一种匹多莫德吸入粉雾剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物化学技术领域，特别涉及一种匹多莫德吸入粉雾剂及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 匹多莫德的活性成分为（R)-3-[⑶-(5-氧-2-吡咯烷基）羧基1 -四氢噻 唑-4-羧酸。分子式为：C9H12N204S :分子量为：224. 26。
[0003] 匹多莫德为免疫调节剂，适用于反复发作的上下呼吸道感染（咽炎、气管炎、支气 管炎、扁桃体炎）、反复发作的感染（鼻炎、鼻窦炎、耳炎）、泌尿系感染及妇科感染。可减少 急性发作的次数，缩短病程，减轻发作的程度，还可作为急性感染时抗生素的辅助治疗。
[0004] 匹多莫德是一种合成的胸腺二肽结构的新型生物反应调节剂，在动物和人中都有 免疫刺激活性，既能促进非特异性免疫反应又促进特异性免疫反应。匹多莫德可促进巨噬 细胞及中性粒细胞的吞噬活性，提高其趋化性；激活自然杀伤细胞；促进有丝分裂原引起 的淋巴细胞增殖，使免疫功能低下时降低的辅助性T细胞（CD4+)与抑制性T细胞（CD8+) 的比值升高恢复正常；通过刺激白介素-2和y-干扰素促进细胞免疫反应。动物试验及临 床试验均表明匹多莫德尽管无直接的抗菌及抗病毒活性，但通过对肌体的免疫功能的促进 可发挥显著的治疗细菌（肺炎双球菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌等）及病毒（流感病 毒、单纯疱瘆病毒、鼠脑心肌炎病毒及门果病毒等）感染的疗效。
[0005] 目前国内外上市的匹多莫德制剂主要有：颗粒剂、片剂、口服液、胶囊剂和分散片 等口服制剂。口服制剂虽然有较好的服药依从性，但是，绝对生物利用度较低。口服制剂绝 对生物利用度低的可能原因是，胃肠道消化酶的破坏和药物在肠道的存在形式。
[0006] 因此，提供一种给药便捷、生物利用度高的匹多莫德吸入粉雾剂具有重要的现实 意义。
【发明内容】
[0007] 有鉴于此，本发明提供一种制备工艺新颖、简单且具有良好稳定性的匹多莫德吸 入粉雾剂；该剂型以微粉形式经口腔用肺吸入，避免了肠道降解作用，上皮屏障较薄及膜通 透性高，生物利用度高，药效显著提高，使用方便。
[0008] 为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
[0009] 本发明公开了一种匹多莫德吸入粉雾剂，包括匹多莫德超微粉和药学上可接受的 辅料，所述匹多莫德超微粉的平均粒径为1 y m~5 y m ;最大粒径不超过10 y m。
[0010] 在本发明的一些实施方案中，匹多莫德吸入粉雾剂中所述辅料包括载体和附加 剂；
[0011] 所述载体包括糖类、氨基酸和多元醇中的一种或两者以上的混合物；
[0012] 所述附加剂包括表面活性剂、润滑剂、抗静电剂中的一种或两者以上的混合物。
[0013] 在本发明的一些实施方案中，匹多莫德吸入粉雾剂中所述载体为乳糖。
[0014] 在本发明的一些实施方案中，匹多莫德吸入粉雾剂中所述辅料为乳糖微粉，所述 乳糖微粉的平均粒径为60 y m~80 y m，所述乳糖微粉的最大粒径不超过120 y m。避免辅 料太细，可使匹多莫德与辅料在呼吸道中易于分离。
[0015] 在本发明的一些实施方案中，匹多莫德吸入粉雾剂中所述匹多莫德与所述辅料的 质量比为（200~400) : (50~200)。
[0016] 优选的，匹多莫德吸入粉雾剂中所述匹多莫德与所述辅料的质量比为200:200、 200:150、300:100、300:150、400:50 或 400:100。
[0017] 在本发明的一些实施方案中，匹多莫德吸入粉雾剂中所述匹多莫德吸入粉雾剂中 所述匹多莫德的含量为（200~400)mgA350~500)mg。
[0018] 本发明还提供了匹多莫德吸入粉雾剂的制备方法，包括如下步骤：
[0019] 步骤1 :取所述匹多莫德经超微粉碎，获得所述匹多莫德超微粉；
[0020] 步骤2 :取所述辅料粉碎；
[0021] 步骤3 :取所述匹多莫德超微粉与步骤2制备获得的辅料粉碎后的微粉，混匀，用 胶囊分装。
[0022] 在本发明的一些实施方案中，本发明所述的一种匹多莫德吸入粉雾剂的制备方 法，包括以下步骤：
[0023] 步骤1 :将匹多莫德研细，用超微粉碎机进行超微粉碎，得到超微粉：
[0024] 步骤2 :将辅料中的组分用高速研磨粉碎机，高速研磨粉碎，得到微粉；
[0025] 步骤3 :将处方量的匹多莫德超微粉与辅料微粉混匀，填充胶囊。
[0026] 在本发明的一些实施方案中，步骤1中，得到的匹多莫德超微粉的平均粒径为 1 u m ~ 5 u m。
[0027] 在本发明的一些实施方案中，步骤2中，所述辅料的微粉平均粒径为60 ym~ 80 u m〇
[0028] 本发明所述的匹多莫德吸入粉雾剂药用载体为乳糖，化学名：a _乳糖一水合 物，分子式为C12H24012，分子量为360. 31。乳糖（a -乳糖一水合物）微粉化后的平均粒径 60 y m~80 y m，最大粒径不超过120 y m。
[0029] 在本发明的一些实施方案中，步骤3中，将所得匹多莫德超微粉与辅料微粉混匀， 用适宜型号的胶囊进行分装。
[0030] 通过该方法制成的匹多莫德吸入粉雾剂能够有效提高粉碎后的匹多莫德和辅料 粒径的均匀性，提高二者混合的均匀程度。
[0031] 本发明所述的匹多莫德的微粉化方法可以采用高速研磨法，流化床超音速气流粉 碎法、球磨法、流能磨法、溶剂法等，优选高速研磨法。
[0032] 本发明所述的匹多莫德吸入粉雾剂，干粉可以填充0号、1号胶囊。作为优选，每粒 胶囊含活性成分匹多莫德200mg、300mg、400mg，含乳糖50mg~200mg，经专用吸入装置经口 腔吸入经肺部给药。
[0033] 在本发明的一些实施案例中，本发明提供的匹多莫德吸入粉雾剂的使用方法：使 用本发明所提供的匹多莫德吸入粉雾剂时，将分装好的胶囊装入胶囊型粉雾剂吸入装置 内，患者使用胶囊型粉雾剂吸入装置上设置的吸嘴直接吸入粉雾剂，粉雾剂能够被直接吸 入肺部起效。
[0034] 本发明公开了一种匹多莫德吸入粉雾剂，包括匹多莫德超微粉和药学上可接受的 辅料，所述匹多莫德超微粉的平均粒径为1 y m~5 y m ;最大粒径不超过10 y m。本发明提 供的匹多莫德吸入粉雾剂，能够使匹多莫德超微粉很好的吸附在载体表面，用药时经气流 吸入，从粒径较大的载体表面脱附，进入肺部，有更好的沉积率，而较大粒径的载体微粉则 被截留在口喉部，避免了吸入肺部产生不良反应。本发明提供了一种匹多莫德前所未有的 剂型和肺部给药方式，本发明提供的匹多莫德吸入粉雾剂的药物以微粉形式主动吸入，直 接将药物运至肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便，价格亦较为低廉，药物的稳 定性也较好。匹多莫德吸入粉雾剂经肺部吸入给药具有吸收表面积大，吸收部位血流丰富， 可避免肝脏的首过效应，酶活性较低，上皮屏障较薄及膜通透性高等优点。使用方便，消除 了患者的针剂给药疼痛感，提高了患者的依从性；对病毒性上呼吸道感染的治疗具有药物 吸收迅速、稳定性好、生物利用度高等特点；同时，本发明产品还具有不易受潮等优点。本 发明提供的含有粉雾剂的胶囊可以采用公知的粉雾剂胶囊吸入器进行吸入。生物利用度较 高，药效显著提高。
[0035] 本发明提供的匹多莫德吸入粉雾剂的药物以微粉形式主动吸入，直接将药物运至 肺部起效，减少药物的全身毒副作用，使用方便，价格低廉，药物的稳定性也较好。匹多莫德 吸入粉雾剂肺部吸入给药具有以下优点：
[0036] ①无胃肠道降解作用；
[0037] ②无肝脏首过效应；
[0038] ③药物吸收迅速，给药后起效快；
[0039] ④药物尤其适用于呼吸道直接吸入或喷入给药；
[0040] ⑤药物吸收后直接进入体循环，达到全身治疗的目的；
[0041] ⑥患者顺应性好，特别适用于原需进行长期注射治疗的病人；
[0042] ⑦起局部作用的药物，给药剂量明显降低，毒