作为激酶抑制剂的氨基喹啉的制作方法
【专利说明】作为激酶抑制剂的氨基喹啉
[0001] 发明背景 发明领域
[0002] 本发明涉及抑制RIP2激酶的4-氨基-喹啉及其制备和使用方法。具体地，本发 明涉及作为RIP2激酶抑制剂的取代的4-氨基-喹啉。
【背景技术】
[0003] 受体相互作用蛋白_2(RIP2)激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2， 是参与先天性免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通过过 渡（頂）区域连接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域（CARD)组成（（1998) J. Biol. Chem. 273, 12296-12300 ; (1998)Current Biology 8, 885-889 ;和（1998)J. Biol. Chem. 273, 16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白（例如NODl和 N0D2)间的相互作用（（2000) J. Biol. Chem. 275,27823-27831 和（2001)EMB0 r印orts 2， 736-742)。NODl和N0D2为细胞质受体，其在先天性免疫监视中起到重要作用。它们识别 出革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸（即 DAP)和胞壁酰基二肽（MDP)激活（(2007) J Immunol 178,2380-2386)。
[0004] 激活后，RIP2激酶结合NODl或N0D2,并且表现为主要地起到分子支架的功能，以 将参与NF- K B和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶（TAKl，IKK α / β / Y )连接在一起 ((2006)Nature Reviews Immunology 6,9_20)。RIP2 激酶经历了赖氨酸-209 上的 Κ63-连 接的多聚泛素化，其促进了 TAKl的募集（(2008)EMBO Journal 27,373-383)。这种翻译后 修饰是信号传导所必需的，因为该残基突变阻止N0D1/2介导的NF-kB的激活。RIP2激酶 还在丝氨酸-176和其它可能的残基上发生自磷酸化作用（(2006) Cellular Signalling 18,2223-2229)。使用激酶失活突变体（K47A)和非选择性小分子抑制剂的研究已经证明了 RIP2激酶的活性对调节RIP2激酶表达和信号传导的稳定性是重要的（(2007) Biochem J 404,179-190 和（2009)J. Biol. Chem. 284,19183-19188)。
[0005] RIP2-依赖性信号传导的失调已经与自身炎症性疾病相关联。在N0D2的 NACHT-域中的功能增强（Gain-of-function)突变引起Blau综合征、早发性结节病、特 征在于葡萄膜炎、皮炎和关节炎的儿科肉芽肿病（(2001)Nature Genetics 29,19-20; (2005)Journal of Rheumatology 32, 373-375 ； (2005)Current Rheumatology Reports 7, 427-433 ； (2005)Blood 105,1195-1197 ； (2005)European Journal of Human Genetics 13,742-747 ； (2006)American Journal of Ophthalmology 142,1089-1092 ； (2006) Arthritis&Rheumatism 54,3337-3344 ; (2009)Arthritis&Rheumatism 60, 1797-1803 ;和 (2010)Rheumatology 49, 194-196)。在N0D2的LRR-域中的突变已经与节段性回肠炎的易 感性密切相关（（2002)Am. J. Hum. Genet. 70, 845-857 ;(2004)European Journal of Human Genetics 12, 206-212 ； (2008)Mucosal Immunology(2008)I(Suppl I),S5 - S9. I, S5-S9 ； (2008)Inflammatory Bowel Diseases 14, 295-302 ； (2008)Experimental Dermatology 17, 1057-1058 ； (2008)British Medical Bulletin 87, 17-30 ； (2009)Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 - 1154 和（2009)Microbes and Infection 11,912-918)。NODl 中的突 变已经与哮喘（(2005)Hum. Mol. Genet. 14,935-941)、早发性和肠外炎性肠病相关（(2005) Hum. Mol. Genet. 14,1245-1250)。遗传和功能学研究也已经指出RIP2-依赖性信号传导在 多种其它肉芽肿病，例如结节病（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89 和 (2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23,23_29)和韦格纳肉芽肿 ((2009) Diagnostic Pathology 4, 23)中的作用。
[0006] RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖的促炎性信号传 导，从而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失调的自身炎症性疾病中提供治疗益处。 [0007] 发明概述
[0008] 本发明涉及6, 7-二取代-4-氨基-喹啉。具体地，本发明涉及式（I)化合物：
【主权项】
1.式（I)化合物：
其中： Ri为（Ci-Ce)焼基、团代（Ci-Ce)焼基、（Cs-Ce)环焼基，或4-6元杂环焼基，其中： 所述咕-〔6)焼基任选被选自W下的一个基团取代；氛基、轻基、咕-〔6)焼氧基、 (CrCe)焼氧基（C2-Ce)焼氧基、-c〇2H、-c〇2(Ci-C4)焼基、-s〇2(Ci-C4)焼基、（Cs-Ce)环焼基，W 及4-6元杂环焼基，其中所述（Cs-Ce)环焼基或4-6元杂环焼基任选被各自独立选自W下的 1或2个基团取代；团素、-CFs、轻基、氨基、（(C1-C4)焼基）氨基-、（(C1-C4)焼基）（(C1-C4) 焼基）氨基-、咕-〔4)焼基、轻基咕-〔4)焼基和咕-〔4)焼氧基， 所述（Cs-Ce)环焼基或4-6元杂环焼基任选被各自独立选自W下的1-3个基团取代；团 素、-CFg、轻基、氛基、氨基、（咕-〔4)焼基）氨基-、（咕-〔4)焼基）（咕-〔4)焼基）氨基-、 (C1-C4)焼基、轻基（C1-C4)焼基-、氧代和（C1-C4)焼氧基，W及 R2为氣、轻基、（Ci-Ce)焼氧基-、团代咕-〔6)焼氧基-、咕-〔4)焼氧基咕-〔6)焼氧 基-、团代（C1-C4)焼氧基（C2-Ce)焼氧基-、轻基（C2-Ce)焼氧基-、（Cs-Ce)环焼基（C1-C4) 焼氧基-、（Cg-Ce)环焼基-氧基-、4-6兀-杂环焼基（C1-C4)焼氧基-，或4-6兀-杂环焼 基-氧基-， 其中所述团代（Ci-Ce)焼氧基-的团代（Ci-Ce)焼基部分和所述团代（C1-C4)焼氧基 咕-。6)焼氧基-的团代咕-。4)焼基部分含有1、2或3个氣原子， 其中所述咕-〔6)环焼基咕-〔4)焼氧基-或咕-〔