决明酮苷在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药领域，涉及决明酮苷在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
【背景技术】
[0002] 高尿酸血症是嘌呤代谢紊乱或(和）尿酸排泄减少所引起的一组异质性疾病，是引 发痛风的重要生化基础，与心血管疾病、慢性肾脏病及代谢综合征，如糖尿病、肥胖等密切 相关，是一种严重影响公共健康的疾病。来自中国、美国和英国等国的流行病学调查显示高 尿酸血症的发病率呈急速上升趋势，被世界卫生组织列为二十世纪人类十大顽症之一。高 尿酸血症不仅严重影响病人的生活质量，甚至威胁患者生命，严重威胁到公共卫生健康状 态，给社会带来沉重的经济负担。
[0003] 黄嘌呤氧化酶作为尿酸生成关键酶是降低尿酸药物的作用靶点。黄嘌呤氧化酶是 一种黄素蛋白酶，存在于各种生物体中，可催化体内的嘌呤底物形成尿酸。黄嘌呤氧化酶的 晶体结构由1330个氨基酸构成，其氨基酸序列在鼠和人之间具有90%的同源性，它是由两 个完全对称的结构单元构成。每个结构单元为145ku，其催化中心包括一个钼蝶玲中心、两 个铁-硫中心和一个黄素腺嘌呤二核苷酸，其中钼蝶玲中心是黄嘌呤氧化酶催化黄嘌呤生 成尿酸的关键位点。
[0004] 人体内尿酸的来源有内源性和外源性之分，外源性尿酸来源于食物，占体内尿酸 来源的20% ;内源性尿酸源于体内氨基酸、磷酸核糖及其他小分子合成和核酸分解代谢，占 体内尿酸来源的80%。尿酸生成过多是高尿酸血症的一个主要发病原因。黄嘌呤氧化酶广 泛分布于人体心、肺、肝等组织细胞浆内，能催化黄嘌呤和次黄嘌呤的氧化生成尿酸，并产 生过氧化物自由基，尿酸浓度过高会导致高尿酸血症，并可引起痛风发作。别嘌呤醇和非布 索坦是在临床上使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂，但皮肤过敏、肝炎、超敏反应综合征等不良反 应在一定程度上限制了其使用。2013年国家食品药品监督管理总局发布第57期《药品不 良反应信息通报》，提示别嘌呤醇引起重症药瘆的安全问题。
[0005] 为筛选黄嘌呤氧化酶抑制剂，本案发明人构建了以黄嘌呤为底物，HPLC法测定尿 酸生成量的黄嘌呤氧化酶抑制活性评价体系，从毒副作用小的天然产物中寻找黄嘌呤氧化 酶抑制剂，发现了高活性化合物决明酮苷。
[0006] 决明酮苷，又名决明酮-8-0-e-D-吡喃葡萄糖苷，属于奈苷类化合物，英文名称 torachrysone-8-〇-0 -D-glucopyranoside，主要存在于虎杖、巴天酸模、尼泊尔酸模、戟 叶酸模、何首乌、掌叶大黄、唐古特大黄、喜马拉雅大黄、长柱琉璃草、刺亦模、毛脉廖等植 物中。具有具有 a_葡萄糖苷酶抑制作用（BabuKS，TiwariAK，SrinivasPV，AliAZ， RajuBC，RaoJM.BioorgMedChemLett，2004,14 :3841-3845)、神经保护作用（XiangL， LeiFan,XingDM,Wangff,ZhengJH.TsinghuaScienceandTechnology，2005,10 (4): 426-429)、促进毛发生长作用（SunYN，CuiL，LiW，YanXT，YangSY，KangJI，KangHK， KimYH.BioorgMedChemLett，2013, 23 :4801-4805)和抗炎作用（MatsudaH，Kageura T，MorikawaT，ToguchidaI，HarimaS，YoshikawaM.BioorgMedChemLett，2000,10 : 323-327)。
[0007] 但未见决明酮苷抑制黄嘌呤氧化酶活性作用和抗高尿酸血症作用的研宄报道。
【发明内容】
[0008] 本案发明人以组分结构理论为指导，从宏观到微观解析，微观到宏观表征虎杖抗 高尿酸血症有效部位组分结构，以抗高尿酸血症主要靶点寻找活性化合物。采用黄嘌呤氧 化酶抑制活性指标指导下的导向分离模式虎杖提取物抗高尿酸血症活性物质基础，从有效 部位中分离鉴定了决明酮苷、大黄素-6-0- 0 -D-吡喃葡萄糖苷、大黄素-8-0- 0 -D-吡喃葡 萄糖苷、大黄素甲醚-8-0-0 -D-吡喃葡萄糖苷、虎杖苷、白藜芦醇、大黄酚。发现其中决明 酮苷对黄嘌呤氧化酶活性有显著地抑制作用，因而完成了本发明。
[0009] 本发明目的是提供决明酮苷在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。
[0010] 决明酮苷是如下结构式的化合物：
【主权项】
1. 决明酮苷在黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用，其特征在于，所述决明酮苷是如下结构 式的化合物：
2. 根据权利要求1所述的应用，其特征在于，用于制备抑制黄嘌呤氧化酶活性治疗高 尿酸血症产品中的应用。
3. 含有权利要求1所述的决明酮苷的药物组合物在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应 用。
【专利摘要】本发明提供了决明酮苷在制备黄嘌呤氧化酶抑制剂中的应用。经体外试验证实，决明酮苷对黄嘌呤氧化酶活性有明显抑制作用；经实验性高尿酸血症小鼠模型试验证实，决明酮苷显著降低模型小鼠血清尿酸水平，可用于制备黄嘌呤氧化酶抑制剂，用于制备抑制黄嘌呤氧化酶活性治疗高尿酸血症的产品。
【IPC分类】A61P19-06, A61K31-704
【公开号】CN104721205
【申请号】CN201510113689
【发明人】王威, 刘坤, 韩立春, 刘小红, 高华
【申请人】青岛大学
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月16日