受体激动剂way163909的新用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于用于治疗吗啡等阿片类物质的成瘾和戒断行为的药物领域，具体涉及 一种高选择性5-羟色胺5-HT2。受体激动剂在用于治疗吗啡等阿片类物质的成瘾和戒断行 为的新用途。
【背景技术】
[0002] 阿片类物质成瘾的危害和机制 阿片类药物如吗啡及其化学合成衍生物海洛因的滥用、依赖和成瘾已成为我国以及许 多其他国家特别是西南亚、中亚、东南欧和北美洲等地区日益严重的社会问题（World Drug Report 2013，United Nations Office on Drugs and Crime)。中国的吸毒人群以滥用海 洛因等阿片类毒品为主，截至2013年底，全国累计登记吸毒人员247. 5万名，其中滥用阿片 类毒品人员135. 8万名、滥用合成毒品人员108. 4万名，分别占54. 9%和43. 8% ;2013年全 国新发现登记吸毒人员36. 5万余名（2014年中国禁毒报告，国家禁毒委员会办公室、公安 部禁毒局）。阿片类毒品成瘾严重损害了患者的身心健康、增加家庭和社会负担和诱发了各 种违法犯罪活动。寻找一种安全有效、能迅速脱毒和戒毒，预防复发的药物是神经药理学 家面临的一个巨大挑战。
[0003] 药物成瘾是以不由自主、不择手段和不计后果地摄取某种物质为特征的慢性、复 发性疾病。诱发成瘾的原因包括正性强化因素（精神欣快感、奖赏效应）、负性强化因素 (逃避现实、减轻戒断症状）及条件性强化因素(应激、环境)。负性强化因素主要与成瘾物 质造成的躯体依赖有关，而正性强化因素及条件性强化因素则与药物造成的心理依赖及 脱瘾后的复吸密切相关。目前对于阿片类物质造成的心理依赖及脱瘾后的高复吸率的发生 机制尚不清楚，临床上至今尚无理想的解决办法。
[0004] 吗啡作用于脑内内源性阿片肽μ、κ和δ等受体，μ受体是引起成瘾性首要的受 体，μ受体基因敲除的小鼠对吗啡不再产生依赖，κ和δ受体也与成瘾性有关。在生理 条件下，这些受体调控细胞内相应信号转导通路，从而维持细胞正常代谢和生理稳态。大量 和长时间应用吗啡和外源性阿片类物质遏制了内源性阿片肽的形成和释放、阿片受体耐受 性增加、敏感性下降，致使用药量越来越大，同时细胞生理稳态失衡。一旦停药，内源性阿 片肽的供应以及受体功能恢复远远不能满足需求，导致躯体去甲肾上腺素（NA)、乙酰胆碱 (ACh)递质系统功能亢进，机体功能状态遂严重紊乱，从而产生戒断反应。
[0005] 阿片类物质引起的强大的精神奖赏效应是其毒瘾形成、维持、复发以及强迫性觅 药行为的基础。中脑边缘系统多巴胺奖赏系统与吗啡成瘾的形成和强化密切相关，中脑腹 侧被盖区（VTA)DA能神经元投射到伏膈核（NAc)，内侧前额叶皮层（PFC)等脑区。目前认 为成瘾物质增加 VTA DA神经元兴奋性，导致NAc DA水平增加是产生成瘾行为的基础。正 常情况下，VTA区的DA能神经元的活动受到GABA能神经元的紧张性抑制，而GABA能神 经元上存在μ受体，当吗啡与μ受体激动剂结合后，可抑制GABA能神经元。减少GABA 的释放，取消对于DA能神经元的紧张性抑制，使释放到NAc区的DA量增加，作用于Dl 受体从而完成阿片的奖赏效应，此外阿片类物质还可通过NAc区的相应阿片受体，增加 DA 释放产生直接效应。除DA外，NE、5-HT和兴奋性氨基酸递质系统也参与吗啡等阿片类物质 成瘾、依赖、耐受和戒断反应。
[0006] 吗啡等阿片类物质成瘾的药物治疗研宄进展 目前临床上主要的治疗手段是用阿片受体激动剂的替代药物递减疗法，其治疗的 原理为用半衰期长、成瘾性较低的阿片μ受体激动剂来部分满足吸毒者的要求，然后将 药量逐渐减少，使戒断症状逐渐消失，其代表性药物有美沙酮（methadone)及丁丙诺啡 (buprenorphine)等进行维持治疗，其治疗作用的实质是以一种成瘾潜力较小的药物替代 外源性阿片或阻断阿片受体，但这种疗法必将造成新的药瘾。
[0007] 美沙酮是人工合成的阿片受体激动剂，具有吗啡样的药理作用，其与阿片受体亲 和力大，起效慢，成瘾潜力小，维持时间长，作用时间可维持24小时。减轻成瘾者求药心 理和强迫性用药，能降低复吸率，促进行为治疗，并使患者能够专注于维持关系和日常工作 等。耐受性和依赖性发生较慢，戒断症状较轻，且口服效果良好。上述特点是美沙酮成为替 代递减疗法的主要临床用药。口服美沙酮可控制戒断症状，但剂量递减或停用会引起不同 程度的戒断症状，然而长时间使用阿片类药物可以产生以瘾代瘾，产生依赖和轻度耐受性， 不宜长时间使用。左旋α乙酰美沙酮是一种更长效的美沙酮衍生物，因涉及心律问题（QT 间期延长）而被美国FDA限制使用。
[0008] 丁丙诺啡为阿片受体部分激动剂，对μ、κ和δ受体都有亲和力。对μ受体有部 分激动作用，而对κ受体有拮抗作用，其相互作用的动力学过程比较缓慢。低剂量时作用 类似于美沙酮，但高剂量时，其作用就类似纳曲酮，它与受体紧密结合，以致于能够诱发高 剂量成瘾患者的戒断症状(高剂量成瘾患者是指持续每天使用美沙酮40mg以上者)。
[0009] 纳洛酮（Naloxone)和纳曲酮（Naltrexone)为阿片受体诘抗剂，高亲和力9结合 脑内的阿片受体，使阿片类物质不能与受体结合，使之不能刺激脑内的奖赏系统和不启动 产生愉悦情感的脑内过程。依从性不好限制了它们的实用性，所以仅对15%的海洛因依赖 者有用。在治疗之前，患者必须完全从所有阿片类物质中脱毒，包括美沙酮和其治疗性药 物，否则，他们可能会因严重的戒断症状而产生危险。
[0010] 替代阿片类药物急性脱毒效果虽好，但其本身仍可以成瘾，故需要积极寻找非阿 片类脱毒药物。目前临床上非阿片类药物仅起到辅助性治疗作用。非阿片受体激动剂类 药物如α2受体激动剂可乐定、毒蕈碱受体拮抗剂东莨菪碱、钙离子拮抗剂，其主要作用是 对患者戒断症状进行对症处理。另外，临床上利用麻醉剂对成瘾者实现意识剥夺，从而使 成瘾者能够没有痛苦地渡过戒断期也是一种治疗手段，但仅仅为对症治疗，暂时缓解NE和 Ach能等神经兴奋导致的戒断症状。
[0011] 上述治疗方法大多虽能较好地解决成瘾造成的躯体依赖，但对于心理依赖的疗 效均不理想，因此寻找一种能够较好地治疗心理依赖从而降低复吸率的药物，迫在眉睫。
[0012] 背景 理化性质： WAY163909((7bR，10aR)-l，2, 3, 4, 8, 9, 10, 10a-〇ctahydr〇-7bH-cyclopenta-[b] [1，4] diaz印ino[6, 7, lhi] indole)，分子式为C14H18N2,分子量为214. 30600,白色粉末，水溶 性好。
[0013] 药理学研宄：5_!11^受体是个极具潜力的药物靶标用于治疗一些中枢神经系统 疾病，人类5_HT 2C受体仅存在于中枢神经系统，如脉络膜、前额叶、海马、基底节以及其它 控制情绪、认知和摄食的中枢结构。WAY163909是新合成的一种高选择性5-HT 2。受体激动 剂，WAY163909 对 5-HT2C受体的亲和抑制常数（[=11 nM)，效力（EC50 = 8 nM; Aiax = 90%)，对5-HT2B亲和抑制常数（Γι = 485nM)，效力（EC5tl= 185 nM; Aiax=40%)，但WAY163909 不能激活5-HT2A受体。对该化合物的研宄目前主要集中在治疗精神分裂症，抑郁症，以及治 疗肥胖症等。WAY-163909灌胃（3-30 mg/kg，）或者腹腔注射（1-10 mg/kg i.p.)可以 在2小时内剂量