一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液、其制备 方法及用途。
【背景技术】
[0002] 丁酸氯维地平（Clevidipine butyrate),是由英国AstraZeneca公司研制的第三 代新型短效二氢吡啶类钙通道拮抗剂，2008年8月首次在美国上市，商品名Cleviprex?，是 第一个静脉注射用二氢吡啶类钙通道阻滞药。Cleviprex?为注射乳剂，起效快，作用消除也 快，可递增剂量精确地控制血压。与目前许多静脉注射经肾和（或）肝代谢的抗高血压药不 同，其在血液和组织中代谢，因而不在体内蓄积。丁酸氯维地平作为一种新型静脉注射用抗 高血压药，代表了当前高血压治疗中的一大进步，其可以在危重病护理中快速、精确地控制 血压。来自急诊室、手术室和重症监护室的综合资料显示，丁酸氯维地平的上市，将为医生 控制患者血压时提供新的、重要的临床手段。
[0003] Cleviprex? 以脂肪乳为给药载体（http://en. wikipedia. org/wiki/ Clevidipine)，系将丁酸氯维地平溶解于大豆中，通过磷脂乳化作用将其包裹于磷脂膜包 封于平均粒径为〇. 2 μ m的乳球中。脂肪乳，又称脂质微球，是一种以脂肪油为软基质而被 磷脂膜包封的微粒体分散系，在热力学及动力学上均属于不稳定体系。
[0004] 脂肪乳含有磷脂等表面活性剂，大豆油、中链脂肪酸甘油酯（medium chain triglycerides, MCT)或橄榄油等脂肪油，甘油，以及大量的水，通过制备初乳并经均质 后，获得粒径适中的脂质微粒体系。这是由于直接磷脂、油、水等物料混合后，会发生油 水分离现象，只有将这些物料，经过专用的均质设备处理，如高压均质机，才能形成稳定均 一的乳液（Hiroko Shibata, et al. (2009) Int. J. Pharm. 378: 167-176 ;Dirk L. Teagarden, et al. (1996)Adv. Drug. Deliv. Rev. 20:155-164)。在均质过程中，物料 受到高频振动、空穴、剪切，以及冲击等协调作用，最终被打散或细化为液体中的不溶相颗 粒。因此在脂肪乳制备过程中，需要对初乳、均质工艺中的剪切速率、温度、均质压力和循环 次数等参数严格控制，耗时耗力，大大增加了生产成本。
[0005] Cleviprex?、Diprivan?等脂肪乳在外观呈现为不透明的乳白色状液体（http:// www. apsf. org/newsletters/html/2012/winter/14propofol. htm)，如果因保存不当而出 现絮凝、凝聚等现象时不能及时排除。此类制剂也不能进行澄明度检测，而澄明度检测是注 射剂必检项目，由此给用药安全性带来隐患。并且，现有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭 菌。
[0006] -种理想的丁酸氯维地平注射制剂，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳 定性高、外观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，以减低制备成本。
【发明内容】
[0007] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩 液，本发明人惊奇地发现，本发明的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质 手段，即可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地 克服不同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够 自发乳化的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，特别是一种注射用丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液。 由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的丁酸氯维 地平，以及注射用油、助溶剂、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
[0008] 根据本发明任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一 (4) 项中的任意一项或者多项： (1) 所述注射用油选大豆油、红花油、橄榄油、鱼油和中链脂肪酸酯中的任一种或者多 种；优选地，所述注射用油为大豆油和/或中链脂肪酸酯；具体地，所述中链脂肪酸酯为中 链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘 油酯； (2) 所述助溶剂为选自丙二醇、甘油和PEG400中的一种或者多种；优选地，所述助溶剂 包含丙二醇，可选地，还包含选自甘油和PEG400中的一种或者多种；具体地，所述丙二醇为 1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4彡HLB彡9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯和司盘80中的一 种或者多种；具体地，所述磷脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地，为大豆卵磷脂； (4) 所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80和/或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
[0009] 本发明涉及一种丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：丁酸氯维地平， 注射用油：大豆油， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述油还包含中链脂肪酸甘油酯； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
[0010] 根据本发明任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一 (5) 项中的任意一项或者多项： (1) 所述丁酸氯维地平的含量为〇. 1 - 1% (w/w);优选为0. 15 - 0. 5% (w/w); (2) 所述注射用油的含量为45 - 85% (w/w);优选为45 - 70% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w);优选为7 - 21% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为7. 5% - 17% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为8% - 25% (w/w)。 toon] 根据本发明任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一 (9)项中的任意一项或者多项： (1) 所述丁酸氯维地平的含量为〇. 15 - 0. 5% (w/w)，优选为0. 2 - 0. 35% (w/w); (2) 所述大豆油的含量为5 - 60%，优选为5 - 50% ; (3) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为0% - 80%，优选为0% - 65% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为7% - 10% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7% - 13% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 20%，优选为0 - 15% ; (8) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 20% ; (9) 所述吐温80的含量为0 - 20%，优选为0 - 15%。
[0012] 根据本发明任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一 (7)项中的任意一项或者多项： (1) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例 如旋转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂 选自油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (6) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
[0013] 根据本发明任一项所述的丁酸氯维地平脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 4)组中的任意一组所示： 1) 丁酸氯维地平 0. 2-0. 35克 大豆油 5 - 30克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 30 - 65克 1，2-丙二醇 6- 12克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 12 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 吐温80 4 - 10克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6 - 15克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 A 0 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 2) 丁酸氯维地平 0. 2-0. 35克 大豆油 20 - 45克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SASOL) 20 - 45克 1，2-丙二醇 6 - 14克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 13 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5 - 15克 吐温80 3 - 8克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 A 0 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 3) 丁酸氯维地平 0. 2-0. 35克 大豆油 35 -50克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SASOL) 0 - 15克 1，2-丙二醇 6- 14克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 13 克 聚甘油油酸酯 〇 - 3克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5- 15克 吐温80 2 - 11克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 A 0 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 4) 丁酸氯维地平 0. 2-0. 3