醋酸奥曲肽冻干粉针制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及醋酸奥曲肽的冻干粉针制剂。
【背景技术】
[0002] 醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽的药 理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素 相似，奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应、降低内脏血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活性肠肽、 糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。
[0003] 醋酸奥曲肽由于是多肽制剂，因此药口服吸收很差，有强烈的首过效应，而皮下和 静脉给药，可迅速和完全吸收。醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴 注。皮下注射，30分钟血浆浓度达到峰值，其消除半衰期为100分钟。静脉注射后，4分钟 达到峰值，其消除呈双相性，半衰期分别为10分钟和90分钟。
[0004] 目前临床实用的奥曲肽商品名为诺华公司的善宁，其为奥曲肽的醋酸盐注射液， 在注射剂中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，但是该奥曲肽醋酸盐注射液，要求避光2-8°C 保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。由于储存方式苛刻，储存期短， 大大增加了醋酸奥曲肽的应用成本。
[0005] 为了延长保存期，增加醋酸奥曲肽的稳定性，现有技术中也对此作出了很多努力。 CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温80和柠檬酸，在 处方中加入吐温-80和柠檬酸以改善溶液稳定性，但该发明中所述的注射液并没有经过终 端灭菌，虽有除菌过滤工艺，但在液态的储存过程中，也存在微生物污染的隐患，且产品没 有对氧化采取有力的防护措施。同时加入吐温80,具有一定溶血作用。CN102526700A公开 了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质，所述醋 酸奥曲肽、
[0006] 醋酸奥曲肽冻干粉针制剂及其制备方法
技术领域
[0007]
[0008] 本发明涉及药物制剂领域，特别涉及醋酸奥曲肽的冻干粉针制剂。
【背景技术】
[0009]
[0010] 醋酸奥曲肽是人工合成的八肽化合物，为十四肽人生长抑素类似物。奥曲肽的药 理作用与天然激素相似，但其抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素的作用较强。与生长抑素 相似，奥曲肽也可抑制LH对GnRH的反应、降低内脏血流，抑制5-HT、胃泌素、血管活性肠肽、 糜蛋白酶、胃动素、胰高血糖素的分泌。
[0011] 醋酸奥曲肽由于是多肽制剂，因此药口服吸收很差，有强烈的首过效应，而皮下和 静脉给药，可迅速和完全吸收。醋酸奥曲肽注射液，临床使用可静脉注射、皮下注射、静脉滴 注。皮下注射，30分钟血浆浓度达到峰值，其消除半衰期为100分钟。静脉注射后，4分钟 达到峰值，其消除呈双相性，半衰期分别为10分钟和90分钟。
[0012] 目前临床实用的奥曲肽商品名为诺华公司的善宁，其为奥曲肽的醋酸盐注射液， 在注射剂中加入了乳酸、甘露醇作为赋形剂，但是该奥曲肽醋酸盐注射液，要求避光2-8°C 保存，常温下只能保存两周，稳定性差，不利于贮存和运输。由于储存方式苛刻，储存期短， 大大增加了醋酸奥曲肽的应用成本。
[0013] 为了延长保存期，增加醋酸奥曲肽的稳定性，现有技术中也对此作出了很多努力。 CN101647773B公开了一种醋酸奥曲肽注射液，非活性成分有甘露醇、吐温80和柠檬酸，在 处方中加入吐温-80和柠檬酸以改善溶液稳定性，但该发明中所述的注射液并没有经过终 端灭菌，虽有除菌过滤工艺，但在液态的储存过程中，也存在微生物污染的隐患，且产品没 有对氧化采取有力的防护措施。同时加入吐温80,具有一定溶血作用。CN102526700A公开 了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，包括醋酸奥曲肽、甘露醇和适量的缓冲物质，所述醋 酸奥曲肽、甘露醇的质量比为1 :450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠，也可以为酒 石酸和酒石酸钠。产品需冷藏保存。CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉 针剂，醋酸奥曲肽为活性成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，冻干粉针剂的PH值 为5. 5~5. 7。仅解决了产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。CN102525927B公开了 一种醋酸奥曲肽脂质体前体及制备方法。该前体脂质体中含有醋酸奥曲肽、负电磷脂、冻干 保护剂，尚可以含有适量其它脂质。但脂质体制备工艺复杂，目前国内上市的产品不多，产 业化难度大，并且需要低温保存。CN103932996A公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物， 所述的冻干组合物中含有醋酸奥曲肽、氨丁三醇和马来酸。但是其中的氨丁三醇副作用较 多，刺激性较强，静滴时，若漏于血管外，可引起组织坏死。并可引起血栓形成或静脉炎。大 量快速滴入时，会导致呼吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。
[0014] 综上所述，现有仍需要一种制备方法简单、稳定性高且副作用低的醋酸奥曲肽注 射用剂型。
[0015] 冻干粉针是通过冻干的方式将液体制剂制备成固体粉剂，在使用前与水临时配置 而成。冻干粉针制剂比液体制剂以及一般粉针稳定性好：因为冻干粉针是在真空状态下制 成和保存的，真空状态几乎无氧气，药品不会被氧化；冻干粉针含水量极低（〈〇. 01 % )，通 常不会被水解。现在已有一些生物制剂采用冻干粉针的形式取得了成功。但是由于冻干粉 针在使用前需要从新复溶，因此，其采用的辅料和制备方法均对复溶后的状态有着很大影 响。
【发明内容】
[0016] 本申请的目的在于提供一种醋酸奥曲肽冻干粉针，能够克服上述缺陷，提高醋酸 奥曲肽生物利用度，制备简单、稳定性高、储存期长的冻干粉针剂。
[0017] 本发明的一个目的是提供一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其由醋酸奥曲肽、叔丁醇、 甘露醇、右旋糖苷以及维生素 C制成。
[0018] 进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以重量计，由醋酸奥曲肽1甘露醇的质量 比为1:450-500。所述的缓冲物质为乳酸和碳酸氢钠，也可以为酒石酸和酒石酸钠。产品 需冷藏保存。CN102416001B公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干粉针剂，醋酸奥曲肽为活性 成分，甘露醇为冻干赋形剂，柠檬酸为调节剂，冻干粉针剂的pH值为5. 5~5. 7。仅解决了 产品复溶问题，未提及产品稳定性的情况。CN102525927B公开了一种醋酸奥曲肽脂质体前 体及制备方法。该前体脂质体中含有醋酸奥曲肽、负电磷脂、冻干保护剂，尚可以含有适量 其它脂质。但脂质体制备工艺复杂，目前国内上市的产品不多，产业化难度大，并且需要低 温保存。CN103932996A公开了一种注射用醋酸奥曲肽冻干组合物，所述的冻干组合物中含 有醋酸奥曲肽、氨丁三醇和马来酸。但是其中的氨丁三醇副作用较多，刺激性较强，静滴时， 若漏于血管外，可引起组织坏死。并可引起血栓形成或静脉炎。大量快速滴入时，会导致呼 吸中枢抑制，甚至使呼吸停止。
[0019] 综上所述，现有仍需要一种制备方法简单、稳定性高且副作用低的醋酸奥曲肽注 射用剂型。
[0020] 冻干粉针是通过冻干的方式将液体制剂制备成固体粉剂，在使用前与水临时配置 而成。冻干粉针制剂比液体制剂以及一般粉针稳定性好：因为冻干粉针是在真空状态下制 成和保存的，真空状态几乎无氧气，药品不会被氧化；冻干粉针含水量极低（〈〇. 〇 1 % )，通 常不会被水解。现在已有一些生物制剂采用冻干粉针的形式取得了成功。但是由于冻干粉 针在使用前需要从新复溶，因此，其采用的辅料和制备方法均对复溶后的状态有着很大影 响。
【发明内容】
[0021]
[0022] 本申请的目的在于提供一种醋酸奥曲肽冻干粉针，能够克服上述缺陷，提高醋酸 奥曲肽生物利用度，制备简单、稳定性高、储存期长的冻干粉针剂。
[0023] 本发明的一个目的是提供一种醋酸奥曲肽冻干粉针剂，其由醋酸奥曲肽、叔丁醇、 甘露醇、右旋糖苷以及维生素 C制成。
[0024] 进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以重量计，由醋酸奥曲肽1份、叔丁醇 15-35份、甘露醇10-30份、右旋糖苷10-30份以及维生素 C 0. 0001-0. 01份制成。
[0025] 进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以重量计，由醋酸奥曲肽1份、叔丁醇 20-30份、甘露醇15-25份、右旋糖苷15-25份以及维生素 C 0. 001-0. 01份制成。
[0026] 进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以重量计，由醋酸奥曲肽1份、叔丁醇25 份、甘露醇25份、右旋糖苷25份以及维生素 C 0. 01份制成。
[0027] 进一步地所述醋酸奥曲肽冻干粉针剂，以重量计，叔丁醇：甘露醇：右旋糖苷= 1:1:1。
[0028] 本发明的再一个目的是提供前述醋