姜黄提取物的新型制剂和应用
【专利说明】姜黄提取物的新型制剂和应用
[0001] INDIRAN PATHER TIBEBE ZEffDIE WOLDEMARIAM 【背景技术】 技术领域
[0002] 本发明大体涉及姜黄植物（Curcuma longa L. plants)的提取物的制剂和应用，例 如安全的用于局部给药、口服给药、直肠给药或者阴道给药。
[0003] 相关技术描述
[0004] 姜黄提取物作为防晒剂（sunscreen)的新用途
[0005]出人意料地，本发明表明姜黄的提取物具有非常好的紫外线能量吸收性能且贯穿 整个兴趣波长范围，使其在作为防晒剂上极具吸引力。而且，姜黄的成分已经被证明可提供 其他的治疗作用。例如，抗氧化性和抗炎的效果已被证明，而对阿尔茨海默病、帕金森疾病、 囊肿性纤维化、肝损伤、酒精性肝病（alcohol-induced liver disease)、多发性硬化症、人 体免疫缺损病毒（HIV)和癌症的治疗也已被提出。因此，姜黄提取物作为防晒剂的应用具 有提供额外的治疗益处的潜力这可能远远超过仅保护皮肤免受太阳的UV射线的作用。
[0006] 显然市场上有许多防晒产品，并且都利用化学试剂吸收UV辐射。UV辐射是具有 比可见光更短的波长的辐射大约在10nm-400nm的范围内。较低的波长，高至约290nm，可 被地球的臭氧层所屏蔽对该段波长一般并不感兴趣。因此，防晒产品关注于290nm-400nm 的波长范围。波长范围从290nm-320nm被称为"UVB"射线，尽管UVB射线具有更高的强度， 但是它们具有更低的穿透力。因此，UVB射线可以损害皮肤的表层但是不会更深入的穿透， 它们不会穿透玻璃，并且它们的作用通常在美国时间的IOa和4p才能被最好地感知。波长 范围从320nm-400nm被称为"UVA"射线。UVA强度小但是可更深入的穿透皮肤导致皮肤的 更深层损伤，并可穿过玻璃，且它的作用不会受一天中的某一时间的影响。UVA由于强度较 低它造成损伤比UVB的小，并且UVB光被认为是晒伤的主要原因，包括是黑色瘤和其它皮肤 癌的主要原因。然而，UVA/s的能力却可造成皮肤的更深层的损伤，并且它比UVB更普遍约 30-50倍，因此近来UVA辐射更加备受关注。例如，已表明UVA可加强来自UVB的致癌作用 和影响免疫功能。有趣的是，2011年6月17日，FDA报告了防晒产品应该对UVA和UVB都 有保护，并且UVA的范围有两个独特的兴趣区域，UVA 1E域为从340nm-400nm的范围和UVA 2 区域为从320nm-340nm的范围。FDA还表示对UVB太过重视，至少应该将20%的保护针对 UVA2区域，以及至少应该将60%的保护针对UVA i区域，并强调UVA屆域的重要性。
[0007] 问题在于目前可用的防晒化学物质吸收的光要么在UVA范围内要么在UVB范围 内。因此，消费者期望的保护水平，至少如FDA所指出的，并不能得到满足。目前，为了解决 这个问题，本领域使用（i)二氧化钛以扩大防护的UVA范围、（ii)重叠和扩大防护的UV光 谱的防晒剂组合，或者（iii)二氧化钛和重叠范围（overlapping ranges)的组合。然而， 依然存在严重的问题。其中一个问题为峰的重叠使得皮肤在UV光谱的区域内防护弱，这是 由于无法充分地跨UV光谱重叠防护。另一个问题为二氧化钛能渗透皮肤，这使得它在暴露 于UV中可能转换为具有危险的致癌化合物的潜在问题。
[0008] 制备姜黄提取物的问题
[0009] 现有的提取方法存在着多个问题。一个问题为这些方法将采取不良水平的不良化 学物质，例如，二氯乙烷、二氯甲烷以及乙酸乙醋。也可以使用乙醇，但是为了体内使用它只 能以有限量存在，并且由于副作用局部应用也受限。因此，大量的努力都花费在试图保持残 留溶剂至极限值以下。例如，现有的提取方法一般需要复杂的过程，其包括去除不良的或者 有毒的提取溶剂以满足FDA的规则，例如可以包括蒸馏溶剂以形成提取物的粉末，将提取 物反萃到不同的但适于具体应用的溶剂中，与金属离子络合，调至高PH以与氨形成复合物 并沉淀，用甲醇和水洗，以及在高的温度下干燥。至少从上述来看，现有的提取方法存在（i) 需要步骤除去所使用的有毒溶剂并且存在着有毒残留物的风险，（ii)多个步骤加热以提取 和纯化；（iii)对姜黄使用的pH高达9. 5,姜黄在pH 7. 0以上将降解；并且，事实上（iv)多 步骤的方法复杂又高价。目前还没有一种姜黄的提取方法，其使用的溶剂适合于局部使用 和体内使用。
[0010] 改善姜黄提取物在其他的给药中的应用，例如口服或者直肠给药
[0011]中草药制剂，包括姜黄根，可商购，通常作为胶囊并含有干燥的和研磨的植物 材料。姜黄可以作为抗氧化剂、自由基清除剂使用，以除去对人体组织并不利的但许 多疾病都产生的活性氧（ROS)。它也可以用来作为一种抗炎药。问题在于现有的制剂 通常量大以获得所需的剂量，或者需要用多个胶囊，这给使用者带来不便，当然非依从 性（non-compliance)。本领域技术人员清楚的是为了增加给药依从性，以及生物利用 度，对给药后的提取物组分的依从性，可采用稳定的、浓缩制剂，例如溶液、乳剂、微乳液 (microemulsion)和纳米乳液（nanoemulsions) 〇
[0012] 本领域技术人员希望得到具有（i)横跨UVA和UVB范围的具有非常宽的吸收带和 理想强度的防晒剂且不需要加入二氧化钛。此外，本领域希望得到（ii)不需要移除提取溶 剂的制备提取物的方法，以减少操作的复杂性和花费。而且，本领域还希望得到（iii)抗氧 化剂剂型，其不仅可以直接使用于提取过程，而且还是有效的且可浓缩为小量使用的，以满 足日益增长各种给药和应用的依从性。尤其，本领域希望得到具有（iv)可以很容易的从提 取过程直接制备的微乳液和纳米乳液的制剂，其不需要进一步分离提取溶剂，并且该乳剂 具有增强的提取物生物利用度和稳定性。而且，本领域也希望得到（V)提取物的制剂其可 以组合用作局部、口服和/或直肠给药的组合物以应对本文教导的各种适应症。最后，本领 域希望得到具有可以满足以上所有需求的提取方法同时也提供（vi)具有显著比本领域最 先进的方法更高收率的提取方法。
【发明内容】
[0013] 本发明主要涉及可以从姜科（Zingiberaceae family)中分离出来的活性组 分，以安全的用于局部给药、口服给药、直肠给药或者阴道给药，例如，即姜黄属（Curcuma family)，以及特别是姜黄（Curcuma longa L.)或者"郁金（turmeric)"。在一些实施方式 中，本发明涉及一种组合物作为防晒剂的应用，该组合物含有姜黄根的提取物。
[0014] 在一些实施方式中，本发明涉及一种药学上可接受的组合物，该组合物含有从姜 黄植物的根中得到的纯化的液体提取物。所述液体提取物可以含有兴趣化合物（compounds of interest)，例如姜黄素；去甲氧基姜黄素；双去甲氧基姜黄素；或者它们的组合。所述 液体提取物也含有至少基本上无毒的提取溶剂，该提取溶剂在提取过程中将兴趣化合物 从姜黄植物的根中脱除；并且，该提取溶剂作为药学上可接受的载体具有（i)LD50至少为 49700mg/kg 的急性口服毒性（acute oral toxicity)或者（ii)至少为 5000mg/kg 的急性 皮肤毒性（acute dermal toxicity);其中，所述提取溶剂用于在提取过程中将所述提取物 从姜黄植物的根中脱除以及选作保留为所述药学上可接受的组合物的成分。
[0015] 应当理解的是，术语"纯化的（purified) "指的是从姜黄植物中分离出的提取物， 在一些实施方式中，例如是指将兴趣化合物是从植物的剩余部分以可溶形式分离出。因此， 本领域技术人员理解的是兴趣化合物可与植物的其他成分被携带入提取物中。例如，这样 的其他组分可以包括选自半纤维素、树脂类（resins)、油类、挥发性物质、无机盐类或者它 们的任意组合组成的组。在一些实施方式中，术语"纯化的"指的由兴趣化合物的任何一种 或者任意组合组成的提取物，或者基本上由兴趣化合物的任何一种或者任意组合组成的提 取物。在一些实施方式中，所述提取物含有提取溶剂。在一些实施方式中，一种提取物"基 本上"由兴趣化合物的任何一种或者任意组合组成，其中来自该植物的任何其它成分的存 在对兴趣化合物的效果具有微不足道的影响（negligible effect)。使用的术语"微不足 道的影响"的意思为在分别地与兴趣化合物的任何一种或者任意组合相比时（并不包括其 他组成）活性没有提高或者减少多于约10%。在一些实施方式中，使用的术语"微不足道 的影响"指的是变化低于10%、低于9%、低于8%、低于7%、低于6%、低于5%、低于4%、 以及低于3%。在一些实施方式中，使用的术语"微不足道的影响"指的是变化范围为约 3%-约10%，以1%为增量。在一些实施方式中，所述其他成分，例如，半纤维素、树脂类、油 类、挥发性物质、无机盐类或者它们的任意组合可以提高兴趣化合物的活性。例如，兴趣化 合物的活性可以被提高的量为约10% -约300%、约20% -约200%、约25% -约250%、 约30% -约300%、约35% -约275%、约40% -约225%、约15% -约100%，或者它们的 1%增量的范围。
[0016] 应该理解的是术语"提取物（extract) "可以用于指兴趣化合物的粉末形式、感兴 趣化合物的液体形式，或者兴趣化合物的任何一种或者任意组合的粉末或者液体形式。本 领域技术人员理解的是术语"提取物"可以用于指在从植物中脱除之前、脱除期间或之后的 兴趣化合物。在一些实施方式中，兴趣化合物可使用本领域技术人员都熟知的常规化学方 法合成得到，因此本领域技术人员不使用本文教导的提取方法，而是合成并单独或组合使 用所述兴趣化合物。
[0017] 本领域技术人员所了解的任何剂型都可以用于给药，例如包括，局部给药、口服给 药、直肠给药或者阴道给药。在一些实施方式中，所述组合物可以局部给药的剂型用于本文 中所描述的任何应用中。在一些实施方式中，所述组合物作为防晒剂局部施用。而且，在一 些实施方式中，所述组合物为口服给药的剂型。在一些实施方式中，所述剂型可以为胶囊或 者片剂。所述组合物可用作膳食补充剂。在一些实施方式中，所述膳食补充剂可以作为受 试者（subject)的抗氧化剂。
[0018] 本发明还涉及一种药学上可接受的乳剂，该乳剂含有从姜黄植物的根中得到的纯 化的液体提取物。所述乳剂可以含有姜黄素；去甲氧基姜黄素；双去甲氧基姜黄素；或者它 们的组合。所述乳剂含有至少基本上无毒的提取溶剂，该提取溶剂在提取过程中将所述提 取物从姜黄植物的根中脱除；并且，该提取溶剂作为药学上可接受的载体具有（i)LD50至 少为49700mg/kg的急性口服毒性或者（ii)至少为5000mg/kg的急性皮肤毒性；其中，所 述提取溶剂（iii)用于在提取过程中将所述提取物从姜黄植物的根中脱除以及（iv)选作 保留为所述药学上可接受的组合物的成分。所述乳剂含有药学上可接受的油；以及乳化剂。 本领域技术人员理解的是乳剂可以是微液滴很好的分散在它不溶的或者不易溶的另一液 体中。因此，含药学上可接受的油和乳化剂的乳剂也可以含有水、乙醇，或者任何其它的适 合的亲水液体，例如聚乙二醇200 (PEG 200)或者聚乙二醇400 (PEG 400)。
[0019] 本发明还涉及了一种制备本文中所述的药学上可接受的组合物方法。该方法可以 包括在至少基本上无毒的提取溶剂中将至少部分的姜黄根浸泡有效的时间。在这些实施方 式中，该提取溶剂与包括姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的酚二酮类是可混 溶的；以及，可作为酚二酮类的药学上可接受的载体。作为载体，它应该具有（i)LD50至少 为49700mg/kg的急性口服毒性或者（ii)至少为5000mg/kg的急性皮肤毒性。所述浸泡包 括用提取溶剂覆盖该部分根。所述方法还包括分离所述提取溶剂和浸泡的根以得到姜黄的 液体提取物。
[0020] 本发明还涉及了制备含有本发明的提取物的药学上可接受的乳剂方法。该方法包 括在至少基本上无毒的提取溶剂中将至少部分的姜黄根浸泡有效的时间，该提取溶剂与包 括姜黄素、去甲氧基姜黄素和双去甲氧基姜黄素的酚二酮类是可混溶的；并且该提取溶剂 为酚二酮类的药学上可接受的载体，且该载体具有（i)LD50至少为49700mg/kg的急性口服 毒性或者（ii)至少为5000mg/kg的急性皮肤毒性。该方法还包括分离所述提取溶剂和浸 泡的根以得到姜黄的液体提取物，以及，乳化该液体提取物。
[0021] 在一些实施方式中，所述乳化包括向所述液体提取物中加入药学上可接受的油以 得到液体提取物的乳剂。而且，在一些实施方式中，所述乳化包括向所述液体提取物中加入 乳化剂以得到同上所述的液体提取物的乳剂。
[0022] 在本发明中使用的提取溶剂可以为本领域技术人员知道符合标准的任意的这 样的提取溶剂，或者这样的溶剂的任意组合。在一些实施方式中，所述提取溶剂包括聚 乙二醇（20)脱水山梨糖醇油酸酯（TWEEN 80)，聚乙二醇、肉豆蔻酸异丙酯（isopropyl myristate)或者它们的组合。在一些实施方式中，所述提取溶剂包括TWEEN 80和肉豆蔻酸 异丙酯的组合。在一些实施例中，所述提取溶剂中包含的TWEEN 80HP:肉豆蔻酸异丙酯的 比例为约20:80-约50:50。
[0023] 在本发明中使用的所述药物学上可接受的油可以为本领域技术人员知道符合标 准的任意的这样的油，或者油的任意组合。在一些实