Gpbp-1的抑制及其治疗用图
【专利说明】GPBP-1的抑制及其治疗用途
[0001] 交叉引用
[0002] 本申请要求2012年7月2日提交的美国临时专利申请系列No. 61/667057的优先 权，该申请的全部内容以引用方式并入本文。
【背景技术】
[0003] 基底膜胶原蛋白IV α 3链的非胶原（NCl)结构域[a 3 (IV)NCl]的构造部分依赖 于磷酸化。Goodpasture抗原结合蛋白（GPBP) (W0 00/50607 ;W0 02/061430)是一种非传统 的蛋白激酶，其在基底膜胶原蛋白IV超分子组装过程中催化a3(IV)NCl结构域的构造异 构化，从而使得多种a 3 (IV)NCl构象异构体在基底膜中生产和稳定。GPBP-I (也称为77kD GPBP或GPBP)表达水平的增加与异常非耐受的a 3 (IV) NCl构象异构体的生产有关，所述 的异构体执行了会介导Goodpasture ( "GP"）综合征的自体免疫应答。在GP患者中，对抗 a 3 (IV)NCl结构域（"Goodpasture抗原"或"GP抗原"）的自体抗体急进性肾小球肾炎和 常见的肺出血（GP综合征的两种基本的临床表现）。此外，已经提出GPBP调节了炎症、细胞 凋亡和蛋白质折叠，并且增加的GPBP表达会诱导肌体介导的血管球性肾炎（IgA肾病、系统 性红斑狼疮和Goodpasture自体免疫综合征）和癌细胞对大量化疗试剂（包括诱导蛋白质 错误折叠诱导的内质网（ER)应激，即，紫杉醇）的抗性。因此，GPBP的抑制剂可用于治疗 抗体介导的紊乱、抗药性癌症、炎症、蛋白质错误折叠和ER应激介导的紊乱、以及异常的细 胞凋亡。
[0004] 发明概述
[0005] 在第一个方面中，本发明提供了药物组合物，其包含：
[0006] (a)抗肿瘤药品或其药学上可接受的盐；
[0007] (b)下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
[0008]
【主权项】
1. 一种药物组合物，其包含： (a) 抗肿瘤药品或其药学上可接受的盐； (b) 下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R选自N和CR3; R1为氢或C ^C6烷氧基； 馬为C rC6烷基或卤代（C ^C6烷基）； 如果R3存在，则其为卤素，C1-C6烷基或卤代（C1-C 6烷基）；以及 R4为H或C rC6烷基；以及 (c) 药学上可接受的载体。
2. 权利要求1所述的药物组合物，其中： R1选自氢或甲氧基； R2为甲基、氟代甲基或二氟代甲基； 如果R3存在，则其为氯代、甲基或三氟代甲基；以及 &为H或甲基。
3. 权利要求1或2所述的药物组合物，其中R i为氢。
4. 权利要求1-3的任意一项所述的药物组合物，其中R 4为甲基。
5. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述的化合物为：
或它们药学上可接受的盐。
6. 权利要求1所述的药物组合物，其中所述的化合物为：
7. 权利要求1-6的任意一项所述的药物组合物，其中所述的抗肿瘤药品选自特素、局 部异构酶Π 抑制剂、5-氟尿嘧啶（5-FU)和顺钼。
8. 权利要求1-6的任意一项所述的药物组合物，其中所述的抗肿瘤药品为局部异构酶 II抑制剂。
9. 权利要求8所述的药物组合物，其中所述的局部异构酶II抑制剂包含蒽环类抗生素 药品。
10. 权利要求1-6的任意一项所述的药物组合物，其中所述的抗肿瘤药品选自阿霉素 和依托泊苷。
11. 权利要求1-10的任意一项所述的药物组合物，其进一步包含P21抑制剂。
12. 权利要求11所述的药物组合物，其中所述的p21抑制剂选自p21抗体、p21siRNA、 p21shRNA、p21反义化合物和p21表达抑制剂，其选自2-(2-氯代苯基）-5,7-二羟 基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并吡喃-4-酮（Flavopiridol),( IR, 2R, 4S)-4-[(2R)-2-[(lR, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1, 18-二羟基-19, 30-二甲氧基-15, 17, 21, 23, 29, 35-六甲氧-2, 3, 10, 14, 20-五 氧-11，36-二氧杂-4-氮杂三环[30. 3. I. 0~ {4, 9}]四十六-16, 24, 26, 28-四烯-12-基] 丙基]-2-甲氧基环己基3-羟基-2-(羟基甲基）-2-甲基丙酸酯（坦罗莫司），（3R，4S， 5S，6R, 7R, 9R, I IS, 12R, 13S, 14R) -6- {[ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-(二甲基氨基）-3-羟基-6-甲 基氧杂环己烧 _2-基]氧} -14-乙基-7, 12, 13-二羟基{[ (2R, 4R, 5S, 6S) 轻 基_4_甲氧基_4, 6_二甲基氧杂环己烧_2_基]氧}_3, 5, 7, 9, 11, 13-六甲 氧-10-(2, 4, 7-三恶-1-氮杂辛-1-基亚基）-1-氧杂环十四-2-酮（罗红霉 素），6-羟基-2-(4-羟基苯基）苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基）乙氧 基]苯基]甲酮氢氯化物（雷洛昔芬氢氯化物），（7S，9E，11S，12R，13S，14R，15R，16R ，17S, 18S, 19E, 21Z)-2, 15, 17, 27, 29-五羟基-11-甲氧基-3, 7, 12, 14, 16, 18, 22-七 甲基-26-{(E)-[(4-甲基哌嗪-1-基）亚氨基]甲基}-6,23_二氧-8,30-二氧 杂-24-氮杂四环[23. 3. 1. 14, 7. 05, 28]三十-1 (28)，2, 4, 9, 19, 21，25 (29)，26-辛 烯-13-基醋酸酯（仙道伦），[(8R，9S，10R，13S，14S，17R) -17-乙酰基-6, 10, 13-三甲 基-3-氧-2, 8, 9, 11，1214, 15, 16-八氢-IH-环戊[a]菲-17-基]醋酸酯（去氢甲孕 酮），8-(4_氨基-1-甲基丁基氨基）-6-甲氧基喹啉二磷酸酯（伯氨喹二磷酸酯），钾； [2-丁基-5-氯代-3-[[4-[2-(1,2, 3-二氮杂-4氮杂环戊-2, 5-二烯-5-基）苯基]苯 基]甲基]咪唑-4-基]甲醇（氯沙坦钾），（2S)-3-甲基-2-[戊酰基-[[4-[2-(2H-四 唑-5-基）苯基]苯基]甲基]氨基]丁酸（缬沙坦），（Z)-丁-2-烯二酸；2-(2, 2-二环 己基乙基）哌啶（马来酸哌克昔林），3-0-甲基5-0-(2-甲基丙基）2, 6-二甲基-4-(2-硝 基苯基）-1，4-二氢吡啶-3, 5-二羧酸酯（尼索地平），或它们药学上可接受的盐。
13. 权利要求1-12的任意一项所述的药物组合物，其进一步包含ATP结合盒转运子 7(ABCC7)的抑制剂。
14. 权利要求13所述的药物组合物，其中所述的ABCC7抑制剂选自3-[ (3-三氟代甲 基）苯基]-5-[(4-羧基苯基）亚甲基]-2-硫酮-4-噻唑啉酮（172)，7, 9-二甲基-11-苯 基-6-(5-甲基呋喃-2-基）-5,6-二氢-嘧啶-[4' ,5' -3,4]吡咯[l，2-a]喹喔 啉-8, 10-(7H，9H)_ 二酮（PPQ-102)，1-[(2,4_ 二氯苯基）甲基]-IH-吲唑-3-羧酸（氯尼 达明），反-N-[6-氰基-3, 4-二氢-3-羟基-2, 2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-4-基]-N-甲 基-乙硫胺（色原烧醇293B)，1_[ [p-[2_ (5-氯代-〇-邻甲氧苯甲醜氨基）乙基]苯基] 磺酰基]-3-环-己基脲（乙环己脲），N- (2-萘基）-((3, 5-二溴-2, 4-二羟基苯基）亚甲 基）甘氨酸酰肼（GlyH-IO)，或它们药学上可接受的盐。
15. -种治疗肿瘤的方法，其包含向患有肿瘤的受试对象给予用于治疗肿瘤的有效量 的： (a) 抗肿瘤药品；以及 (b) 下式所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中： R选自N和CR3;
R1为氢或C ^C6烷氧基； 馬为C rC6烷基或卤代（C ^C6烷基）； 如果R3存在，则其为卤素，C1-C6烷基或卤代（C1-C 6烷基）；以及 烷基。
16. 权利要求15所述的方法，其进一步包含向所述的受试对象给药抑制所述的肿瘤中 Ρ21表达和/或活性的有效量的p21抑制剂。
17. 权利要求16所述的方法，其中所述的p21抑制剂选自p21抗体、p21siRNA、 p21shRNA、p21反义化合物和p21表达抑制剂，其选自2-(2-氯代苯基）-5,7-二羟 基-8-[(3S，4R)-3-羟基-1-甲基哌啶-4-基]-4H-苯并吡喃-4-酮（Flavopiridol),( IR, 2R, 4S)-4-[(2R)-2-[(lR, 9S, 12S, 15R, 16E, 18R, 19R, 21R, 23S, 24E, 26E, 28E, 30S, 32S, 35R)-1, 18-二羟基-19, 30-二甲氧基-15, 17, 21, 23, 29, 35-六甲氧-2, 3, 10, 14, 20-五 氧-11，36-二氧杂-4-氮杂三环[30. 3. I. 0~ {4, 9}]四十六-16, 24, 26, 28-四烯-12-基] 丙基]-2-甲氧基环己基3-羟基-2-(羟基甲基）-2-甲基丙酸酯（坦罗莫司），（3R，4S， 5S，6R, 7R, 9R, I IS, 12R, 13S, 14R) -6- {[ (2S, 3R, 4S, 6R) -4-(二甲基氨基）-3-羟基-6-甲 基氧杂环己烧 _2-基]氧} -14-乙基-7，12，13-二羟基{[ (2R, 4R, 5S, 6S) 轻 基_4_甲氧基_4, 6_二甲基氧杂环己烧_2_基]氧}_3, 5, 7, 9, 11, 13-六甲 氧-10-(2, 4, 7-三恶-1-氮杂辛-1-基亚基）-1-氧杂环十四-2-酮（罗红霉 素），6-羟基-2-(4-羟基苯基）苯并[b]噻吩-3-基][4-[2-(1_哌啶基）乙氧 基]苯基]甲酮氢氯化物（雷洛昔芬氢氯化物），（7S，9E，11S，12R，13S，14R，15R，16R ，17S, 18S, 19E, 21Z)-2, 15