一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物学和制药学领域，涉及鸦胆子油脂肪乳浓缩液、其制备方法及用 途。
【背景技术】
[0002] 鸦胆子油 Yadanziyou Oleum Bruceae，为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica 的 干燥成熟果实经石油醚提取后所得到的脂肪油。目前临床应用的鸦胆子油制剂主要以液体 形式提供，如采用精制大豆磷脂为乳化剂制成的水包油型鸦胆子油静脉乳注射液不仅用于 治疗肺癌、肺癌脑转移、肝癌、胃癌和乳腺癌等多种恶性肿瘤，还可用于治疗慢性胃炎、结肠 炎和尖锐湿流等非肿瘤疾病。
[0003] 鸦胆子油乳剂与通常脂肪乳制剂一样，存在着稳定性差及制备工艺复杂的不足： 本领域技术人员所了解的，鸦胆子油乳剂等脂肪乳制剂，在外观呈现为不透明的乳白色状 液体，不能进行澄明度检测；产品储存过程中易出现油水分层、凝聚、絮凝等现象；属于典 型的冷链运输产品，需要在〇~4°C或4~8°C保存；制备工艺涉及初乳制备、高压均质，并且工 艺不稳定，温度、乳化时间和生产设备都对产品质量产生影响，而造成乳粒不均匀；并且，现 有的脂肪乳需要专门设备在高压下灭菌。
[0004] 一种理想的鸦胆子油制剂，是能保持脂质微球的特性，同时具有制剂稳定性高、外 观透明清澈、工艺简单、无需特殊设备，可以通过微孔滤膜方式除菌，以降低生产成本。
【发明内容】
[0005] 本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到了一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液， 本发明人惊奇地发现，本发明的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，与水混合后，不经过均质手段，即 可形成稳定的乳液，可以有效地克服油-水分离现象。并且本发明的产品能有效地克服不 同辅料间的密度差而带来的制剂分层现象，由此获得单相、透明、稳定，遇水后能够自发乳 化的鸦胆子油脂肪乳浓缩液。由此提供了下述发明： 本发明的一个方面涉及一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其包含作为主药的鸦胆子油、中 链脂肪酸酯、丙二醇、低HLB值表面活性剂和高HLB值表面活性剂。
[0006] 根据本发明任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（4)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯和/或中链脂肪酸丙二醇酯；优选地，所述 中链脂肪酸酯为中链脂肪酸甘油酯； (2) 所述丙二醇为1，2-丙二醇； (3) 所述低HLB值表面活性剂为4彡HLB彡9的表面活性剂；具体地，其选自磷脂、聚 甘油油酸酯、司盘20、司盘60、司盘80和聚甘油-6-二油酸酯中的一种或者多种；优选地， 所述低HLB值表面活性剂包含磷脂，可选地，其还包含选自聚甘油油酸酯；具体地，所述磷 脂为大豆卵磷脂和/或蛋黄卵磷脂；优选地,为大豆卵磷脂； (4)所述高HLB值表面活性剂为HLB > 12的非离子表面活性剂；具体地，其选自吐温 20、吐温80、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚氧乙烯醚（35)蓖麻油、聚氧乙烯醚（40)氢化蓖麻 油、月桂酸聚乙二醇甘油酯、聚乙二醇辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯中的 一种或者多种；优选地，所述高HLB值表面活性剂包含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚 氧乙烯醚（35)蓖麻油，可选地，其还包含吐温80。
[0007] 本发明还涉及一种鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其包含： 主药：鸦胆子油， 油：中链脂肪酸甘油酯， 助溶剂：1，2-丙二醇， 低HLB值表面活性剂：磷脂，和 高HLB值表面活性剂：聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和/或聚氧乙烯醚（35)蓖麻油； 可选地，所述低HLB值表面活性剂还包含聚甘油油酸酯； 可选地，所述高HLB值表面活性剂还包含吐温80。
[0008] 根据本发明任一项所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1) 一（5)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述鸦胆子油的含量为1 一 40% (w/w)，优选为5 - 35% (w/w); (2) 所述油的含量为10 - 85% (w/w)，优选为15 - 80% (w/w); (3) 所述助溶剂的含量为5 - 30% (w/w)，优选为5 - 15% (w/w); (4) 所述低HLB值表面活性剂的含量为5% - 15% (w/w); (5) 所述高HLB值表面活性剂的含量为5% - 20% (w/w)。
[0009] 根据本发明任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（9)项 中的任意一项或者多项： (1)所述鸦胆子油的含量为5 - 35% (w/w)，优选为15-25% (w/w); (3) 所述中链脂肪酸甘油酯的含量为15% - 80%，优选为40% - 50% ; (4) 所述1，2-丙二醇的含量为5% - 15%，优选为6% - 10% ; (5) 所述磷脂的含量为5% - 15%，优选为7% - 13% ; (6) 所述聚甘油油酸酯的含量为0 - 8%，优选为0 - 5% ; (7) 所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的含量为0 - 20%，优选为0 - 15% ; (8) 所述聚氧乙烯醚（35)蓖麻油的含量为0 - 20%，优选为0 - 15% ; (9) 所述吐温80的含量为0 - 15%，优选为0- 10%。
[0010] 根据本发明任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其特征在于如下的（1)一（7)项 中的任意一项或者多项： (1) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含水或含水量低于1% ; (2) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含糖类； (3) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液不含糊精； (4) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液其制备方法不包含除去或者降低水分的步骤(例如旋 转蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥）； (5) 可选地，所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液还包含抗氧化剂；具体地，所述抗氧化剂选自 油酸、油酸钠、维生素 E和维生素 A的任意一种或多种； (6) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液为透明、单相溶液； (7) 所述鸦胆子油脂肪乳浓缩液采用0. 22 μ m微孔滤膜方式除菌。
[0011] 根据本发明任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面1) 一 3) 组中的任意一组所示： 1) 鸦胆子油 10-30克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 25- 65克 1，2-丙二醇 6- 12克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 12 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 吐温80 4 - 10克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 6 - 15克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 2) 鸦胆子油 10 - 30克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 20 - 65克 1，2-丙二醇 6 - 14克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7 - 13 克 聚甘油油酸酯 〇 - 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 5 - 15克 吐温80 3 - 8克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克； 3) 鸦胆子油 10-30克 1，2-丙二醇 6- 14克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349 ) 20- 65 克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7-13 克 精制聚氧乙烯醚（35)菌麻油（Cremophor ELP，BASF) 5-15克 油酸 〇 - 3克 油酸钠 〇 - 3克 维生素 E 0 - 3克。
[0012] 根据本发明任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，其组分和含量如下面的（1) 一 (3)组中的任意一组所示： (1) 鸦胆子油 25克 中链脂肪酸甘油三酯（Crodamol GTCC) 45克 1，2-丙二醇 8克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 7. 5 克 吐温80 4. 6克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 9. 6克 维生素 E 0. 3克； (2) 鸦胆子油 20克 辛酸癸酸甘油酯（Miglyol 812, SAS0L) 43克 1，2-丙二醇 7克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 11 克 聚甘油油酸酯 3. 5克 聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯（Solutol HS 15, BASF) 11克 吐温80 4克 维生素 E 0. 3克 油酸 0.2克； (3) 鸦胆子油 15克 辛酸癸酸甘油酯（Labrafac Lipo WL1349) 49克 1，2-丙二醇 9克 大豆卵憐脂（Epikuron 170, Degussa) 12 克 精制聚氧乙烯醚（35)蓖麻油（Cremophor ELP，BASF) 14. 6克 维生素 E 0. 35克 油酸钠 50毫克。
[0013] 需要说明的是，上述的1) 一 3)组或者（1) 一（3)组中的单位克和毫克均表示各 组分之间的比例，如果修改为其它的重量单位，包括但不限于，例如千克和克等，也均在本 发明的保护范围之内。
[0014] 本发明的再一方面涉及一种注射用鸦胆子油脂肪乳，其由本发明中任一项所述的 鸦胆子油脂肪乳浓缩液加水或水溶液自乳化制得；具体地，所述注射用鸦胆子油脂肪乳平 均粒径为〇· 05 - 0· 7 μ m ;优选为0· 1 - 0· 4 μ m ;更优选地，为0· 16 - 0· 22 μ m。
[0015] 本发明的鸦胆子油脂肪乳浓缩液遇水稀释后，可自发乳化为符合注射要求的鸦胆 子油脂肪乳。
[0016] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液的制备方 法，包括下述步骤： 1) 在20 - 35°C，将低HLB值表面活性剂加入油，在1200 - 8000rpm条件下，搅拌至形 成透明清亮溶液； 2) 在4 一 35°C条件下，将鸦胆子油、助溶剂、高HLB值表面活性剂以及可选的抗氧化剂 加入步骤1)产物，并在200 - 800rpm搅拌条件下持续搅拌，直至形成单相、透明清亮的均 匀制剂，经0. 22 μ m微孔滤膜除菌后，最终获得鸦胆子油脂肪乳浓缩液。
[0017] 关于步骤1)或步骤2)中所使用的油、低HLB值表面活性剂、高HLB值表面活性剂 和助溶剂，其中水分含量要低于1%，或者没有游离水的存在。
[0018] 步骤2)中的产品，在不经过除去或者降低水分的步骤(例如旋转蒸发、喷雾干燥或 冷冻干燥)，含水量低于1% (按重量百分比计)。
[0019] 本发明的再一方面涉及本发明中任一项所述的鸦胆子油脂肪乳浓缩液或者本发 明的注射用鸦胆子油脂肪乳在治疗胃癌食管癌原发性肝癌大肠癌胰腺癌等肺癌宫颈 癌膀胱癌前列腺癌及其他实体瘤转移癌等疾病的临床用途。
[0020] 本发明涉及的部分术语的解释： 脂肪乳，又称脂质微球是指，乳液或脂肪乳浓缩液乳化后，形成的一种以脂肪油为软基 质并被磷脂膜包封，平均粒径为〇. 2 μ m左右的微粒分散体系。
[0021] 本发明中，对于各个组分的含量的百分比，如果没有特别说明，均指占药物组合物 总重量的重量百分比（w/w)。
[0022] 发明的有益效果 本发明产品流动性好，不挂壁，外观呈单相、透明、清亮状，能够接受澄明度检测，反复 冻融后不会发生制剂分层现象；本发明的产品遇水形成鸦胆子油脂肪乳体系过程中，无需 均质处理，仅需要轻微振荡即能自发乳化，临床使用时经生理盐水或葡萄糖溶液等水溶液 稀释并轻微振荡后，能够自发乳化为符合注射要求的脂肪乳体系，在优选条件下，乳化后平 均粒径在0. 2 μ m左右，粒径分布狭小充分体现注射脂肪乳特性。
[0023] 本发明制备工艺简单，仅需要普通物理搅拌过程，不需要均质工艺，不需要除水工 艺，本发明制备的鸦胆子油脂肪乳浓缩液，可以通过0. 22μπι微孔滤膜除菌。本发明具有制 备工艺简单、生产成本低廉，易于运输、储存的优势，极具应