植物酚及其在治疗或预防嗜酸性食管炎中的用图
【技术领域】
[0001] 本发明涉及植物酚在治疗或预防嗜酸性食管炎中的用途。
【背景技术】
[0002] 嗜酸性食管炎（Eosinophilicesophagitis)是ー种食管的炎症疾病，其可能由抗 原引发，或不由抗原引发。症状包括功能性腹痛、呕吐、难以健壮成长、吞咽困难、食物嵌塞 以及胃灼热。该疾病最初描述于儿童中，但也发生于成人。嗜酸性粒细胞通常不存在于正 常的食管粘膜中。然而，在嗜酸性食管炎中，嗜酸性粒细胞侵润食管上皮，并且通常被发现 成群地接近上皮表面。嗜酸性粒细胞的浸润通常与基底层的增厚相关，作为对上皮细胞炎 症活动的反应。
[0003] 存在多种不同的可用于治疗嗜酸性食管炎的策略，包括药物治疗、机械扩张以及 饮食调节。
[0004] 在药物治疗中，发现皮质类固醇和质子泵抑制剂能缓解症状。还观察到可通过施 与抗组胺剂而降低过敏反应。在上皮肿胀威胁到阻塞食管的严重病例中，可考虑食管的机 械扩张。
[0005] 此前的营养治疗方案主要在于通过将潜在的食物过敏原排除在饮食之外的饮食 调节。因此，进行过敏性评估，从而鉴定可能导致疾病的那些过敏原。随后，调节饮食以排 除鉴定出来的过敏原。其他方法在于提供不存在任何潜在过敏原的完全营养。例如，US 2008/0031814描述了无过敏原成分并且由此能够预防过敏性炎症疾病形成的营养组合物。 因此，现有技术的饮食目标是在饮食中避免过敏成分，而非通过选择某些营养成分来治疗 该疾病。
[0006] 因此，需要包含天然化合物的组合物，其不仅仅缺少主要的过敏原，而且能主动地 预防或治疗嗜酸性食管炎。
[0007] 概述
[0008] 本发明的目的是提供针对预防或治疗嗜酸性食管炎的问题的新的和替代性 的技术方案。已出人意料地发现，植物酚可用于预防或治疗嗜酸性食管炎。可用于治 疗或预防嗜酸性食管炎的成分的评估应用已建立的嗜酸性食管炎小鼠模型（Akei等 人,aEpicutaneousantigenexposureprimes1orexperimentaleosinopmlic esophagitisinmice"，Gastroenterology, 2005Sep; 129 (3) : 985-94)进行。这一模型使 用了不同的參数，包括食管中的嗜酸性粒细胞数，作为对嗜酸性食管炎效果的指示符。因 此，其理想地适于测试治疗或预防嗜酸性食管炎的候选化合物。
[0009] 因此，本发明涉及用于预防或治疗嗜酸性食管炎的包含植物酚的组合物。植 物酷可选自迷迭香酸（rosemarinicacid)、親花酸、安石植苷（punicalagin)、绿原酸 (cholorgenicacid)或其混合物。植物酷可以是多酷或单宁。植物酷可包含于植物提取物 中，并且该组合物可包含所述植物酚。因此，本发明还涉及包含植物提取物的组合物，所述 植物提取物选自来自百里香（thyme)、石植（pomegranate)、绿咖卩非（greencoffee)或其混 合物的提取物的植物提取物。
[0010] 该组合物可ロ服施用，任选通过管饲或局部ロ服。该组合物可以施用于人类或宠 物动物，尤其是猫或狗。人类可以是1个月至六岁的幼童，6岁至18岁的较大儿童，以及成年 人。因此，该营养组合物可选自婴儿喂养组合物、较大婴儿配方食品（follow-upformula)、 成长奶（growing-upmilk)、婴儿谷物或幼儿（baby)营养组合物。该组合物也可以是营养 组合物、宠物营养组合物、ロ服营养补充剂或药物产品。特别地，营养组合物可选自饮料产 品、酸乳产品、发酵乳、果汁或谷物棒。营养组合物可以是用于特定医疗目的的食品，诸如用 于ロ服喂养的保健营养组合物、用于肠道喂养的营养产品或胃肠外喂养产品。
[0011] 附图简述
[0012] 图1.实验方案。
[0013] 图2A和B.食管中的嗜酸性粒细胞数。收获所述食管并进行组织学研究。在苏木 素&曙红（H&E)染色的载玻片上识别和计数每高倍视野（hpf)的嗜酸性粒细胞。在整个食 管中的Ihpf视野中发现的嗜酸性粒细胞的最大数目显示于A中。存在于食管上皮中的嗜 酸性粒细胞的最大数目显示于B中。
[0014] 定义
[0015] "嗜酸性食管炎"是食管的炎性病症。症状包括功能性腹痛、呕吐、难以健壮成长、 吞咽困难、食物嵌塞和胃灼热。它的特征是在食管上皮中存在嗜酸性粒细胞浸润。嗜酸性 粒细胞的浸润可能与基底层的增厚相关。在ICD-9(疾病国际分类修订版9)中，它被指定 为530. 13。如果在食管粘膜活组织检查中毎"高倍视野"（如下定义）中发现超过15个嗜 酸性粒细胞，则可以考虑确诊嗜酸性食管炎。
[0016] "植物酚"是ー类天然有机化合物。它们包含ー个或多个酚基。在此仅考虑植物中 存在的酚以及与植物中天然存在的酚相同的人工合成的酚。
[0017] "酚基"是包含与羟基键合的苯基的基团。酚基的环碳的氢可以被其他残基（如羟 基-、烷基-、烯基残基、形成为羧基的环C等）取代。特别优选的取代是另外的羟基。
[0018] "高倍视野（HPF) "在本发明中使用时，是指所使用的显微镜物镜最大放大倍数下 可见的区域。这可代表400x放大水平。
[0019] "局部ロ服"在本发明中使用时，是指一种施用形式，其中将组合物局部地施用于 食管粘膜，从而使该组合物被食管粘膜直接吸收。这种施用形式是为了避免组合物被在食 管之后开始的消化道吸收。局部ロ服施用的典型形式是喷雾形式的施用，其经由口腔喷雾， 然后吞咽进入食管。
[0020] 发明详述
[0021] 该标题部分用于阐明主题，不能被理解为限制主题。如果公开了值的范围，则认为 每ー单个值包含在该范围之内，尤其是每一整数。如果没有另外指出，値％涉及重量/重量 (w/w)值。出人意料地发现，某些植物酚可用于降低嗜酸性粒细胞的量。在嗜酸性食管小鼠 模型中作出了这ー发现。因此，可得出结论，植物酚可用于治疗或预防嗜酸性食管炎，ー种 特征为某些组织中嗜酸性粒细胞数量升高的疾病。
[0022] 组合物
[0023] 本发明组合物可包含多种成分，主要活性成分是植物酚，其在以下将更详细地解 释。
[0024] 植物酚
[0025] 所述组合物包含至少ー种植物酚。植物酚包含至少1、2、3、4、5或6个酚残基。尤 其优选的是包含1或2个酚残基的植物酚。植物酚优选地仅由氢、碳和氧组成。植物酚优选 地包含选自以下的残基或由选自以下的残基组成：至少ー个环己烷残基、酚残基、H-残基、 OH-残基、C=残基、C02H-残基、乙基残基、-〇-残基。
[0026] 所述组合物可包含至少ー种、至少两种、至少三种、或至少四种不同的植物酚。可 预期植物酚的组合将显示出针对嗜酸性食管炎的协同作用。所述酚是存在于天然植物来源 中的酚。天然来源可以是百里香、石榴或绿咖啡或其混合物。酚可从这些天然来源中通过 已知的提取方法提取，如用水或有机溶剂（如こ醇或醚）提取。
[0027] 所述组合物可包含植物提取物，其中所述植物提取物包含植物酚。所述组合物可 包含选自百里香、石榴、绿咖啡或其任何可能组合或混合物的植物提取物。特别地，所述组 合物包含百里香、石榴和绿咖啡提取物。
[0028] 植物提取物可以是百里香提取物，并且包含迷迭香酸。
[0029] 植物提取物可以是石榴提取物，并且包含鞣花酸。
[0030] 植物提取物可以是绿咖啡提取物，并且包含绿原酸。
[0031] 植物酚可以是酚酸。特别地，植物酚可以是迷迭香酸、甲基化的迷迭香酸、香豆酸、 阿魏酸；鞣花酸、鞣花单宁、安石榴苷、没食子酸、掊单宁；肉桂酸（如咖啡酸、阿魏酸和对香 豆酸）以及肉桂酸与（-)_奎尼酸的酯（esther)，一个优选的肉桂酸酯是绿原酸，也考虑绿 原酸衍生物，如它的3-0-葡萄糖苷、3-0-半乳糖苷和3-0-阿拉伯糖苷。酚也可以是类黄 酮或儿茶酚类化合物。还考虑，任何上述植物酚可被从所述组合物排除，如果认为这是适当 的。在一特定实施方案中，表儿茶素（epicatechin)被从组合物中排除。这些植物酷的混 合物也被考虑在内。特别地，所述混合物可包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12种上述 酷。所述组合物可在组合物中包含上述酷的任何排列组合（permutation)。
[0032] 所述酚的每ー种或这些酚的组合的总量（或提取物形式的）可以以0. 1%至1%、 0? 15%至 0? 8%、0. 15%至 0? 7%、0. 15%至 0? 6%、0. 15%至 0? 5%、0. 2%至 0? 4%的浓度、 或以0. 3%的浓度存在于所述组合物中，或存在于由粉末或浓缩形式重构的组合物中。
[0033] 尤其优选的酚是迷迭香酸、鞣花酸以及绿原酸、或其任何可能的组合或混合物。
[0034] 制剂
[0035] 上述组合物可以配制成液体或固体形式。液体形式可以配制成适合于喷雾的形 式，即喷雾剂形式。这可以通过使含有所述组合物的隔室与喷嘴相连接来实现。当通过喷 嘴输送时，液体被雾化，从而允许所得到的液滴均匀分布在表面上。通过喷嘴输送液体的各 种方式是本领域技术人员已知的。例如，与周围大气压カ相比，含有组合物的容器可以是在 压カ下。备选地，泵机构可通过喷嘴输送喷雾剂。喷雾的应用使得能够，例如，通过口腔将 组合物喷雾到食管中，并由此使所述组合物与食管粘膜直接接触。接着，所述组合物可被粘 膜吸收，然后实现体内的全身分布。
[0036] 所述组合物可进ー步包含至少ー种其他活性剂、载体、溶媒、赋形剂或辅助剂，这 些可由阅读本公开后的本领域技术人员确定。
[0037] 所述组合物可以是ロ服营养补充剂、营养组合物或药物产品形式的。营养组合物、 ロ服营养补充剂或药物产品可包含本发明的组合物或套盒（kit)。
[0038] 营养组合物
[0039] 在本文中所用吋，术语"营养组合物"包括但不限于完全营养组合物、部分或不完 全营养组合物和疾病或病症特定的营养组合物。完全营养组合物（即，含有所有必需的宏 量和微量营养素的那些）可以用作患者营养的唯一来源。患者可以从这样的完全营养组合 物中获得其100%的营养需求。部分或不完全营养组合物不含有所有的必需宏量和微量营 养素，并且不能被用作患者营养的唯一来源。部分或不完全营养组合物可以用作营养补充 剂。ロ服补充营养组合物主要或仅含有所要