一种含有厄贝沙坦的药用组合物及其制备工艺的制作方法

文档序号:8387981阅读:721来源:国知局
一种含有厄贝沙坦的药用组合物及其制备工艺的制作方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及厄贝沙坦的制剂,具体涉及一种含有厄贝沙坦的药用组合物及其制备工艺。
【背景技术】
[0002]高血压是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。2004年的中国居民营养与健康现状调查结果显示,我国18岁及以上居民高血压患病率为18.8%,估计全国患病人数超过1.6亿。与1991年相比,患病率上升31%,患病人数增加约7000多万人。
[0003]1998年,我国脑血管病居城市居民死亡原因的第二位,在农村居首位。全国每年死亡超过100万,存活的患者约500万?600万,其中75%以上留有不同程度的残疾,给个人、家庭和社会造成了沉重的负担。而脑死亡中的主要危险因素是高血压。同时,血压升高还是多种疾病的导火索,会使冠心病、心力衰竭及肾脏疾患等疾病的发病风险增高。由于部分高血压患者并无明显的临床症状,高血压又被称为人类健康的“无形杀手”。因此提高对高血压病的认识,对早期预防、及时治疗有极其重要的意义。
[0004]在高血压病的治疗中,降压药的使用具有极其重要的地位,只有合理选择与使用降压药物,才能有效促使血压达标并减小血压所带来的心血管病风险。
[0005]目前常用抗高血压药物主要有以下五大类,分别是:1、利尿降压药:如氢氯噻嗪、氨苯喋啶(螺内酯)等;2、β受体阻滞剂:如普奈洛尔(心得安)、美托洛尔(倍他洛克)等;3、钙通道阻滞剂:如硝苯地平(拜心同)、氨氯地平(络活喜)等;4、血管紧张素转换酶抑制剂:如卡托普利(开博通)、贝那普利(洛汀新)等;5、血管紧张素II受体拮抗剂:如厄贝沙坦(安博维)等。
[0006]厄贝沙坦(irbesartan),即2-正丁基-4-螺环戊烧_1_[ (2_(四挫-5-基)联苯-4-基)甲基]-2-咪唑啉-5-酮,是高效的长时间作用的血管紧张素II受体拮抗剂,特别用于心血管疾病如高血压和心衰的治疗。氢氯噻嗪是一种利尿降压药,可引起交感神经系统和肾素-血管紧张素系统激活,对抗降压作用,并降低血钾水平。厄贝沙坦与氢氯噻嗪联合治疗高血压具有协同作用,厄贝沙坦能够抵消由氢氯噻嗪诱发的代偿机制,从而加强氢氯噻嗪的降压效果,同时还能选择性阻断血管紧张素转换酶I亚型受体发挥降压作用。另外,厄贝沙坦能够减弱氢氯噻嗪诱发的血清尿酸升高和血钾降低作用。厄贝沙坦氢氯噻嗪能有效降低轻、中或重度高血压病人的血压,对于为降低血压而必须联合用药的病人是合理的选择。
[0007]现有厄贝沙坦的制剂有:
[0008]CN201010230997.1 (公开号为CN102008480A)公开了一种治疗高血压含厄贝沙坦的复方制剂包含有如下成份:左旋氨氯地平或左旋氨氯地平可药用盐、氢氯噻嗪、厄贝沙坦或其可药用盐为主要成份、配以可药用载体组成。
[0009]CN201110202699.6 (公开号为CN102319250A)涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪药物组合物及其制备方法,该组合物包括速释层和缓释层,分别由氢氯噻嗪、厄贝沙坦与固体制剂辅料制成。
[0010]CN201310624104.5(公开号为CN103622970A)涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂及其制备方法,属药物制剂技术领域。该片剂含有厄贝沙坦氢氯噻嗪药用预混料,所述厄贝沙坦氢氯噻嗪药用预混料由厄贝沙坦、氢氯噻嗪与菊粉月桂基氨基甲酸酯组成,其中厄贝沙坦氢氯噻嗪的总重量与菊粉月桂基氨基甲酸酯的重量之比为1:0.5?2 ;厄贝沙坦与氢氯噻嗪的重量之比为12:1。
[0011]CN201310006476.1 (公开号为CN103040841A)公开了一种含厄贝沙坦和氢氯噻嗪的药物组合物,由活性成分和药用辅料通过湿法制粒制备成片剂或胶囊,所述活性成分由厄贝沙坦和氢氯噻嗪按1:1.3-10的重量比组成。
[0012]CN02146334.4(公开号为CN1415298A)涉及一种治疗高血压的复方厄贝沙坦胶囊,本发明产品由二个主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪与七个辅料预凝胶玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮混合而成。
[0013]CN201310153572.9(公开号为CN103191126A)公开了一种厄贝沙坦氢氯噻嗪片剂,由含药颗粒与药学上可接受的辅料混匀后压片而成。
[0014]CN200610008456.8 (公开号为CN1806804A)涉及一种厄贝沙坦和氢氯噻嗪的咀嚼片及其制备方法,这种厄贝沙坦氢氯噻嗪咀嚼片由主药厄贝沙坦和氢氯噻嗪、填充剂、崩解剂、矫味剂、助流剂、润滑剂、粘合剂组成。
[0015]CN200810126745.7(公开号为CN101327213A)涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物,其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20-60份、一水乳糖20-60份、交联羧甲基纤维素钠15-25份、羟丙甲基纤维素1-10份、微粉硅胶2-7份、硬脂酸镁1_3份组成。
[0016]但是,在实际操作中发现,厄贝沙坦具有静电,能粘着于压片机冲头面和模具的表面,引起压片困难。
[0017]氢氯噻嗪也是粘性物质,流动性差,溶解性低,与厄贝沙坦一起组合也增加压片的困难。
[0018]因此,需要提供一种能解决上述压片困难的配方。

【发明内容】

[0019]本发明的目的是提供一种含有厄贝沙坦的药用组合物及其制备方法。
[0020]本发明提供一种含有厄贝沙坦的药用组合物,由以下成分组成:厄贝沙坦、氢氯噻嗪、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁和包衣。
[0021]具体的,所述药用组合物由以下重量份的成分组成:厄贝沙坦142.5-157.5份、氢氯噻嗪11.9-13.2份、乳糖43.7-48.3份、微晶纤维素17.1-18.9份、交联羧甲基纤维素钠14.3-15.7份、羟丙甲基纤维素3.8-4.2份、二氧化硅2.4-2.7份、硬脂酸镁1.9-2.1份和包衣 7.2-7.9 份。
[0022]优选地,所述药用组合物由以下重量份的成分组成:厄贝沙坦142.5-157.5份、氢氯噻嗪11.9-13.2份、乳糖46-48.3份、微晶纤维素18-18.9份、交联羧甲基纤维素钠15-15.7份、羟丙甲基纤维素4.0-4.2份、二氧化硅2.5-2.7份、硬脂酸镁2.0-2.1份和包衣7.2-7.9 份。
[0023]进一步优选,所述药用组合物由以下重量份的成分组成:厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、乳糖46.0份、微晶纤维素18份、交联羧甲基纤维素钠15份、羟丙甲基纤维素4.0份、二氧化硅2.5份、硬脂酸镁2.0份和包衣7.2-7.9份。
[0024]上述药用组合物中:
[0025]所述二氧化硅为沉淀二氧化硅,如《中国药典》2010版所示,其制备工艺为硅酸沉淀法,其堆密度大,粒径粗,质量符合《中国药典》2010版规定。
[0026]所述乳糖为一水乳糖。
[0027]所述微晶纤维素为微晶纤维素PHlOl。
[0028]所述羟丙基甲基纤维素为羟丙甲基纤维素E5。
[0029]所述包衣为胃溶型薄膜包衣粉或预混料,可市售购买。
[0030]本发明还提供了上述药用组合物的制备方法,该方法包括以下步骤:
[0031](I)原辅料处理:厄贝沙坦粉碎过100目筛,备用;氢氯噻嗪和乳糖共粉碎,过120目筛,备用;微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁分别过80目筛,备用;
[0032](2)黏合液的配制:羟丙基甲基纤维素纯化水配成溶液,作为黏合液备用;
[0033](3)干混、制粒:将步骤⑴得到已过筛后的厄贝沙坦、氢氯噻嗪乳糖混合粉、微晶纤维素、1/2处方量交联羧甲基纤维素钠投入湿法制粒机内搅拌高速搅拌,加入全部黏合液制软材,采用摇摆制粒机20目筛网制湿颗粒,湿颗粒于热风循环烘箱50-60°C干燥至水分少于2.0% ;
[0034](4)压片:将步骤(3)得到的干颗粒与剩余的交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅、硬脂酸镁投入运动混合机混合,根据中间体颗粒含量计算平均片重,使两种主药含量均为处方量的95% -105%之间;
[0035](5)包衣:包衣加水,配制成8% -10%的包衣液,包衣锅内物料温度始终控制在40-60。。。
[0036]本发明提供的含厄贝沙坦的药物组合物及其制备工艺具有以下优点:
[0037]1、本发明提供的药物组合物中:
[0038]厄贝沙坦具有静电,能粘着于压片机冲头面和模具的表面,引起压片困难。氢氯噻嗪也具有粘性物质,很差的流动性和低溶性,它的加入进一步增加制片的困难。
[0039]将厄贝沙坦和氢氯噻嗪制备成片,难度很大,为了将其制备成制剂如片剂,发明人对辅料进行了筛选,最终确定其辅料为乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素、二氧化硅、硬脂酸镁,其中:
[0040]乳糖是二糖的一种,它的分子结构是由一分子葡萄糖和一分子半乳糖缩合形成,乳糖在水中易溶,在乙醇、氯仿或乙醚中不溶。乳糖根据其化学性质,属于固体分散体中的速释水溶性载体,可以有效的改善药物的溶解性能,加快溶出速度,提高难溶性药物的生物利用度。
[0041]本发明利用乳糖自身分子结构特性使其与氢氯噻嗪通过快速混合和共粉碎形成固体分散体,这一技术能保证氢氯噻嗪充分粉碎和快速过筛,防止氢氯噻嗪因结晶特性而不易过筛分离,被过渡粉碎。氢氯噻嗪属热不稳定物质,过渡粉碎会催化产生降解杂质氯噻嗪、氢氯噻嗪杂质A,导致厄贝沙坦氢氯噻嗪片成品的质量无法保障。
[0042]氢氯噻嗪和乳糖在高剪切力的快速混合后共粉碎,形成分子间主要作用力是氢键的物理混合物,属于固体分散体。固体分散体内的这种氢键相互作用使氢氯噻嗪失去结晶的性质,同时提高了氢氯噻嗪的溶解度,极大促进了氢氯噻嗪的溶出,从而可有效的提高氢氯噻嗪这类难溶性药物在体内的生物利用度。
[0043]二氧化硅的使用:本发明使用的是沉淀二氧化硅。
[0044]本发明提供的上述组合物能保证安全生产,简化生产工,适合商业化生产。
[0045]2、现有技术CN200810126745.7 (公开号为CN101327213A,下面简称2008年专利)涉及一种厄贝沙坦氢氯噻嗪的药用组合物,其由厄贝沙坦150份、氢氯噻嗪12.5份、微晶纤维素20-60份、一水乳糖20-60份、交联羧甲基纤维素钠15-25份、羟丙甲基纤维素1-10份、微粉硅胶2-7份、硬脂酸镁1-3份。
[0046]本发明制剂的配比为:厄贝沙坦142.5-157.5份、氢氯噻嗪11.9-13.2份、乳糖43.7-48.3份、微晶纤维素17.1_18.9份、交联羧甲基纤维素钠14.3-15.7份、羟丙甲基纤维素3.8-4.2份、二氧化硅2.4-2.7份、硬脂酸镁1.9-2.1份和包衣7.2-7.9份。本发明用二氧化硅替换了微粉硅胶,同时增加了包衣。
[0047]现有技术中常用微粉硅胶,该产品在制药工业中也被称为胶体二氧化硅或气象二氧化娃,价格较高,其制备工艺为气相水解法,制备的二氧化娃堆密度极小,粒径以纳米计,平均原生粒径约为10nm,因此,又被称为微粉硅胶,常态下为白色无定形絮状半透明固体胶状纳米粒子。
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