且，可表达VEGFR-3的巨噬细胞浸润与肝内转移、肿瘤复发和不良的患者生存期相关。(Linetal.MacrophageactivationincreasestheinvasivepropertiesofhepatomacellsbydestabilizationoftheadherensjunctionFEBSLetters580(2006)3042-3050；Zhuetal.Highexpressionofmacrophagecolony-stimulatingfactorinperitumorallivertissueisassociatedwithpoorsurvivalaftercurativeresectionofhepatocellularcarcinoma.J.Clin.Oncol.2008JunI;26(16):2707-16;Juetal.Peritumoralactivatedhepaticstellatecellspredictpoorclinicaloutcomeinhepatocellularcarcinomaaftercurativeresection.Am.J.ClinPathol.2009Apr;131(4):498-510)。然而，迄今为止，据报道尚无处于临床阶段的特异性VEGFR-3抑制剂用于治疗HCC。【主权项】1.式（I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗肝细胞癌的药物中的用途：其中R为甲氧基或哲基。2.权利要求1的用途，其中R为甲氧基。3.权利要求1的用途，其中R为哲基。4.权利要求1或2中任一项的用途，所述化合物为2-氨基-1-己基-7-((3R)-3-哲基-4-甲氧基-3-甲基-了-1-诀基）-3-(1H-咪挫-2-基）-1H-[1，引二氮杂蒙-4-酬。5.用于权利要求1或3中任一项的用途的化合物，所述化合物为2-氨基-7-((3R)-3,4-二哲基-3-甲基-了-1-诀基）-1-己基-3-(1H-咪挫-2-基）-1,8-二氮杂蒙-4(1H)-酬。6.式（I)化合物或其可药用盐，其用于治疗肝细胞癌：其中R为甲氧基或哲基。7.权利要求6的用于所述用途的化合物，其中R为甲氧基。8.权利要求6的用于所述用途的化合物，其中R为哲基。9.权利要求6或7中任一项的用于所述用途的化合物，其为2-氨基-1-己基-7-((3R)-3-哲基-4-甲氧基-3-甲基-了-1-诀基）-3-(1H-咪挫-2-基）-1H-[1，引二氮杂蒙-4-酬。10.权利要求6或8中任一项的用于所述用途的化合物，其为2-氨基-7-((3时-3,4-二哲基-3-甲基-了-1-诀基）-1-己基-3-(1H-咪挫-2-基）-1，8-二氮杂蒙-4(1H)-酬。【专利摘要】本发明涉及血管内皮生长因子受体3用于治疗肝细胞癌(HCC)的用途。【IPC分类】A61K31-4375,A61P35-00【公开号】CN104602691【申请号】CN201380038420【发明人】A·阿拉姆,I·布兰克【申请人】赛诺菲【公开日】2015年5月6日【申请日】2013年7月16日【公告号】CA2878987A1,EP2874625A1,US20150183780,WO2014012942A1