用于激酶调节的化合物和方法以及适应症的制作方法
【专利说明】用于激酶调节的化合物和方法以及适应症
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年3月13日提交的美国专利申请13/802, 106号的优先权，后者 根据美国法典第35编§ 119要求了 2012年3月19日提交的美国专利申请61/612, 912号 和2013年1月18日提交的美国专利申请61/754, 318号的优先权，通过引用将它们全部整 体合并至本文中。 发明领域
[0003] 本发明涉及在治疗与蛋白激酶活性的调节相关的疾病和病症中使用蛋白激酶抑 制剂的方法。
[0004] 发明概述
[0005] 本发明提供在治疗与一种或多种蛋白激酶的活性的调节相关的疾病和病症中使 用本文所述的化合物或组合物或其盐、溶剂化物、水合物、前药、互变异构体或同分异构体 的方法，所述蛋白激酶是Fms蛋白激酶、Kit蛋白激酶、Flt-3蛋白激酶和它们的组合中的任 何一种，包括这些激酶的任何突变体。
[0006] 在一个方面，本发明提供一种治疗患有通过蛋白激酶介导的和/或巨噬细胞或小 神经胶质细胞的浸润或活化介导的疾病或病症的对象的方法，所述蛋白激酶选自c-fms、 c-kit、flt3或它们的组合。该方法包括向该患者施用有效量的式I'的化合物：
[0007]
【主权项】
1. 一种治疗患有由蛋白激酶和/或巨噬细胞或小神经胶质细胞介导的疾病或病症的 对象的方法，所述蛋白激酶选自c-fms、c-kit、Flt3或它们的组合，所述方法包括向所述对 象施用有效量的式I'的化合物，
或其药学上可接受的盐、前药、互变异构体或同分异构体， 其中： Ar选自
其中 -表示Ar与式I的-CH2-的连接点，并且其中表示Ar与式I'的-NH-的连接点； R1、R2、R3和R4每个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、卤素取代的低碳烷基、卤素取代的 低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-0-R4°、-S(0) 2-R41、-S(0)2-N(H) -R42 、-N⑶-R42、-N(R42) 2、和-N⑶-S(0) 2-R43，条件是R1、R2、R3和R4中的至少两个是-H，并且R1、 R2、R3和R4中的一个不是氢，其中： R4CI是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基； R41、R42和R43是低碳烷基； R5选自-H、-F、-Cl、-Br、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯 基、批唑基、-CN、-O-R10、-C(0)-N(H) -R11、-C(0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C (0)-R12、和-N(H)-S(0)2-R12,其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代； R6选自H、卤素、低碳烷基、卤素取代的烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、批唑 基、-CN、-0-R13、-C(0)-N(H) -R14、-C(0) -0-R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N(H) -R14、-N(H)-C(0) -R15、 和-n(h)-s(o)2-r15,其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代； R7是H、卤素、或低碳烷基； R8是H、卤素、或低碳烷氧基； R9是H或卤素； R1Q和R13独立地为-H、低碳烷基、-〇-〇13取代的低碳烷基、二烷基氨基取代的低碳烷基、 或杂环烷基取代的低碳烷基； R11和R14独立地为H或低碳烷基；并且R12和R15每个独立地为低碳烷基， 其中所述疾病或病症选自用于干细胞移植的干细胞消融和骨髓制备、原发进展型多发 性硬化、复杂的区域疼痛综合征、反射性交感神经性营养不良、肌营养不良、杜氏肌营养不 良、灼痛、神经炎症、神经炎症病症、良性健忘、HIV、皮层下动脉硬化型痴呆、带路易氏小体 的痴呆、前脑无裂畸形、脑小畸形、脑瘫、先天性脑积水、腹水、进行性核上性麻痹、青光眼、 成瘾性疾病、依赖症、酒精中毒、震颤、威尔逊氏病、血管性痴呆、多发梗塞性痴呆、额颞叶痴 呆、假性痴呆、膀胱癌、基底细胞癌、胆管癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、尤因氏肉瘤、胃 癌、神经胶质瘤、肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤、喉癌、白血病、肝癌、肺癌、黑色素瘤、间皮瘤、胰 腺癌、直肠癌、肾癌、鳞状细胞癌、T细胞淋巴瘤、甲状腺癌、单核细胞性白血病、嗜铬细胞瘤、 恶性外周神经细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤（MPNST)、皮肤和丛状神经纤维瘤、平滑肌腺瘤样 瘤、纤维瘤、子宫肌瘤、平滑肌肉瘤、乳头状甲状腺癌、未分化甲状腺癌、甲状腺髓样癌、甲状 腺滤泡状癌、嗜酸细胞癌、甲状腺癌、腹水、恶性腹腔积液、胸膜间皮瘤、唾液腺肿瘤、唾液腺 的黏液表皮样癌、唾液腺的腺泡细胞癌、胃肠道间质瘤（GIST)、导致在体内潜在空间积液的 肿瘤、胸腔积液、心包积液、腹腔积液（又名腹水）、巨细胞瘤（GCT)、骨GCT、色素沉着绒毛结 节性滑膜炎（PVNS)、腱鞘巨细胞瘤（TGCT)、腱鞘的TCGT(TGCT-TS)、其他肉瘤、肿瘤血管生 成、旁分泌肿瘤生长以及异常表达或表达Fms、CSFlR、CSFl或IL-34或上述任何一种的激活 突变体或易位体的肿瘤。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中： 1)#、1?3和1?4是11并且1?2是卤素 ；或 ii) R1、R2和R3是-H并且R4是卤素取代的低碳烷基；或 1^)#和1?4是-11并且1?2是低碳烷氧基；或 iv)R3是卤素；或 v) R2和R4是_H、R1是低碳烷氧基并且R3是卤素；或 vi) R1和R4是_H、R3是卤素并且R2是低碳烷氧基。
3. 根据权利要求2所述的方法，其中 i)R1、R2和R3是-H并且R4是CF3;或 出1^和1?4是-11并且1?2是-0〇13;或 iii)R3是F;或 iv) R2和R4是-H、R1是OCH3并且R3是F;或 v) R1和R4是-H、R3是F并且R2是OCH3。
4. 根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中R5是-11、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取 代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-CNrO-R'-C^-NOD-R'-C^ 0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C(0) -R12、和-N⑶-S(0) 2-R12，其中吡唑基任选 地被低碳烷基或杂环烷基取代。
5. 根据权利要求1-3的任一项所述的方法，其中R6选自H、卤素、低碳烷基、氟取代的 低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯基、吡唑基、-cn、-o-r13、-c(o)-n〇i)-r14、-c(o)-o -R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N⑶-R14、-N⑶-C(0) -R15、和-N⑶-S(0) 2-R15，其中吡唑基任选地被 低碳烷基或杂环烷基取代。
6. 根据权利要求5所述的方法，其中R6是卤素、低碳烷基或氟取代的低碳烷基。
7. 根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R7是H、卤素或低碳烷基。
8. 根据权利要求7所述的方法，其中R7是H、-F、-Cl、Br或-CH3。
9. 根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R8是H、卤素或低碳烷氧基。
10. 根据权利要求9所述的方法，其中R8是H、-F、-Cl、Br或-〇CH3。
11. 根据权利要求1-4的任一项所述的方法，其中R9是H或卤素。
12. 根据权利要求11所述的方法，其中R9是-H或-C1。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中： R1、!?3和R4是-H并且R2是-F、-C1或-Br;或R\R2和R3是-H并且R4是-CF3;或R1和R4是-H、R2是 _〇-CH3、并且R3是-F;或R2和R4是-H、R1是 _〇-CH3、并且R3是-F; R5选自4、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、戊 基、批唑基、-CN、-O-R10、-C(0)-N(H) -R11、-C(0) -0-R11、-S(0) 2-R12、-S(0)2-N(H) -R11、-N(H)-C (0)-R12、和-N(H)-S(0)2-R12,其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代； R6选自4、4、-(：1、-81'、低碳烷基、氟取代的低碳烷基、低碳烯基、低碳炔基、环烷基、苯 基、批唑基、-CN、-0-R13、-C(0)-N(H) -R14、-C(0) -0-R14、-S(0) 2-R15、-S(0)2-N(H) -R14、-N(H)-C (0)-R15、和-N〇l)-S(0)2-R15,其中吡唑基任选地被低碳烷基或杂环烷基取代； R7是-H、-F、-C1、或-CH3; R8是-H、-F、-CH3、或-〇-CH3; R9是-H或-Cl; R1Q和R13独立地为-H、低碳烷基、以-0-CH3取代的低碳烷基、以二烷基氨基取代的低碳 烷基、或以杂环烷基取代的低碳烷基； R11和R14独立地为氢或低碳烷基；并且R12和R15每个独立地为低碳烷基。
14. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式II' ：
其中： R16、R17、R18和R19每个独立地选自H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素取代的低碳烷 基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-0-R2°、-S(0) 2-R21、-S(0)2-N(H) -R22、-N(H) -R2 2、4〇?22)2、和4〇1)-5(0) 2-1?23，条件是1?16、1?17、1?18和1? 19中的至少两个是-11; R2CI是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基； R21是低碳烷基； R22是低碳烷基；并且R23是低碳烷基。
15. 根据权利要求14所述的方法，所述化合物具有式II:
16. 根据权利要求14所述的方法，所述化合物具有式Ila:
17. 根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物具有式III' ： 其中：
R24、R25、R26和R27每个独立地选自-H、卤素、低碳烷基、低碳烷氧基、卤素取代的低碳烷 基、低碳烷氧基、烷氧基取代的低碳烷基、环烷基氨基、-CN、-0-R28、-S(0) 2-R29、-S(0)2-N(H) -R3°、-N⑶-R3°、-N(R3°) 2、和-N⑶-S(0) 2-R31，条件是R24、R25、R26和R27中的至少两个是-H; R28是低碳烷基、氣取代的低碳烷基、甲氧基取代的低碳烷基、或环烷基； R29是低碳烷基； R3°是低碳烷基；并且R31是低碳烷基。
18. 根据权利要求17所述的方法，其中所