用于眼部疾病和病症的组合物和治疗的制作方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及用于治疗眼部疾病和病症的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包含孕酮的组合物以及治疗眼表疾病和病症的方法，所述方法包括表面施加所述组合物。【
背景技术：
】[0002]泪液保护眼睛免受多种外部刺激。据估计，超过30%的人患有一些类型的眼表疾病或病症，许多被分类为患有干眼综合征（dryeyesyndrome,DES)或干燥性角膜结膜炎（keratoconjunctivitissicca,KCS)。DES是指这样的眼部痛苦，其特征在于眼部的干燥感，经常伴有沙粒感（grittiness)、流泪、灼热、视力模糊或异物感。如果不进行治疗，则干眼症可导致更严重的问题，例如慢性干眼综合征、眼表炎症和上皮细胞损伤，或者甚至失明。通常接受的是，干眼由眼睛表面泪液的质或量的异常（如眼泪失衡）造成，其可导致适当润滑丧失和不适。这些异常的原因可以是潜在的医学病症，例如舍格伦综合征(SjSgrei^Ssyndrome)、维生素缺乏症如维生素A、类风湿性关节炎、狼疮、眼部红斑狼疮(ocularrosacea)或者其他非特异性自身免疫病或炎性疾病。另一些原因包括眼部的细菌感染、屈光手术后破坏、变态反应、佩戴隐形眼镜、眼睑或眨眼解剖结构异常、神经损伤以及某些药物的副作用。[0003]泪液膜由三个层组成：外脂质层、中间水层和内粘液层。脂质层由内衬于眼睑内边缘的超过20个睑板腺流出的油状物组成。脂质层与空气相接触并起抑制泪液蒸发的作用。中间层是水层并且由位于眼眶内眼球的上外部分上方的泪腺产生。水层包含离子和大分子如蛋白质。粘液层在水层与眼上皮细胞之间并且由位于结膜下空间中的杯状细胞形成。粘膜层的主要功能是帮助稳定泪液膜。[0004]水性泪液由泪腺和结膜产生，并且停留在眼睛中的那些可蒸发或通过泪小管流入鼻中。泪液产生降低或泪液消除提高经常会导致干眼症。此外，脂质层和粘液层在水性泪液的动力学中发挥重要作用。例如，脂质层的不完整性可使泪液蒸发速率提高，并且粘液产生不足可使泪液膜不稳定并导致泪液膜破坏。[0005]干眼综合征具有多个原因，通常与泪液膜的一个或更多个层缺陷有关。除了上述的潜在疾病之外，留体激素水平的变化也参与造成干眼综合征。例如，在绝经女性中干眼症与雌激素、孕酮和睾酮水平下降相关。此外，正在进行对例如激素依赖性前列腺癌之病症的抗雄激素治疗的男性经常患有干眼症（Krenzer等，（2000)JClinEndocrin&Metab，85(12):4874-82)。对人和啮齿动物二者的眼部腺体组织进行的多个研究表明多个眼组织(包括泪腺、泪腺腺泡上皮细胞和睑板腺）中存在雌激素、孕酮和雄激素受体mRNA和蛋白质。如美国专利No.6,659,985及美国专利申请公开2008/0132475和2010/0016264所述，包括将睾酮、雌激素和/或孕酮直接施加于眼部或者靠近眼部的表面治疗已在改善干眼症症状方面显示出一些效力。然而，在眼睛中或眼睛附近表面施用这些组合物可造成眼睛中进一步的刺激、灼热或刺痛，并且这些治疗方法中使用的激素浓度足够高，以使全身激素暴露可能成为问题。[0006]水性泪液缺乏症（aqueousteardeficiency,ATD)是干眼症最常见的原因并且是因为泪腺的泪液产生不足。泪腺的水性分泌一般受三叉神经的V1神经的眼部分支控制。该神经纤维网络因反射性应答（如外来物进入眼睛）和情绪应答二者而直接和间接地控制泪腺中的泪液形成。在结构上，这些神经纤维邻近皮肤表面，例如，在前额、颞部和眉毛正下方区域中。[0007]发明概述[0008]本发明人出乎意料地发现，以低剂量表面施加于眼睑部分外侧的面部区域的孕酮改善眼表疾病或病症（包括干眼症）的症状。[0009]在一个方面中，本发明提供了一种用于在患者中治疗眼表疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者表面施用包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述组合物施加于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域。[0010]在另一个方面中，本发明提供了用于表面施用的药物组合物，其包含治疗有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂，其中所述组合物适于施加于患者眼睑部外侧的面部区域。[0011]发明详述[0012]本发明提供了用于治疗眼表疾病或病症的方法以及包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用载体或赋形剂的表面药物组合物。虽然存在多种包含孕酮的表面组合物，但是仍高度期望具有有利性质的组合物，所述有利性质例如增强的孕酮向皮肤中的渗透、受限的孕酮全身性暴露、以及良好的稳定性和/或提高的患者接受度。因此，本发明的一般目的是提供具有这些期望性质的组合物，并且这些目的通过提供如本文中所限定的组合物来实现。[0013]除天然孕酮之外，已开发了许多模拟孕酮的合成激素。本文所使用的术语"孕激素"是指天然或合成的孕酮，模拟孕酮的合成激素如黄体酮、醋酸甲羟孕酮（甲羟松）、炔诺酮（norethindrone或norethisterone)、醋酸块诺酮、醋酸甲地孕酮、17_a_己酸轻孕酮或炔诺孕酮，或者其衍生物或前药。在本发明的某些实施方案中，优选天然孕酮。在本发明的另一些实施方案中，优选模拟孕酮的合成激素。天然孕酮可来自多种来源并且呈现多种形成。天然孕酮的商业来源包括大豆、野山药（wildyam)和其他基于植物的来源。美国药典认为天然孕酮有三种形式，即USP微粒化孕酮（progesteroneUSPmicronized)、USP可润湿性微晶孕酮（progesteroneUSPwettablemicrocrystalline)和USP研磨孕酮（progesteroneUSPmilled)。在一个实施方案中，孕酮来自野山药。在另一个实施方案中，孕酮是可润湿性微晶。在一个优选实施方案中，孕酮是来自野山药的USP可润湿性晶体孕酮。[0014]本发明的组合物包含一种或更多种适用于表面药物制剂的可药用载体或赋形剂。这样的赋形剂可有助于处理孕酮或将其递送至施加部位，并且合适的制剂可取决于期望的施加过程。以下提供了非限制性的示例性制剂。[0015]可用于本发明的表面制剂可制备成多种产品类型或形式。其包括液体、洗剂、乳膏、凝胶、棒状物、喷雾剂、软膏剂、糊剂、摩丝、化妆品和膜。这些产品类型可包括一种或更多种载体系统，例如溶液、乳液、混悬液、凝胶、固体，或者甚至是脂质体或其他微球。用于配制表面产品类型的技术是本领域中公知的。可对所选制剂进行选择以增强孕酮的递送并提供其他期望的特征如润肤作用（emollience)或颜色。可用于本发明的另一些制剂可设计为经皮装置（贴剂）。[0016]经皮贴剂可以是任何合适的贴剂结构，包括单层或多层粘合剂包药型(drug-in-adhesive)贴剂、基质贴剂、C库贴剂或蒸汽贴剂。这些贴剂结构的构建是本领域中公知的，并且包括通常包含治疗有效组分或药物、一种或更多种粘合剂、一种或更多种膜、衬背以及通常在使用前移除的保护衬里的贴剂。在本发明的一种方法中，可将经皮贴剂放置于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域的皮肤表面上。该贴剂可每天施加，或者以更长间隔如每两天一次、每周一次或每月一次施加。[0017]洗剂是施加于皮肤表面并且倾向于是液体或半液体的制剂。洗剂可用水性基质或油性基质配制并且一般还包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、防腐剂或着色剂。[0018]含孕酮乳膏的粘性通常比洗液大并且可以是半固体乳剂，如水包油或油包水型。乳膏基质一般包含一种或更多种油、乳化剂和水性组分。许多油都适合于乳膏制剂并且可包括动物油或植物油、蜡和脂肪酸或醇、其酰胺和酯。水性组分除水之外还可包含诸如醇、多元醇、湿润剂、增粘剂和防腐剂的组分。乳化剂通常包括非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。[0019]凝胶制剂也可适用于本发明。凝胶一般是粘性的半固体系统，其包含相对均匀地分散在载体液体中的一种或更多种类型的大分子。这样的载体液体可以是水性的，但是也可包含溶剂或潜溶剂或者其他可药用赋形剂。[0020]适用于本发明的软膏剂是均匀的粘性半固体制剂，最常见的是具有高粘度的多脂稠油（油80%-水20%)。软膏剂一般被用作润肤剂或者用于将活性成分施加于期望一定阻塞程度的皮肤。软膏剂的基质可以是矿脂（petrolatum)，石蜡，微晶蜡，地蜡(ceresine)，吸收基质如羊毛脂或蜂錯，水溶性基质，乳化錯，西曲溴铵（cetrimide)，或者植物油如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油或花生油。[0021]在约25°C的环境室温下为固体棒或软固体的制剂可适用于本发明。棒形式是固体形式的一个实例，并且软固体是实际上可以是或可以不是固体的增稠形式。棒形式与软固体的不同可在于，在棒中，所配制产品可在包装外长时间保持其形状，产品不显著丧失其形状（允许因蒸发产生的一些收缩）。可使用对胶凝剂或增稠剂的量进行调整以形成软固体或棒。[0022]软固体可适当地包装在具有棒外观但是通过包装上表面的开口（例如，狭缝或孔）分配的容器中。软固体产品也被称为软棒或"smooth-on"，并且在下文中统称为"软固体"。参照美国专利No.5,102,656、美国专利NO.5,069,897和美国专利No.4,937,069,并且这些专利通过引用以其教导软固体的程度引入本文。[0023]本发明的多种制剂可包含可药用赋形剂以改变或增强组合物的性质，如粘度、气味、质地、PH和着色，或者可增强活性成分的性质，如天然孕酮的溶解度或吸收。[0024]可用于本发明的药物赋形剂包括粘度增强剂，例如纤维素或基于聚乙烯的聚合物，包括羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、透明质酸、卡波姆、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。其他可用的赋形剂可包括质地增强组分和溶剂或潜溶剂，如甘油、丙二醇和其他醇如异丙醇或乙醇。[0025]本发明的组合物还当前第1页1 2