用于受控药物递送的固化的油-水凝胶生物材料组合物的制作方法
【专利说明】用于受控药物递送的固化的油-水凝胶生物材料组合物
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2012年6月13日提交的美国临时申请号61/659，301的优先权和利益。上述申请的全部教示通过参考并入本文。
技术领域
[0003]本发明涉及总的来说包含生物材料层和固定或粘附层的涂层和材料，并涉及使用这样的层以影响得到的涂层和材料的物理性质和行为、包括在药物递送方面的物理性质和行为的相关方法。
【背景技术】
[0004]美国公开号2012/0016038提出了通过改变起始材料的构成脂肪酸含量，来改变生物相容的固化油组合物的水解速率的能力。所述申请还证实了可以直接改变所述油组合物的水解速率作为控制治疗剂的递送速率的手段。美国公开号2010/0183697公开了将非交联CMC和壳聚糖水凝胶接合至固化的油材料以用作粘附阻挡层的能力。
[0005]对于操控薄膜、抗粘附层、涂层、凝胶和粘附层的性质的新材料和相关方法，存在着需求。对于具有所需性质并且能够被操控以获得一种或多种所需结果或特征、例如水解速率或粘附性质的涂层材料的新的制备方法，也存在着需求。
[0006]发明概述
[0007]本发明总的来说涉及使用交联脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)网络制备的，可以作为薄膜、抗粘附层、涂层材料或凝胶植入，并且在某些实施方式中可以用于或促进一种或多种治疗剂的递送的材料。本发明还涉及可以被制备成具有外部粘附层例如固定或粘膜粘附层(例如包含羧甲基纤维素或CMC的层)的这样的抗粘附材料、层、薄膜、涂层和凝胶。通过脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)的热诱导的交联，可以通过调节材料的脂肪酸组成来调节或以其他方式操控得到的材料的性质(例如极性、水解速率和/或生物可吸收性)。在某些实施方式中，本文公开的材料(例如薄膜、涂层、凝胶和阻挡层)可用于促进治疗剂以确定的速率向靶组织递送，这是因为从这样的材料的释放主要由材料的生物侵蚀而不是向外扩散引起。例如，这样的材料的水解和酶水解或降解(以及因此体内生物吸收)可以受到初始脂肪酸组成的控制，并且受到调节的水解产生了脂肪酸、甘油和甘油酯的生物相容的(例如非炎性的)分解产物。
[0008]在某些实施方式中，本文中还公开了其他固定或粘膜粘附层(例如羧甲基纤维素或CMC)的添加或包含提供了原位粘附能力，确保构建物持留在施加位点处，并且可以进一步影响药物递送速率。在某些实施方式中，一个或多个所述层(例如生物材料层和/或固定层)包含一种或多种治疗剂，并且能够将这样的治疗剂以确定的释放速率递送到靶组织。在某些实施方式中，所述一种或多种治疗剂可以是疏水的。在其他实施方式中，所述一种或多种治疗剂可以是亲水的。在某些实施方式中，所述一种或多种治疗剂可以包含紫杉醇。
[0009]本文中描述了这样的层的性质之间的关系，以及通过操控所述材料的性质来定制治疗剂从这样的层的释放的方法。例如，在本文中描述的某些实施方式中，可以操控(例如提高或降低)一种或多种治疗剂从所述生物材料和/或固定层释放的速率。例如，在某些实施方式中，生物材料层(例如包含脂肪酸例如ω-3脂肪酸的薄膜)的溶解遵循双阶段释放，其在数学上可以被描述为两个指数衰减方程之和。第一阶段是快速爆发，随后是材料的较慢衰减。这些释放的各种不同阶段可以被定制，以递送活性药物成分(API)或一种或多种治疗剂。
[0010]本文中还公开了通过将一个或多个固定层(例如羧甲基纤维素水凝胶配方)接合至本文中公开的生物材料(例如包含交联脂肪酸的薄膜)，来操控、调节或以其他方式控制一种或多种治疗剂从所述材料的释放速率的手段，其中所述生物材料的组成提供了控制药物经除所述生物材料层外的所述固定层递送的另外手段。例如，通过将生物材料层接合至固定层所制备的这样的材料(即杂化的水凝胶-油组合物)可以被定制成根据从所述基于脂肪酸的材料或基质的释放起源，递送单一治疗剂或具有不同的洗脱速率的多种治疗剂。
[0011]根据本发明，本文中公开了用于医疗器材的涂层材料(例如生物可吸收的涂层材料)，其包含生物材料、固定材料(例如羧甲基纤维素钠)和至少一种治疗剂；其中所述生物材料包括彼此(例如彼此直接)交联的脂肪酸(例如鱼油脂肪酸)；其中所述固定材料被配置在所述生物材料相对于所述医疗器材的外表面上；其中所述涂层材料在患者中实现所述一种或多种治疗剂从所述涂层材料的受控递送；并且其中所述受控递送至少部分地由所述涂层材料中所述生物材料和固定材料的总量和相对量来表征。在某些实施方式中，所述一种或多种治疗剂从所述固定材料的释放速率至少部分地由所述生物材料中脂肪酸的相对量所造成的所述固定材料的质子化程度来控制。
[0012]本文中还公开了调节一种或多种治疗剂从涂层材料的释放速率的方法。这样的方法包括下列步骤:提供生物材料，其中所述生物材料包含彼此交联的脂肪酸；提供固定材料；以及将所述固定材料接合至所述生物材料以形成所述涂层材料；其中所述生物材料和固定材料中的至少一者包含一种或多种治疗剂；并且其中所述一种或多种治疗剂从所述涂层材料的释放速率至少部分地由所述涂层材料中所述生物材料和固定材料的总量和相对量来表征。
[0013]根据本发明，薄膜可以包括:生物材料，其中所述生物材料包含彼此交联的脂肪酸；以及固定材料，其中所述固定材料被配置在所述生物材料相对于所述医疗器材的外表面上；其中所述生物材料和固定材料中的至少一者包含一种或多种治疗剂；其中所述薄膜可以植入到患者中以实现所述一种或多种治疗剂向所述患者的受控递送；并且其中所述受控递送至少部分地由所述薄膜中所述生物材料和固定材料的总量和相对量来表征。根据本发明的某些方面，所述一种或多种治疗剂从所述固定材料的释放速率至少部分地由所述生物材料中脂肪酸的相对量所造成的所述固定材料的质子化程度来控制。
[0014]根据本发明，本文中公开的生物材料可以包含第一治疗剂，并且所述固定材料包含第二治疗剂；其中所述生物材料以第一速率释放所述第一治疗剂，并且所述固定材料以第二速率释放所述第二治疗剂。所述第二速率可能受到所述生物材料的组成的影响。例如，在所述生物材料具有高脂肪酸密度的某些实施方式中，这样的高脂肪酸密度延迟所述第二速率。在所述生物材料具有低脂肪酸密度的其他实施方式中，这样的低脂肪酸密度加速所述第二速率。
[0015]根据本发明，所述一种或多种治疗剂从所述固定材料的释放速率至少部分地由所述生物材料中脂肪酸的相对量所造成的所述固定材料的质子化程度来控制。例如，所述一种或多种治疗剂从所述固定材料的释放速率可以至少部分地由所述生物材料中脂肪酸的相对量所造成的所述固定材料的质子化程度来控制。在某些实施方式中，所述涂层中所述生物材料相对于所述固定材料的更大的总量和相对量，造成所述固定材料的更高的质子化程度，并因此延长所述一种或多种治疗剂从所述固定材料的释放。
[0016]根据本发明，本文中公开的生物材料还包含α-生育酚。类似地，在某些实施方式中，所述生物材料还包含天然存在的油(例如鱼油)。根据本发明，所述脂肪酸是鱼油脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)。例如，所述生物材料可以包含选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)及其组合的一种或多种ω-3脂肪酸。根据本发明，所述生物材料还包含一种或多种脂肪酸的乙基酯(例如ω-3脂肪酸例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)及其组合的乙基酯)。
[0017]本文中还公开了能够在体内将所述涂层固定到组织超过10天的时间长度的固定材料。在所述固定材料包含一种或多种治疗剂的那些实施方式中，这样的一种或多种治疗剂可以从所述固定材料释放超过10天(例如至少约10天、14天、21天、24天、30天、45天、60天、90天或更多天)的时间长度。根据本发明，所述固定材料可以选自羧甲基纤维素(Na-CMC)、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚ΗΕΜΑ、聚N-乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸、羧甲基纤维素(CMC)、壳聚糖及其组合。
[0018]本文中公开的涂层材料可以施加到医疗器材(例如选自