一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物的制作方法

文档序号:8348569阅读:600来源:国知局
一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药领域,具体的说涉及一种氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合 物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是危害人类健康的最常见的心血管疾病之一,是全球范围内的重大公共卫 生问题。目前世界主要国家的高血压控制率并不高,中国卫生部2002年公布的全国营养健 康状况调查则显示中国有近1. 6亿高血压患者,而血压的控制率仅为6. 16%,大量的循证 医学研宄已经证实随着血压的升高,心血管事件的危险性会明显增加,因此提高血压的控 制率应受到特别重视,尤其对于发展中国家更应重视。40余年来虽高血压防治取得巨大进 展,但与血压密切相关的其它心血管疾病如心力衰竭、心肌梗死、卒中、肾病的发病率没有 明显下降,反而部分疾病发病率还有上升趋势。其重要原因是血压控制不理想和未重视体 现保护靶器官为防治核心。另一原因,高血压知晓率低,部分地区医疗卫生知识与技能过 时、落后,与国际先进水平存在巨大差异。高血压治疗的最终目标是减少心、脑、肾等并发症 的发生率和死亡率。目前高血压病的患病率高,患病人数多,卫生资源投入大,在我国大多 数老年人经济来源不足,高血压病又是一种终身疾病,需要长期规律地服药治疗,更应注重 经济实惠。因此,开发既有效安全又经济节约的降压药物,对于我国高血压病的防治工作将 产生重大意义。
[0003] 高血压的治疗目的是将患者血压降至正常范围或可接受水平,减少心、脑、肾等靶 器官功能损害,同时最大限度减少降压所带来的副作用,以及提高价效比,降低治疗成本, 提高高血压病人服药率及控制率,推广适合国情的用药方案。目前常用的单药降压治疗方 法的血压达标率较低,单药有效率在不同高血压控制人群(老年高血压人群、高危高血压 人群)有明显不同,单药有效率波动于30%~70%。因此JNC27指出,2级高血压患者,即 血压的水平在目标控制值20/10mmHg以上者,开始应采取两种降压药物联合治疗,有利于 血压在相对较短的时期内达到目标值。欧洲高血压指南和2004年中国高血压防治指南都 提出在目前的降压治疗上,积极推荐降压治疗的联合用药。联合用药包括两种方式:处方联 合和固定剂量联合。固定剂量复方降压制剂相比处方联合具有很多优点:①更快、更有效地 达标。②简化治疗方案,提高服药依从性。③由科学研宄所证实的较佳的药物种类与剂量 配伍,提高降压疗效和减少不良反应等。
[0004] 血管紧张素 II受体拮抗剂(ARB)与利尿剂是两种不同降压机制药物,联合治疗可 以达到增加疗效、降低不良反应发生率的作用,让患者可以坚持服药,最终提高血压达标 率。联合治疗是国内外指南推荐的优选组合之一。全新剂量的氯沙坦钾(IOOmg)/氢氯噻 嗪(12. 5mg)片(海捷亚)于2014年10月17日在北京发布上市。国内著名专家胡大一、 马长生、朱建华、孙宁玲、董吁钢等出席上市会。专家指出:全剂量的ARB/HCTZ如氯沙坦钾 /氢氯噻嗪将在帮助高血压患者的血压尽快达标,并提供更有效的靶器官保护方面,是临床 更好的选择。细宄ARB相关的循证研宄可发现,获得阴性或中性结果的研宄ARB剂量多不 足,采用大剂量ARB的LIFE研宄(氯沙坦平均剂量为82mg/d)和RENAAL研宄(氯沙坦平 均剂量为86mg/d)均获得了阳性结果,提示表观分布容积较低、药物无法到达靶器官或是 相关研宄未获得阳性结果的原因。对表观分布容积较低的大多数ARB,要想达到较好的靶器 官保护疗效,必须要提高剂量。LIFE研宄证实ARB全剂量氯沙坦钾/氢氯噻嗪联合治疗可 降低伴左心室肥厚的高血压患者心血管疾病的发生率和死亡率,不良反应较少。
[0005] 氯沙坦钾
[0006] 英文名为:Losartan Potassium ;
[0007] 化学名为:2-丁基-4-氯-1-[[2'-(IH-四唑-5-基)[1,广-联苯基]-4-基] 甲基]-IH-咪唑-5-甲醇单钾盐;
[0008] 理化性质:在水或甲醇中易溶,在乙腈中极微溶解,在0. lmol/L氢氧化钠溶液中 易溶,在0. lmol/L盐酸中微溶;
[0009] 化学式!C22H22ClKN6O ;
[0010] 分子量:461. Olg/mol ;
[0011] 化学结构:
[0012]
【主权项】
1. 一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物 为具有1个结晶水的氢氯噻嗪晶体化合物与缬沙坦加入药学上可接受的辅料制成的口服 制剂,所述的口服制剂为片剂或胶囊剂;所述的氢氯噻嗪晶体化合物使用Cu-Κα射线测量 得到的X-射线粉末衍射在2Θ 为 11.4°、13.9°、14.4°、17.9°、20.8°、2L2°、24·Γ、 24. 8°、25. 0°、26. 2°、28. 0°、38. 0°显示有特征峰,其结构式如式I所示:
2. 根据权利要求1所述的一种复方氢氯噻嗪晶体化合物缬沙坦药物组合物,其特征在 于,所述的氢氯噻嗪晶体化合物采用如下制备方法而成: 1) 先将氢氯噻嗪固体溶解于氢氧化钠丙酮溶液中; 2) 在搅拌条件下向丙酮氢氧化钠溶液中滴加三氯甲烷与无水乙醇的混合溶剂,混合溶 剂滴加完后,继续保温揽样, 3) 降温,保温搅拌,得到晶体: 4) 静置、养晶,过滤,滤饼用三氯甲烷洗涤,真空干燥得到氢氯噻嗪晶体化合物。
3. 根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,所述步骤1中的氢氧化钠丙酮溶 液温度为50-55°C ;所述步骤2中的搅拌速度为30-120r/min,三氯甲烷与无水乙醇的体积 比为1:1-1. 75,流加速度为l-10ml/min,搅拌时间为10-30min ;所述步骤3中的温度将至 28-32°C ;搅拌时间为30-60min所述步骤4的真空干燥时间为2-4小时。
4. 根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于,所述的药物组合物制备1000制剂 单位量,由下列配比重量组成: 氯沙坦钾层颗粒 氯沙坦钾 100g 葡甲胺 IOg 氢氧化钠 2g 水溶液 500ml 甘露醇 80g 微晶纤维素 80g 聚乙烯吡咯烷酮 20g 羟丙基甲基纤维素 5g 硬脂酸镁 2g 滑石粉 Ig 氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒 氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计 12.5g 微晶纤维素 pH102 50g 预胶化淀粉(善达) 30g 乳糖T80 50g 交联聚维酮 15g 硬脂酸镁 2g
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于,所述的组合物为片剂 或者胶囊剂,其制备方法包括如下步骤: 1) 制备氯沙坦钾层颗粒:取葡甲胺(IOg)和氢氧化钠(2g)加水(500ml)制成碱性水溶 液,将氯沙坦钾(100g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液;取甘露醇(80g)、微晶纤 维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(5g)混合均匀,置顶喷流化床中, 作为底料;将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料,制得颗粒,流化床进口温度:30~ 50°C,床温:25~50°C;取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)、滑石粉(Ig)置于混合器,混匀, 作为氯沙坦钾层颗粒; 2) 制备氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒:将氢氯噻嗪晶体化合物以氢氯噻嗪计(12. 5g), 微晶纤维素(PH102) (50g)、预胶化淀粉(善达)(30g)、乳糖T80(50g)、交联聚维酮(15g), 置于高速混合机中混合5-10min,使其混合均匀;加入润滑剂硬脂酸镁(2g)混匀,制成氢氯 噻嗪晶体化合物层颗粒; 3) 将氯沙坦钾层颗粒与氢氯噻嗪晶体化合物层颗粒,压片或装囊,即得复方氯沙坦钾 氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物。
【专利摘要】本发明公开了一种复方氯沙坦钾氢氯噻嗪晶体化合物药物组合物,所属的药物组合物为氢氯噻嗪晶体化合物与氯沙坦钾加入药学上可接受的辅料制备成的片剂或者胶囊剂。所述的药物组合物中的氢氯噻嗪晶体化合物在水中溶解度好,不易吸湿,有关物质小,质量稳定,采用氢氯噻嗪晶体化合物制备的药物组合物处方质量稳定可靠,具有较好的溶出趋势,采用特殊制剂工艺制得的复方氢氯噻嗪晶体化合物氯沙坦钾药物组合物质量稳定,易于产业化实施。
【IPC分类】A61K47-26, C07D285-28, A61K47-38, A61K31-549, A61K31-4178, A61P9-12
【公开号】CN104666304
【申请号】CN201510092453
【发明人】张旻
【申请人】张旻
【公开日】2015年6月3日
【申请日】2015年2月27日
网友询问留言 已有0条留言
  • 还没有人留言评论。精彩留言会获得点赞!
1