制备醇乙氧基化物的方法及产品的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明申请（发明名称：制备醇乙氧基化物的方法及产品，申请日： 2010年6月10日；【申请号】201010196908. 6)的分案申请。
技术领域
[0002] 本发明涉及制备醇乙氧基化物（alcohol ethoxylate，AE)的方法，根据本发明方 法获得的醇乙氧基化物、包含该醇乙氧基化物的药物组合物以及它们的用途。
【背景技术】
[0003] 醇乙氧基化物是用于一类硬化疗法的广泛使用的药剂。醇乙氧基化物属于烷 基多二醇醚，通常可由醇与环氧乙烷的反应来制备。该反应通常产生具有不同的氧乙烯 (ethylene oxide, E0)单元数的乙氧基化物的混合物，而不会得到纯的醇乙氧基化物。
[0004] 但是，在现有技术已知的制备醇乙氧基化物的方法中，通常使月桂醇与环氧乙烷 反应，该方法一般产生大量的副产物，并且这些副产物杂质难于从产物中去除。这些产物中 醇乙氧基化物的含量一般为约95wt %，且某些不期望的杂质含量较高。因而，醇乙氧基化物 的纯度不能满足制药工业日益严格的要求。
[0005] 因此，仍然需要提供制备高纯度的醇乙氧基化物的方法，以及对于其制药用途的 尽可能纯的纯化醇乙氧基化物。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的是提供制备高纯度以及独特的分子量分布的醇乙氧基化物的方法 及所得产品。由该方法得到的产品具有有利的性质，使其更适宜用于制药应用。
[0007] 本发明提供了制备醇乙氧基化物的方法，该方法包括如下步骤：
[0008] 1)合并1-十二烷醇与碱性催化剂，将1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水 含量控制到小于〇. lwt %，基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量；
[0009] 2)使环氧乙烷与该混合物接触，使环氧乙烷与1-十二烷醇在所述碱性催化剂存 在下反应，从而得到反应产物；和
[0010] 3)使所述反应产物进行分级结晶，从而得到所述醇乙氧基化物。
[0011] 在一种实施方式中，分级结晶步骤包括如下工序：a)将所述反应产物冷却到不超 过约15°C的第一温度，然后再加热到约20°C至约32°C的第二温度；和b)离心来自工序a) 的物料。
[0012] 在另一实施方式中，所述第一温度为约0°C至15°C，优选为约5至约15°C，更优选 约5至约10°C。在另一实施方式中，所述第二温度为约20°C至30°C，优选为约25至约30°C， 更优选约27至约29 °C。
[0013] 在一种实施方式中，离心在5000至30000g进行。在另一实施方式中，离心在约 20°C至约32°C的第三温度进行。
[0014] 在一种实施方式中，水含量控制到约0.0 lwt%至约0. 03wt%，基于1-十二烷醇与 碱性催化剂的总重量。
[0015] 在一种实施方式中，控制水含量包括：使1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物在约 70°C至约130°C的温度和小于10毫巴的压力保持至少3小时。
[0016] 在一种实施方式中，碱性催化剂选自氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠以及它们的组 合。优选地，碱性催化剂为氢氧化钾。
[0017] 在一种实施方式中，氢氧化钾的存在量小于0. 5wt%，基于环氧乙烷、1-十二烷 醇和氢氧化钾的总重量。优选地，氢氧化钾的存在量为〇. 〇5wt %至约0. lwt %，优选为约 0. 09wt%，基于环氧乙烷、1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量。
[0018] 在一种实施方式中，反应温度为约130°C至约180°C，优选为155°C至约170°C。
[0019] 在一种实施方式中，碱性催化剂为氢氧化钾，其量为约0.09wt%，基于环氧乙烷、 1-十二烷醇和氢氧化钾的总重量；水含量为0.0 lwt%至约0. 02wt%，基于1-十二烷醇 和氢氧化钾的总重量；反应温度为约155°C至约170°C;反应压力为1至4巴（lOOkPa至 400kPa)。
[0020] 在一种实施方式中，本发明的方法还包括另外的纯化步骤。优选地，该另外的纯化 步骤在分级结晶步骤之后进行。
[0021] 在一种实施方式中，所述另外的纯化步骤包括：用气体冲洗来自分级结晶步骤的 物料超过30分钟，然后在50°C至100°C的温度和小于20毫巴的压力保持5小时以上。
[0022] 本发明还提供了通过本发明方法制备的纯化的醇乙氧基化物，其包括：
[0023] 具有如下结构式（I)的化合物，
【主权项】
1. 药物组合物，其包含纯化的醇乙氧基化物，所述纯化的醇乙氧基化物包括： 具有如下结构式（I)的化合物，
其中η为1~23的整数，且平均值为7. 8至9. 8 ; 其中所述纯化的醇乙氧基化物的平均分子量为约530至约620 ; 所述纯化的醇乙氧基化物在180至1160的分子量范围内具有单峰分子量分布； 分子量为约620至约760的式（I)化合物的总量为约27. 5wt%至31wt%，基于式（I) 化合物的总重量；以及 分子量大于约980的式（I)化合物的总量小于3wt%，基于式（I)化合物的总重量。
2. 权利要求1的药物组合物，其中分子量为约610至约640的式⑴化合物占约 8. Owt %至约9. Owt %，分子量为约660至约690的式（I)化合物占约7. 5wt %至约8. 5wt %, 和/或分子量为约700至约730的式（I)化合物占约6. 5wt %至约7. 5wt%，各自基于式 (I)化合物的总重量。
3. 权利要求1或2的药物组合物，其中式（I)化合物的总量为96wt %以上，基于所述 纯化的醇乙氧基化物的总重量。
4. 权利要求1-3任一项的药物组合物，其中所述纯化的醇乙氧基化物还包括总量小于 2wt%的杂质组分，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
5. 权利要求4的药物组合物，其中所述杂质组分包括选自乙二醇、二甘醇、聚乙二醇、 甲醛和具有式CltlH 21 (CH2CH2O)mOH的化合物的成分，其中m为0或正整数。
6. 权利要求4或5的药物组合物,其中所述杂质组分包括量小于50ppm的乙二醇,基于 所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
7. 权利要求4-6任一项的药物组合物，其中所述杂质组分包括量小于IOOppm的二甘 醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
8. 权利要求4-7任一项的药物组合物,其中所述杂质组分包括量小于lwt%的聚乙二 醇，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
9. 权利要求4-8任一项的药物组合物，其中所述杂质组分包括量小于5ppm的甲醛，基 于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
10. 权利要求4-9任一项的药物组合物，其中所述杂质组分包括量小于lwt%的具有式 CltlH21 (CH2CH2O) m0H的化合物，基于所述纯化的醇乙氧基化物的总重量。
11. 权利要求1-10任一项的药物组合物，其中所述纯化的醇乙氧基化物具有至少一 种以下性质：折射率为约1.4至约1.5 ;皂化值为约0.05%至约0.5%，特别是0.05%至约 0. 3% ;过氧化值为约0. 01 %至约0. 3% ;pH值为约6. 5至约7. 1 ;在水中的浊点为约80至 90°C ;含水量小于lwt% ;羟值为约90至100。
12. 权利要求1-11任一项的药物组合物，其中所述纯化的醇乙氧基化物具有如下性 质： 酸值小于〇. 2 ; 皂化值小于0.5% ; 过氧化值小于0.5% ;以及 含水量小于Iwt %。
13. 权利要求1-12任一项的药物组合物，还包括可药用的稀释剂和/或赋形剂。
14. 权利要求1-13任一项的药物组合物在制备治疗静脉曲张的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及制备醇乙氧基化物的方法及产品。该制备醇乙氧基化物的方法包括如下步骤：1)合并1-十二烷醇与碱性催化剂，将1-十二烷醇与碱性催化剂的混合物中的水含量控制到小于0.1wt％，基于1-十二烷醇与碱性催化剂的总重量；2)使环氧乙烷与该混合物接触，使环氧乙烷与1-十二烷醇在所述碱性催化剂存在下反应，从而得到反应产物；和3)使所述反应产物进行分级结晶，从而得到所述醇乙氧基化物。
【IPC分类】A61P9-14, A61K31-77, A61K31-08
【公开号】CN104666283
【申请号】CN201410564470
【发明人】赫尔穆特.艾根, 阿利.法拉马兹
【申请人】克施乐化学工厂两合公司
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2010年6月10日