结合到核受体配体多肽的抗psma抗体的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及抗前列腺特异性膜抗原抗体（a PSMA)和包含至少一个非天然编码氨 基酸的a PSM抗体-核受体配体（NRL)结合物。
【背景技术】
[0002] 前列腺癌是在发达国家中在男性中最常诊断的非皮肤相关性恶性肿瘤。据估计每 六个男性中将有一个被诊断患有前列腺癌。在使用例如前列腺特异性抗原（PSA)的基于血 清的标记物后，前列腺癌的诊断已经得到极大改进。另外，前列腺肿瘤相关抗原为肿瘤显 像、诊断和靶向疗法提供标靶。前列腺特异性膜抗原（PSM)(-种前列腺肿瘤相关标记物） 就是这种标靶。
[0003] PSMA是高度限制于前列腺分泌上皮细胞膜的糖蛋白。其表达水平已经与肿瘤侵袭 性相关。各种免疫组织学研究已经表明与在良性前列腺上皮细胞中的PSM水平相比，在几 乎所有的前列腺癌案例中的PSM水平有所上升。在所述疾病的所有阶段中都发现强烈的 PSM染色，包括前列腺上皮内瘤形成、晚期雄激素非依赖性前列腺癌和继发性前列腺肿瘤， 其局部化到淋巴结、骨骼、软组织和肺。
[0004] PSMA形成一种非共价同型二聚体，所述同型二聚体基于其处理神经肽N-乙酰天 冬氨酰谷氨酸和谷氨酸结合叶酸衍生物的能力而具有谷氨酸羧肽酶活性。尽管PSM在疾 病发病机制中所起的精确生物作用仍是未知的，但其在前列腺肿瘤中的过度表达是众所周 知的。已表明PSMA执行多个与细胞存活和迁移相关的生理功能。
[0005] 已出现在用于如肿瘤学、发炎性疾病和传染性疾病的领域中的数量增加的人类恶 性肿瘤的疗法中作为重要组成部分的基于抗体的疗法。在大多数情况下，治疗功能的基础 是基于抗体的药物对其标靶抗原所具有的高度特异性和亲和性。以药物、毒素或放射性核 素武装单克隆抗体是mAb可以诱发治疗效果的另一策略。通过组合抗体的精致靶向特异性 与毒性作用分子的肿瘤杀伤力，免疫结合物准许在标靶与正常组织之间进行灵敏的辩别， 由此导致与大部分常规化学治疗药物相比较小的副作用。
[0006] 鉴于PSMA的物理特性和其关于前列腺癌进展的表达模式，PSMA是研发用于显像、 诊断和治疗用途的抗体-药物结合物的极好的标靶。随后，研发了首个经报导的PSM特异 性MAb，7Ε11，并且以诊断剂的形式将其商品化以用于肿瘤显像（ProstaScint,新泽西州普 林斯顿赛托根（Cytogen, Princeton, N. J.))。然而，这种抗体识别PSMA的细胞内表位，这 限制了其作为检测PSM的显像剂的有用性。最近，例如J591的识别PSM的细胞外部分的 mAb已经被鉴别。因此，需要可以用于显像、诊断和/或治疗用途的抗PSM抗体结合物。本 发明提供用于前列腺癌的所述抗体结合物。
【发明内容】
[0007] 本文中提供通过连接子结合到糖皮质激素和糖皮质激素类似物的靶向部分 肽。在一些实施例中，靶向部分是抗前列腺特异性膜抗原抗体。在一些实施例中，糖皮 质激素和糖皮质激素类似物（也称为核受体配体或NRL)可包括（但不限于）FK506、 雷帕霉素（rapamycin)、环孢灵A(cyclosporine A)、达沙替尼（dasatinib)、地塞米松 (dexamethasone)和类似物。借助于非限制性实例，本发明包括：
[0008]
【主权项】
1. 一种式（I)化合物：
其中Y包含抗前列腺特异性膜抗原（抗PSMA)抗体或其片段，其进一步包含非天然编 码氨基酸； L包含连接子、连接基团或键； 并且其中L通过在所述非天然编码氨基酸与L之间的共价键结合到Ab。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其中Y是拮抗剂。
3. 根据权利要求2所述的化合物，其中Y是抗雄激素分子。
4. 根据权利要求1所述的化合物，其中L是可裂解、非可裂解或可降解连接子。
5. 根据权利要求1所述的化合物，其中L可细胞内裂解或降解。
6. 根据权利要求1所述的化合物，其中所述非天然编码氨基酸包含选自酮和叠氮化物 的官能团。
【专利摘要】本发明涉及抗前列腺特异性膜抗原抗体(αPSMA)和包含至少一个非天然编码氨基酸的αPSMA抗体-核受体配体(NRL)结合物。
【IPC分类】A61K47-48, C07K16-30
【公开号】CN104619350
【申请号】CN201380041435
【发明人】孙英, 邹宁, 雅玛·希威特, 杰森·K.·平克斯塔夫, 纱伊拉加·旭瑞贾许, 理查德·S.·巴奈特, 芬·蒂昂, 安娜-玛丽亚·A.·海斯·派特南, 马可·君麦布勒斯, 尼克·克鲁德森, 安德鲁·贝克
【申请人】Ambrx公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2013年6月14日
【公告号】CA2876706A1, EP2861259A1, US20150152187, WO2013188740A1