治疗丙型肝炎的方法
【专利说明】治疗丙型肝炎的方法 发明领域
[0001] 本发明涉及泛基因型HCV抑制剂及使用所述抑制剂治疗HCV感染的方法。
[0002] 发明背景 丙型肝炎病毒（HCV)是属于黄病毒科中的肝炎病毒属的RNA病毒。有包膜的HCV病 毒粒子含有在单个、不间断的开放读码框中编码所有已知病毒特异性蛋白质的正链RNA基 因组。所述开放读码框包含大约9500个核苷酸，并且编码约3000个氨基酸的单个大的多 蛋白。所述多蛋白包含核心蛋白，包膜蛋白El和E2,膜结合蛋白p7,以及非结构蛋白NS2、 NS3、NS4A、NS4B、NS5A 和 NS5B。
[0003] HCV感染与渐进性肝脏病理学（包括肝硬化和肝细胞癌）相关。慢性丙型肝炎可 以用聚乙二醇干扰素 -a (peginterferon-alpha)与利巴韦林组合进行治疗。在功效和耐 受性方面仍有实质上的限制，因为许多使用者遭受到副作用，并且从体内的病毒清除通常 是不充分的。因此，存在治疗HCV感染的新药的需要。
[0004] 发明概述 惊讶地发现{(2S) -I-[ (2S) _2_ {5_ [ (2R, 5R) -1-[3, 5_ 二氣 _4_ (4_ 苯基哌啶-1-基）苯 基]-5- {2- [ (2S) -I- {(2S) -2-[(甲氧羰基）氨基]-3-甲基丁酰}吡咯烷-2-基]-IH-苯 并咪唑-5-基}吡咯烷-2-基]-IH-苯并咪唑-2-基}吡咯烷-1-基]-3-甲基-1-氧代 丁 _2_基}氨基甲酸甲酯（下文"化合物1"）及其药学可接受的盐是泛基因型HCV抑制剂。 这些化合物有效抑制广泛多样的HCV基因型和变体，例如HCV基因型1、2、3、4、5和6。
[0005] 相应地，本发明的第一个方面特征在于用于治疗HCV的方法。该方法包括给HCV患 者施用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，与患者具有的一种或多种特定HCV基因型 无关。因此，所述患者优选在治疗前不进行基因分型，并且可以起始治疗而无需就特定HCV 基因型对所述患者进行预筛选。
[0006] 在本发明的这个方面的一个实施方案中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型4,例如基因型4a。在本发 明的这个方面的又另一个实施方案中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在本发明的 这个方面的仍又另一个实施方案中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0007] 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂 组合或共施用。所述另一种抗HCV试剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶 抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点（IRES) 抑制剂。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所 述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4,例如基因型 4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所 述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0008] 在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制 剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型 2a或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述 患者感染基因型4,例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型 5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0009] 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂 组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一个实 例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4,例 如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一个实 例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0010] 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV聚合酶抑制剂 组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一个实 例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4,例 如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一个实 例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0011] 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制剂 和HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在另一个实例中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述患 者感染基因型4,例如基因型4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型 5a。在仍又另一个实例中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0012] 在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选 持续小于24周，并且不包括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施 用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白 酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1 或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述 患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述 治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂 和HCV聚合酶抑制剂的组合。
[0013] 在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗优选 持续不超过12周（例如治疗持续8、9、10、11或12周；优选地，治疗持续12周），并且不包 括给所述患者施用干扰素。此类治疗可以例如包含给所述患者施用化合物1或其药学可接 受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂或HCV聚合酶抑制剂或HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑 制剂的组合。例如，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同 HCV蛋白酶抑制剂。对于另一个实例，所述治疗可以包含给所述患者施用化合物1或其药学 可接受的盐，连同HCV聚合酶抑制剂。对于又另一个实例，所述治疗可以例如包含给所述患 者施用化合物1或其药学可接受的盐，连同HCV蛋白酶抑制剂和HCV聚合酶抑制剂的组合。
[0014] 在本发明的这个方面，以及下文所述的每一个实施方案和实例中，所述治疗可以 包括或不包括给所述患者施用利巴韦林；例如，所述治疗可以包括给所述患者施用利巴韦 林。
[0015] 在第二个方面，本发明的特征在于治疗HCV的方法。所述方法包括给HCV患者施 用有效量的化合物1或其药学可接受的盐，其中所述患者感染HCV基因型2、3、4、5或6。
[0016] 在本发明的这个方面的一个实施方案中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a 或2b。在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型3,例如基因型3a。 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，所述患者感染基因型4,例如基因型4a。在本发 明的这个方面的又另一个实施方案中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在本发明的 这个方面的仍又另一个实施方案中，所述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0017] 在本发明的这个方面的另一个实施方案中，化合物1或其盐与另一种抗HCV试剂 组合或共施用。所述另一种抗HCV试剂的非限制性实例包括HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶 抑制剂、其他HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素抑制剂或内部核糖体进入位点（IRES) 抑制剂。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型2a或2b。在另一个实例中，所 述患者感染基因型3,例如基因型3a。在另一个实例中，所述患者感染基因型4,例如基因型 4a。在又另一个实例中，所述患者感染基因型5,例如基因型5a。在仍又另一个实例中，所 述患者感染基因型6,例如基因型6a。
[0018] 在本发明的这个方面的又另一个实施方案中，化合物1或其盐与HCV蛋白酶抑制 剂或HCV聚合酶抑制剂组合或共施用。在一个实例中，所述患者感染基因型2,例如基因型 2a或2b