腺苷受体配体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于在治疗中使用的^腺苷受体配体。
[0002] 背景
[0003] 性问题被定义为在性行为的任何阶段（欲望、唤醒、性高潮、和消退）的困难，其妨 碍个人或情侣享受性活动。如此，术语"性功能障碍"在本领域被理解为覆盖多种多样的问 题并且通常分为四类：性欲障碍、性唤醒障碍、性高潮障碍、和性交疼痛。
[0004] 性功能障碍在成年早期中是最常见的，其中大多数人在他们20多岁后期到30岁 期间寻求此类病症的就医。发病率在女性围绝经期和绝经后期的年岁内、以及在老年人群 中再次增加，典型地伴随着症状的逐渐发作，所述症状最常见与性功能障碍的医学原因相 关联。
[0005] 性功能障碍的原因可能是心理、生理或它们的组合。例如，减少的性欲（性欲降 低）可能起因于雌激素（在女性中）或睾酮（在男性和女性两者中）的正常生产减少；衰 老、疲劳、妊娠、和药物（例如SSRI抗抑郁药，其包括所有已知用于减少在男性和女性中的 欲望的氟西汀（Prozac)、舍曲林（Zoloft)和帕罗西汀（Paxil))、以及精神病学的原因（诸 如抑郁和焦虑）。
[0006] 在男性中性唤醒障碍（包括勃起功能障碍）（在过去被称为阳痿），和在女性中伴 随欲望、唤醒、或焦虑的任何具体问题（在过去被称为性冷淡）可能与减少的血流或阴道润 滑的缺乏相关联。慢性病还可能促成这些困难以及伴侣间关系的性质。
[0007] 性高潮障碍（在正常性兴奋期之后性高潮的持久性延迟或缺乏）可以起因于SSRI 抗抑郁药。
[0008] 最后，性交疼痛（其几乎全部影响女性）包括交媾困难（痛苦的性交）和阴道痉 挛（阴道壁肌肉的无意识痉挛，其干扰性交）并且可能起因于生理或心理参数。
[0009] 多种治疗可为性功能障碍所接受，从抗抑郁药起始（如果性功能障碍起因于抑郁 的话）、医疗药物和装置（诸如西地那非（伟哥）、他达拉非（西力士）、和伐地那非（艾力 达）、血管扩张剂、植入物）、激素治疗（诸如雌激素）、营养和补充剂（例如维生素 C、维生 素 E)、草药等。
[0010] 概述
[0011] 本披露（根据其方面的第一个）提供一种用于在治疗性功能障碍中使用的AJ7I 苷受体（A3AR)配体。该A3AR配体可以同样使用于女性或男性受试者并且治疗多种通过术 语性功能障碍具体化的性障碍，如以下进一步详细说明。
[0012] 本披露还提供（根据其方面的第二个）一种治疗男性和/或女性受试者中性功能 障碍的方法，该方法包括向具有性功能障碍的受试者给予一种A 3AR配体。
[0013] 本披露还提供（根据其方面的第三个）一种药用组合物，用于治疗受试者中的性 功能障碍，该组合包括一种生理学上可接受的载体和一种A 3AR配体的量，该量有效改善所 述受试者的性功能。
[0014] 在一个具体实施例中，该A3AR配体是一种激动剂，具体是N6-(3-碘代苄基）-腺 苷-5' -N-甲基糖醛酰胺（IB-MECA)。
[0015] 在一个另外的具体实施例中，该A3AR配体是受体的一种别构增强剂，具体是 N-(3, 4-二氯-苯基）-2-环己基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺。
[0016] 实施例的详细描述
[0017] 本披露是基于3期（随机化的、双盲的、安慰剂对照的）涉及向具有中度到重度干 眼疾病的患者口服给予CFlOl的临床研究，该CFlOl是一种实验性的药用组合物，其中活性 成分是#-(3-碘代苄基）-腺苷-5'-^甲基糖醛酰胺（四-1^04,0?101)。在研究中，一 些患者经历勃起或性欲增加，其得到的结论是^腺苷受体激动剂（诸如IB-MECA)是用于 治疗性功能障碍的有效药物。
[0018] 本披露还基于下述发现：用A3AR别构增强剂即N-(3, 4-二氯-苯基）-2-环己 基-IH-咪唑并[4, 5-c]喹啉-4-胺（LUF6000, CF602)治疗的小鼠表现出勃起。
[0019] 因此，根据其方面的第一个，本披露提供了用于在治疗性功能障碍中使用的A3AR 配体。
[0020] 如所理解的，然而本发明关于用于在治疗性功能障碍中使用的A3AR配体在以下详 细的说明书中进行了描述于，应当理解的是本披露还包括A 3AR配体用于治疗性功能障碍的 用途、包括A3AR配体的药用组合物，这些组合物利用所述配体用于治疗性功能障碍的所述 治疗和方法。
[0021] 在本披露的上下文中，术语"性功能障碍"表示在性行为的任何阶段影响男性或女 性的性行为的任何病症。尽管这种情况发生，该功能障碍可以是终身的、后天的、环境形成 的、或广义的。
[0022] 不管原因（心理的、生理的或其组合），根据性别，性功能障碍包括选自下组的任 何病症，该组由以下各项组成：勃起功能障碍、早泄、射精不能、迟滞射精、性欲障碍（例如 性欲不振、性欲减退、性厌恶）、性唤醒障碍（例如没有或减少的阴道润滑、减少的或没有阴 道膨胀、减少的肌肉张力、没有或减少性爱感觉）、性高潮障碍、以及性交疼痛。
[0023] 当提及通过A3AR配体"治疗"时，应被理解为指的是任何所希望的药理学和生理学 效应，所述效应改善经治疗的受试者的性反应（性功能）。性反应的改善可以是以下项的 任何一种或组合：性欲的增加、性唤醒的改善、性高潮的刺激或改善、以及性交疼痛的减少 或消除。性功能的改善可以是主观的，即基于治疗的受试者的感觉，或者是客观的，基于生 理参数，诸如增加的至阴茎的血流、精子活力的增加、改善的阴道肌肉张力和阴道的组织健 康、增强的阴道润滑。
[0024] 在一些示例性实施例中，A3AR配体对引起或改善勃起是有效的。在另一些示例性 实施例中，A 3AR配体对引起或改善性欲是有效的。
[0025] A3AR配体以一种有效治疗性功能障碍的量即一种表现出改善经治疗的受试者的 性功能或改善性感觉的效果的量来使用。"有效量"可以根据本发明通过向多个测试的受 试者给予不同量的A 3AR配体并且然后作为该量的函数描绘响应曲线（例如组合几种有利 的效果）而很容易确定。有时，将被使用的量可以取决于多种因素，诸如给药方式、年龄、体 重、体表面积、性别、受试者的健康状况和遗传因素；其他给予的药物；等。
[0026] 当提及"A3腺苷受体配体"或"A 3AR配体"时，应被理解为表示能够直接地（例如 经由受体结合位点）或间接地（例如经由別构结合位点）调节A3腺苷受体活性（这个包 括A3腺苷受体的全部或部分活化）的任何化合物。A3AR配体因此是一种分子，其通过增强 A3AR活性来发挥其主要作用，而不管该活化是经由结合位点还是別构结合位点。这表示在 其被给予的剂量下其基本上仅影响A 3AR。
[0027] -般地，术语"调节"包括受体活性的增强（活化）或抑制，但是在本披露的上下 文中，调节主要指的是增强。
[0028] 在本披露的上下文中，"A3腺苷受体配体"包括A 3AR激动剂或A3AR别构增强剂。
[0029] 当提及"A3腺苷受体激动剂"或"A 3AR激动剂"时，应被理解为表示能够与A3腺苷 受体特异结合的任何配体，因此全部或部分地活化AJ 7I苷受体。该A3AR激动剂因此是一种 分子，其通过结合或活化A3AR来发挥其主要作用。这表示在其被给予的剂量下其基本上结 合到并且仅活化a 3ar。
[0030] 在一个实施例中，A3AR激动剂具有以下范围内的对人类A3AR的结合亲和力（K i): 小于ΙΟΟηΜ，典型地小于50nM，优选地小于20nM，更优选地小于10nM，并且理想地小于5nM。 尤其优选的是对人类A 3R具有Ki为小于2nM并且希望地小于InM的A 3AR激动剂。
[0031] 然而，应当理解的是一些A3AR激动剂还可以与其它受体相互作用并且活化其它受 体，但是具有较低的亲和力（即更高的Ki)。
[0032] 在在本披露的上下文中，一种分子将被认为是一种A3AR激动剂（即通过结合和活 化A 3AR发挥其主要作用的分子），如果其对A3AR的亲和力比对任何其他腺苷受体（即4、 A2a和A 2b)的亲和力高至少3倍（即其对A3AR的Ki低至少3倍），优选10倍，希望地20倍 并且最优选至少50倍。
[0033] A3AR激动剂对人类A3AR的亲和力以及其对其他人类腺苷受体的相关亲和力可以 通过一些测定来确定，诸如结合测定。结合测定的实例包括提供包含受体的细胞膜并且测 量A 3AR激动剂置换结合的放射性激动剂的能力；利用展示各个人类腺苷受体的细胞并且 在功能测试中测量A3AR激动剂活化或去活化（按照可能的情况）下游信号事件的能力，诸 如通过cAMP水平的增加或减少所测量的对腺苷酸环化酶的作用；等。清楚的是，如果增加 A3AR激动剂的给予水平，这样使得其血液水平达到一种接近Ap A2a和A 2b腺苷受体的Ki水 平的水平，除了 A3AR活化外，这些受体的活化可以随着此类给予发生。A3AR激动剂因此以 一种剂量优选地被给予，这样使得血液水平是如此的，以致于基本上仅A 3AR将被活化。
[0034] 在一些实施例中，该A3AR激动剂是一种具有嘌呤骨架的分子。在一些实施例中， 基于可以接受的结构-功能活性测定，包含化合物的嘌呤可以被确定为一种A 3AR激动剂。
[0035] -些A3AR激动剂的特征和制备它们的方法被尤其详细描述于US 5, 688, 774 ;US 5,773,423、US 5, 573, 772、US 5, 443, 836、US 6, 048, 865、WO 95/02604、WO 99/20284、WO 99/06053、WO 97/27173和WO 01/19360,所有的这些通过引用结合在此。
[0036] 根据本披露的一些实施例，该A3AR激动剂是一种落入通