一种具有孤啡肽(n/ofq)多肽类似物的药物组合物的制作方法
【专利说明】-种具有孤啡肽（N/OFQ)多肽类似物的药物组合物
[0001] 本申请是分案申请，其原申请的国际申请号为PCT/EP2006/050958,中国国家申请 号为200680004992. 9,申请日为2006年02月15日，发明名称为"孤啡肽受体的高效全部 和部分激动剂和拮抗剂"。 发明领域：
[0002] 本发明涉及孤啡肽（N/0FQ)类似物，其可以调节孤啡肽受体（Ν0Ρ受体）的活性， 药品组合物包括所述的多肽类似物以及其在治理所述受体相关的功能紊乱、病理现象或病 理状态的药物中的应用。
【背景技术】：
[0003] 1994年一种新的称为ORLl的受体被克隆了，这种受体的结构与阿片受体相似； 根据最新的世界药理学大会（IUPHAR)的建议，这种受体最恰当的名称为阿片受体样受体 (Ν0Ρ)。在1995年底发现其内源配位体（N/0FQ)是一种十七肽（heptadecapeptide)与一 些阿片类多肽（例如强啡肽A)类似，然而其并不与传统的μ (MOP)，δ (DOP)或κ (KOP)类 阿片受体绑定。NOP受体介导的细胞效果与传统阿片受体引发的效果相似。从结构的视点 和信号转导的视点看，尽管代表药理学上一个明确的分支，N/0FQ-N0P多肽/受体系统属于 阿片族。1996-1998年间的进行的一些研究显示孤啡肽可以调节中枢神经的一些功能（疼 痛、焦虑、学习、记忆、药物滥用、食欲）和外周神经的一些功能（血压、心率、肾脏、消化道、 泌尿和呼吸功能）（更多细节参见Massi等.，多肽21，2000)。
[0004] 从1996年开始本发明人进行了一些关于N/0FQ-N0P体系的研究，识别了部分 NOP受体配位体，例如i) N/OFQ (I -13) -NH2，其为与同孤啡肽天然配位体活性相同的最小 功能片段（Calo等，欧洲药理学期刊311，R3-5，1996)，ii)N/0FQ-NH 2其产生（特别是 在体内）比N/0FQ更强烈更长效的效果（Rizzi等，Naunyn Schmiedebergs药理学文档 363,161- 165.2001)，iii) [Tyr1=NAFQ(I-IS)-NH2，一个混合的激动剂，其作用在 NOP 以 及传统阿片受体上（Calo等，加拿大生理和药理期刊75, 713-8,1997 ;Varani等，Naunyn Schmiedebergs 药理学文档 360,270-7,1999)，iv) [Phe1W (CH2-NH)Gly]2N/0FQ(l-13)-NH2， 一个选择性NOP受体配位体，基于所研究的制剂/检验，其表现为一个纯拮抗剂、部分或全 部激动剂（Guerrini等，英国药理学期刊123,163-5,1998 ;0kawa等，英国药理学期刊127， 123-30,1999)-基于 Calo 等对于[Phe1 Ψ (CH2-NH) Gly2]N/0FQ (1-13) _順2药理学行为的详 细分析（多肽21，935-47, 2000)，其排除这个化合物为真实的NOP部分激动剂，V) [Nphe1=N/ OFQ (1-13)-NH2，是第一纯NOP受体竞争性拮抗剂（Calo等，英国药理学期刊129,1183-93， 2000 ;Guerrini等，药物化学期刊15, 2805-13, 2000)。这些配位体的作用已经通过一些体 外体内化验而表征（参见Calo等，英国药理学期刊129,1261-83, 2000)。最近，Phe4残基 被（PF)Phe或（PNO2)Phe所替代，因此得到有效的选择性NOP激动剂（Guerrini等，药物化 学期刊44, 3956-64, 2001)。其它感兴趣的化合物，[Arg14, Lys15]N/0FQ，对于由HEK293细胞 表达的人重组NOP受体的选择性，其被鉴定为高效激动剂（超过N/0FQ17倍），（Okada等， 生物化学和生物物理学研究通讯278,493-8, 2000)。通过分离的对N/OFQ敏感的组织在体 外以及在老鼠体内对这个配位体的作用进一步表征（Rizzi等，药理学和实验治疗学期刊 300, 57-63, 2002)。同时 Zhang 等（Zhang 等，药物化学期刊，45,5280-5286, 2002)描述了 N/ OFQ激动剂，特征在于2-氨基-2-甲基-丙酸（Aib)残基在7和/或11位取代Ala残基， 并且有增加了的配位亲合力和潜能。孤啡肽激动剂也被描述在W099/07212, W097/07208， W099/03491，W099/03880,和EP1422240。这个配位体的用途也被报告用于与痛觉过敏、神 经内分泌功能、压力、运动活性以及焦虑相关的疾病的治疗/防治。
[0005] 孤啡肽的序列如下：
[0006] H-Phe-Gly-Gly-Phe-Thr-Gly-Ala-Arg-Lys-Ser-Ala-Arg-Lys-Leu-Ala-Asn-Gln -OH。
【附图说明】：
[0007] 图1 :侧脑室内（i.c.v.，见于上翼片）或鞘内（i.t.，见于下翼片）给药N/ 0FQ(10nmol/鼠）和UFP-112(0.1 nmol/鼠）的停药试验效果（参见Cal6等英国药理学期 刊.125, 375-378,1998)。对照动物接受生理盐水i. c. V.注射（2 μ 1/鼠）。每一点代表至 少4个试验的平均值土标准平均值误差。
[0008] 图 2 :侧脑室（i. c. V.)给药 N/0FQ(10nmol/ 鼠）和 UFP-112(0.1 nmol/ 鼠）对于 老鼠的自发性运动活性效果的持续时间（参见Rizzi等，Naunyn Schmiedebergs药理学文 档363,161-165, 2001)。照动物接受生理盐水i. c. V.注射（2 μ 1/鼠）。每一点代表至少 4个试验的平均值土标准平均值误差。
[0009] 图3 :电刺激后在老鼠的输精管中N/0FQ和UFP-112等效浓度的效果的可逆性和 动力学。输精管由电刺激诱导的收缩由于UFP-112或N/0FQ的存在而被抑制。
【发明内容】
：
[0010] 这里所用的术语具有本领域的已知的含义,例如IUPHAR关于受体的命名和药物 分类（Pharm. Rev. (2003) Vol 55, No 4, Ρ. 597)如下所述：
[0011] 效果-是一种概念，其表达不同激动剂产生的不同反应的程度，甚至是占据受体 的相同部分的时候。
[0012] 潜能-化合物活性的表达式，其根据产生已定义的效果所需要的浓度或量来限定 对于激动经潜能由PEC 5tl度量或者对于拮抗剂由PA2度量。
[0013] 本发明的目标物是如通式（I)的孤啡肽类似物：
[0014] Xaa1-Ψ-Gl y2-Gly3-Xbb4-Thr5-Gl y6-Xcc7-Arg8-Ly S9-Ser10-Xdd11-Arg12-Ly S13-Xee14 -Xff15-R
[0015] (I)
[0016] 其中
[0017] Xaa1是Phe或N-苄基-甘氨酸（Nphe) ;Ψ表示位于头两个氨基酸残基之间的 结合物并且选自 CO-NH、CH2-NH、CH2-O ;Xbb4是 Phe 或者（pX)Phe，其中 "X" 代表 H、C1、&、 1、？、勵2、^"？"表示？1^苯环的侧位3(^7和父(1(1 11选自41&、2-氨基-2-甲基-丙酸 (Aib)、2_氨基-2-甲基-丁酸（Iva)、2_氨基-2-乙基-