阿片样物质制剂的制作方法
【专利说明】阿片样物质制剂
[0001] 本发明涉及用于原位产生控释阿片样物质组合物的制剂前体（预制剂）。特别地， 本发明涉及包含至少一种阿片样物质生物活性剂尤其是丁丙诺啡的持续释放组合物和相 应的前体制剂。
[0002] 许多生物活性剂包括药品、营养物、维生素等都具有"功能窗"。也就是说，当这些 生物活性剂的浓度超过一定范围时可以观测到其具有生物学活性。当在身体适当部分中的 浓度（例如，局部地或血清浓度所指示的）落到一定水平以下时，这些生物活性剂就不会产 生有益的效果。类似地，通常会有一个上限浓度，当高于该浓度时，浓度再增加也不会产生 进一步的益处。在一些情况下，增加浓度至特定水平之上会导致不希望的或甚至危险的效 应。
[0003] -些生物活性剂具有较长的生物半衰期和/或较宽的功能窗，因此可偶尔施用而 能在较长的时间里（例如6小时到数天）维持功能性生物浓度。在其它情况下，清除率较高 和/或功能窗较窄，因此为了在该功能窗内维持生物浓度就需要较小量的定期的（或甚至 连续的）剂量。当期望或需要进行非口服途径施用（例如肠胃外施用）时，达到上述要求 是特别困难的。此外，在一些情况下，例如在植入物（例如关节置换或口腔植入体）的装配 中，对于重复施用来说，期望作用的位置可能无法保持一直是易于接近的。同样地，患者顺 应性可能限制可以进行如何定期地和/或如何频繁地施用。在这种情况下，单次施用必须 使活性剂在延长的时间段里且在一些情况下在需要活性的整个时间段里保持在治疗水平。
[0004] 在阿片样物质活性剂的情况下，情形可能是复杂的。由于依赖的风险，被施用于疼 痛减轻的阿片样物质仅给予需要的程度，但有效的疼痛管理常常需要稳定施用的至少背景 水平。此外，由于转换成非法使用的风险，供应阿片样物质的管理负担是相对高的。提供长 效阿片样物质施用以用于疼痛减轻持续若干天将不可避免地是必需的的情形（例如，术后 疼痛减轻、癌症疼痛的减轻和/或慢性疼痛例如慢性背痛的减轻）的设施可以因此改进患 者的体验且减少对卫生保健医生的负担。
[0005] 向患有任何形式的阿片样物质依赖的人施用阿片样物质的情形是甚至更复杂的。 阿片样物质将常常是开药方的以避免或减轻患有阿片样物质依赖的那些人中戒除的症状， 但这些受试者可能具有使得由卫生保健医生每天给药成为困难的生活方式。因此，关于该 方案，患者顺应性可能是问题。一些医药品可以被供应至患者用于自己施用，但转换成非法 使用的风险使得阿片样物质并不通常以该方式被供应。每天产品中提供有作用的血浆浓度 所需的剂量是相对高的，且这使得转换风险更高。
[0006] 已经使用和提出了各种方法来用于生物活性剂的缓释。这些方法包括缓释口服组 合物例如包衣片，设计成逐渐吸收的制剂例如透皮贴剂，以及缓释植入物，例如植入到皮肤 下的"条状物（stick)"。
[0007] -种已经提出的逐渐释放生物活性剂的方法称作"贮库（cbpot) "注射。在该方法 中，将生物活性剂和载体配制在一起，以在数小时或数天里提供活性剂的逐渐释放。这些方 法通常基于逐渐分散在身体中的降解基质来释放活性剂。
[0008] 通过简单注射可施用的控释产品，尤其是以可即时制备形式的控释产品，提供许 多潜在的优点，特别地在治疗和管理阿片样物质依赖中。这样的产品可以在卫生保健工作 者的控制下被施用以最小化转换的风险，但仅对该工作者的时间造成最小负担，这是因为 施用是不频繁的（例如，每月一次）。即时使用产品还不需要超长时间制备。
[0009] 已确定的最常用的贮库注射法是应用聚合物贮库体系。其典型地是生物可降解的 聚合物例如聚（乳酸）（PLA)和/或聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA)，其形式可以是在有机 溶剂中的溶液、与引发剂混合的预聚物、包封的聚合物颗粒或聚合物微球。该聚合物或聚合 物颗粒包埋有活性剂，并且通过缓慢扩散和/或当基质被吸收时，其逐渐降解释放出活性 剂。这些体系的例子包括在US 4938763、US 5480656和US 6113943中描述的那些，其可以 导致在至多数月的时间里递送活性剂。
[0010] 一种作为替代方案的更确定的基于聚合物的贮库体系在US 5807573中提出。这 提出了二酰基甘油、磷脂和任选地水、甘油、乙二醇或丙二醇的基于脂质的系统以提供反胶 束"L 2 "相或立方形液晶相的施用系统。因为该贮库系统由生理学上充分耐受的二酰基甘油 和磷脂形成且不产生聚合物系统的乳酸或乙醇酸降解产物，所以该系统在注射部位产生炎 症的倾向较少。然而，液晶相具有高的粘度且对于应用的便利来说L 2相也可能是太粘的。 US 5807573的作者也没有提供制剂的释放曲线的任何体内评估，且因此不确定是否提供了 "突发"曲线。
[0011] 使用非层状相结构（例如液晶相）来递送生物活性剂现在是相对充分确立的。当 两亲化合物暴露于溶剂时这样的结构形成，因为两亲分子具有极性和非极性基团两者，它 们聚簇形成极性和非极性区域。这些区域可以有效地溶解极性和非极性化合物两者。此外， 由两亲分子在极性和/或非极性溶剂中形成的许多结构具有极性/非极性边界的相当大的 区域，在此处其他两亲化合物可以被吸附和稳定。两亲分子还可以被配制为保护活性剂在 至少一些程度上免于包括酶的侵蚀性生物学环境，且由此提供对活性剂稳定性和释放的有 利的控制。
[0012] 在两亲分子/水、两亲分子/油和两亲分子/油/水相图中非层状区的形成是一 种众所周知的现象。这些相包括液晶相例如立方形P、立方形D、立方形G和六角形相，后者 在分子水平是流体但是显示出了显著的长程的有序性，和1^相，它包含双层多重互联的双 连续网络，该双层网络是非层状的，但缺乏液晶相的长程的有序性。根据两亲分子片的它们 的曲率，这些相可描述成是正常的（平均曲率朝向非极性区）或反向的（平均曲率朝向极 性区）。
[0013] 非层状液晶相和L3相是热力学上稳定的体系。也就是说，它们不是简单地会分离 和/或重新形成层、层状相或类似物的亚稳态，而是液体/溶剂混合物的热力学稳定形式。
[0014] 尽管已知的脂质贮库制剂的效力是高的，但存在其中这些的性能小于理想的某些 方面。其中贮库制剂可以常常被改进的一个方面是注射体积。因为施用仅是偶然的，必需 被施用的活性剂的绝对量是比较高的，但控释媒介物（例如，聚合物或脂质贮库制剂）还必 须被包含在注射体积内。更少的注射体积提供更快的和更舒适的施用并改进患者顺应性。 然而，剂量通常受活性剂可以被结合入贮库前体混合物中的水平限制。因此，提供其中更大 水平的阿片样物质活性物例如丁丙诺啡可以被包含同时维持控释性质的前体制剂将是相 当大的优点。
[0015] 如上所述，具有特定的实用性作为贮库或缓释制剂的活性剂种类是阿片样物质。 如本文使用的术语"阿片样物质"包括天然存在的、半合成的和完全合成的化合物种类，它 们对至少一种阿片样物质受体示出激动和/或拮抗性质。阿片样物质具有非常高的医疗价 值，是高度有效的镇痛药。它们通常用于在严重损伤和/或医疗程序之后的疼痛减轻，且对 于该用途，其可以具有在许多天或星期内提供持续剂量的水平或逐渐变小的浓度活性剂以 与愈合和恢复曲线一致的价值。
[0016] 不幸地，对阿片样物质的耐受性和生理依赖可以发展且可以导致行为成瘾，尤其 当快速作用的阿片样物质被使用和/或药品被滥用时。此外，阿片样物质的滥用是普通的， 这是因为可以由它们的突然施用而引起的欣快效应。其中当已经发展依赖时戒除阿片样 物质可能是不愉快的，尤其是戒除通常被滥用的快速作用的阿片样物质，例如二乙酰吗啡 (海洛因）或芬太尼。用于帮助使成瘾者恢复的一种方法因此是将他们从快速作用的阿片 样物质转成可以较不频繁地摄取而不会引起戒除症状的较慢作用的药品。然后，患者可以 被提供有维持水平的较慢作用的阿片样物质或通过逐渐减少的剂量方案而逐渐地由此戒 除。
[0017] 用作该较慢作用的"阿片样物质替换物"药品的典型候选物是美沙酮和丁丙诺 啡，且研究已经表明这些可