一种复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域，具体的说涉及含厄贝沙坦及氢氯噻嗪晶体化合物的药物组 合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一，是全球范围内的重大公共卫 生问题。目前世界主要国家的高血压控制率并不高，中国卫生部2002年公布的全国营养健 康状况调查则显示中国有近1. 6亿高血压患者，而血压的控制率仅为6. 16%,大量的循证 医学研究已经证实随着血压的升高，心血管事件的危险性会明显增加，因此提高血压的控 制率应受到特别重视，尤其对于发展中国家更应重视。40余年来虽高血压防治取得巨大进 展，但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有 明显下降，反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体 现保护靶器官为防治核心。另一原因，高血压知晓率低，部分地区医疗卫生知识与技能过 时、落后，与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症 的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高，患病人数多，卫生资源投入大，在我国大多 数老年人经济来源不足，高血压病又是一种终身疾病，需要长期规律地服药治疗，更应注重 经济实惠。因此，开发既有效安全又经济节约的降压药物，对于我国高血压病的防治工作将 产生重大意义。
[0003] 高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平，减少心、脑、肾等靶 器官功能损害，同时最大限度减少降压所带来的副作用，以及提高价效比，降低治疗成本， 提高高血压病人服药率及控制率，推广适合国情的用药方案。目前常用的单药降压治疗方 法的血压达标率较低，单药有效率在不同高血压控制人群（老年高血压人群、高危高血压 人群）有明显不同，单药有效率波动于30%~70%。因此JNC27指出，2级高血压患者，即 血压的水平在目标控制值20/10mmHg以上者，开始应采取两种降压药物联合治疗，有利于 血压在相对较短的时期内达到目标值。欧洲高血压指南和2004年中国高血压防治指南都 提出在目前的降压治疗上，积极推荐降压治疗的联合用药。联合用药包括两种方式：处方联 合和固定剂量联合。固定剂量复方降压制剂相比处方联合具有很多优点：①更快、更有效地 达标。②简化治疗方案，提高服药依从性。③由科学研究所证实的较佳的药物种类与剂量 配伍，提高降压疗效和减少不良反应等。
[0004] ARB是一类新型抗高血压药物，被誉为20世纪90年代心血管药物的一个里程碑。 ARB通过与血管紧张素II(AngII)竞争性争夺I型受体亚型（AT1受体），阻断AngII和 ATl的结合，从而起到降压保护靶器官的作用；ARB还可间接激活AT2,导致血管舒张，减轻 心脏负担。与其它降压药相比，ARB不仅在降压方面有显著作用，还可以逆转心脏室壁肥厚 和预防心梗后的心房重构，从而提高心衰病人的生存率。该类药物对糖尿病肾病也具有保 护作用。ARB安全性高、耐受性好，适用于轻、中度高血压，合并2型糖尿病肾病、蛋白尿、左 室肥厚的患者，代表药物为厄贝沙坦、氯沙坦等。
[0005] 利尿剂也是一类常用的抗高血压药物，它通过排钠利尿，减少体内循环中钠和水 的含量，使血容量下降而降低血压。利尿剂常用于治疗轻、中度高血压，特别适用于老年 人、合并心力衰竭的高血压病患者，代表药物为氢氯噻嗪等。
[0006] ARB的代表药厄贝沙坦与利尿剂的代表药氢氯噻嗪的联合应用有很强的理论依据 支持。
[0007]厄贝沙坦
[0008]英文名为：Irbesartan;
[0009] 化学名为：2_ 丁基-3-[4-[2-(lH-四唑-5-基）苯基]苄基]-1,3-二氮杂 螺-[4, 4]壬-1-烯-4-酮；
[0010] 理化性质：白色或类白色结晶性粉末，无臭，微有引湿性；在甲醇中易溶，在水中 略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在三氯甲烷中几乎不溶；
[0011] 化学式=C25H28N6O;
[0012] 分子量：428. 54g/mol;
[0013] 化学结构：
【主权项】
1. 一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物为具有1个结 晶水的氢氯噻嗪晶体化合物与厄贝沙坦加入药学上可接受的辅料制成的口服制剂，所述的 口服制剂为片剂或胶囊剂；所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Κα射线测量得到的X-射 线粉末衍射在2Θ 为 11.4°、13.9。、14.4。、17.9。、20.8。、21.2。、24.1。、24.8。、 25. 0°、26. 2°、28. 0°、38. 0°显示有特征峰，其结构式如式I所示：
2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用 如下制备方法而成： 1) 先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中； 2) 在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂，混合溶 剂滴加完后，继续保温搅拌， 3) 降温，保温搅拌，得到晶体： 4) 静置、养晶，过滤，滤饼用三氯甲烷洗涤，真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶 液温度为50-55°C ;所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min，三氯甲烷与无水乙醇的体积 比为1:1-1. 75,流加速度为l-10ml/min，搅拌时间为10-30min ;所述步骤3中的温度将至 28-32°C ;搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物制备1000制剂 单位量，由下列配比重量组成：
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的组合物为片剂 或者胶囊剂，其制备方法包括如下步骤： 1) 将厄贝沙坦、氢氯噻嗪晶体化合物分别粉碎过100目筛，微晶纤维素（PH102)、预胶 化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和十二烷基硫酸钠等分别过100目筛备用。 2) 根据处方量经双人核对计算投料量分别称取上述原辅料，置于混合机中混合5min， 使其混合均匀； 3) 用30%乙醇水溶液制软材，以30目尼龙网制粒，制得的颗粒应少细粉，整齐无长 条； 4) 在50°C ±5°C的温度采用沸腾干燥器进行干燥，控制水分在3%-5% ; 5) 整粒后，加入润滑剂硬脂酸镁混匀，压片或装囊，即得复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组 合物。
【专利摘要】本发明公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及制备方法，所属的药物组合物为氢氯噻嗪晶体与厄贝沙坦加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或者胶囊剂。所述的组合物包括厄贝沙坦，氢氯噻嗪晶体，微晶纤维素(pH102)、预胶化淀粉、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁，制成1000片/粒。该药物组合物处方质量稳定可靠，具有较好的溶出趋势，采用该制剂工艺制得的复方厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物质量稳定，易于产业化实施。
【IPC分类】A61K31-549, A61K31-4184, A61P9-12
【公开号】CN104644642
【申请号】CN201510089006
【发明人】张旻
【申请人】张旻
【公开日】2015年5月27日
【申请日】2015年2月27日